孫貴萍，馮樹慧，晏 晨

(1貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550000；2安順市人民醫(yī)院，貴州 安順 561000)

中藥具有悠久的用藥歷史，資源豐富，蘊藏著豐富的化學結構多樣性和生物活性多樣性信息，是創(chuàng)新藥物的重要來源，例如抗瘧低毒特效藥青蒿素即是從傳統(tǒng)藥用植物黃花蒿中分離得到。另外，我國對中藥發(fā)展也非常重視，2015年12月第一部傳統(tǒng)中醫(yī)藥的國家法律《中醫(yī)藥法(草案)》審議通過；2016年2月頒布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》明確提出到2020年中醫(yī)藥產業(yè)成為國民經濟重要支柱之一；將加強中醫(yī)藥科學研究作為重點任務之一。都表明中醫(yī)藥振興發(fā)展迎來大好時機?；诖?，本文對多穗金粟蘭屬植物近年來的研究情況進行總結。

從歷代本草及民間防病經驗來看，金粟蘭屬植物具祛風散寒、強骨舒筋、活血散瘀、去腫止痛等功效。金粟蘭科植物葉子多為四片對立，長于頂端，因此而得名“四塊瓦”“四大天王”“四葉對”等。常用以治療跌打損傷、瘀血腫痛、風濕性關節(jié)炎、癤瘡腫毒等疾病。該屬資源的種類豐富、蘊藏量大，具有較高的開發(fā)利用的價值[1]。

1 化學成分

金粟蘭科植物在全球有5個屬，大概有70多種，主要分布于亞洲的溫帶和熱帶，國內約有13個種和5個變種，主要產于華南及西南地區(qū)[2]，可供藥用的該屬植物共有8種，大多以全草入藥，具有祛風散寒、舒筋強骨、活血散瘀、消腫止痛之功效，通常用于治療跌打損傷、瘀血腫痛、風濕性關節(jié)炎等疾病，被《中國藥典》或地方中藥材標準收載[3-7]。該屬植物在國內的17種分別是金粟蘭C.spicatus(Thunb.)Makino，銀線草C.japonicusSicb，天目金粟蘭C.tianmushanensisK.F.Wu，魚子蘭C.elatiorLink，絲穗金粟蘭C.fortuneiA.Gray)Solms-Laub，多穗金粟蘭CmulistachysPei，臺灣金粟蘭C.oldhamiSolms Laub，安徽金粟蘭C.anhuiensisK.F.Wu，全緣金粟蘭C.holostegius(Hand.Mazz.)Pei et Shan，寬葉金粟蘭C.henryiHems，四川金粟蘭C.sesilfoliousK.F.Wu，及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult，狹葉金粟蘭C.angutifoliusOliv，草珊瑚Sarcandraglabra(Thunb)Nakai(分布于長江以南)，毛脈金粟蘭C.holassegius(Hand.-Mauz.)Pei et Shan var.trichanenrus K.F.Wu，石棉金粟蘭C.holastegius(Hand，-Mazz.)Pei et Shan var.shimianensis K.F.Wu，臺灣及己C.serratus(Thunb.)Roem.et Schult.var.Taiwanensis K.F.Wu，華南金粟蘭C.sessilifoliusK.F.Wu var.aus-tro-sinensis K.F.Wu。

近年來對于金粟蘭屬植物研究較多的是銀線草、及已以及寬葉金粟蘭。其他品種也有研究。近年來很多科學家對該屬植物的化學成分進行了研究總結。2008年曹聰梅等[8]對金粟蘭科金粟蘭屬植物進行了綜述，已報道從該屬植物共分離得到68個化合物，化學結構類型較多，所分離得到的化合物萜類居多，香豆素及香豆素苷類、酰胺、有機酸、甾體及甾體皂苷等，其中倍半萜烯類化合物51個。以及表1中近年來從該屬植物分離得到的化合物。從文獻報道來看，該植物中發(fā)現的化合物數量萜類較多，研究熱點是倍半萜二聚體類的大環(huán)化合物。圖1(第11頁)是一些具有代表性化合物的結構。

表1 近年來金粟蘭屬的新化合物 Tab.1 Compounds in Chloranthus plants discovered in recent years

續(xù)表1

1.1 萜類

1.1.1 倍半萜類

從金粟蘭屬植物寬葉金粟蘭[36]中分離得到5個新的和7個已知的倍半萜，其中5個新化合物分別是 (5S，6R，8S，10R)-6- hydroxyeudesma-4(15)，7(11)-diene-12，8-olide (1)，6a-hydroxyeudesma-4(15)，7(11)，8(9)-triene-12，8- olide (2)，8，12-epoxy-1b- hydroxyeudesma-4(15)，7，11-trien- 6-one (3)，12-oxochloraniolide A (4)，and (4a)-8-hydroxy-12-norcardina-6，8，10-trien- 11-one (5)。安徽金粟蘭[12]全株植物中分離得到6個新倍半萜類化合物(1-6)，其中分離得到26種已知化合物(7-32)。Chlorantolide A (1)是第一個具有5，6-Seco-germacrane型結構的化合物的倍半萜類，而phacadinane E (2)是一種罕見的4，5-塞科-鈣粘烷(4，5-seco-cadinane-type)型的化合物。安徽金粟蘭[39]中分離得到兩個新的新型倍半萜 9a-hydroxycurcolonol和3a-hydroxy-4-deoxy-5- dehydrocurcolonol。從金粟蘭屬植銀線草[16]中分離得到6個新化合物 chlorajaponols A-B，chlorajaponols C-D，chlorajaponol E和chlorajaponol F。從寬葉金粟蘭[21]中分離得到10個倍半萜和5個雙倍半萜，其中化合物2，8，9，10 首次從金粟蘭屬植物中分離得到。從金粟蘭屬植銀線草[14]中分離得到化合物sesquiterpenoid，chlorajapodiolide，9-seco- eudesma-9，4，8，12-dilactone，一種新的倍半萜類 chlorajapotriol ， 一種新的林丹型倍半萜二聚體 chlorajaponilide I。從銀線草[41]中分離得到2個新化合物1β，10β-dihydroxy-eremophil-7，8-dien-12，8-olide和化合物 8，12-epoxy-1β- hydroxyeudesm-3，7，11-trien- 9-one (2)。4-7是首次從該屬植物中分離得到4α-hydroxy- 5α(H)-8β-methoxy-eudesm-7(11)-en-12，8-olide (4)，neolitacumone B (5)，和兩個已知的 monoterpenes，(3R，4S，6R)- p-menth-1-en-3，6-diol (6)和(R)-p-menth-1-en-4，7-diol (7)，以及分離出兩種新的[31]倍體類化合物chlojaponols A -B。從金粟蘭屬植物草珊瑚[34]中分離得到5種新的倍半萜類化合物，包括2種林丹類化合物(1-2種)和3種芳香烴類化合物(3-5種)。shizukaol B[20]，Sarglaperoxides A (1) 和SChloranerectuslactone V[44]、arglaperoxides B[35]、及己中分離得到3個新的倍半萜(5-7)[46]、chlorajapolides F-I[50]。

從金粟蘭屬植物魚子蘭[51]中分離得到3個新化合物，分別是 (1R，4R，5R，8S，10R)- 1-hydroxy-4-methoxy -eudesm -7(11)-en-12，8-olide (1)，1aH，5b-H，6aH，7aH-4b，10b，15- trihydroxyaromadendrane和化合物(1S，4S，5S，6R，7R，10S) -1， 4-dihydroxymaaliane。從金粟蘭屬植物多穗金粟蘭[48]中分離得到4個乙烯基倍半萜類化合物，Et-(3R)-3-羥基丙烯內酯Ⅲ和多甾酮A-C。從絲穗金粟蘭[52]中分離得到具有18元三酯環(huán)的新型林丹倍半萜，即chlorafortulide。此外，還有從金粟蘭[55]中分離得到5個新的倍半萜chlospicates A-E。

圖1 代表性化合物的結構及名稱Fig.1 Structures and names of representative compounds

1.1.2 二萜類

從金粟蘭屬植物臺灣金粟蘭[24]中分離得到12種新的二萜類化合物，即chlorabietins A-L。從金粟蘭屬植物及己中分離得到5個新的拉波丹二萜，即serralabdane A-E，以及兩個N-二萜(3，4)[38]。以及從銀線草[57]中分離得到5種新的林丹二萜類，chlorajaponilides A-E，從多穗金粟蘭[48]分離得到的萜類化合物8，9-seco-lindenane以及4個愈創(chuàng)木脂二萜類化合物 。四川金粟蘭[37]中分離得到14個新的二萜類sessilifols A N (1-14)， 3個相關的新正二萜(15-17)以及從華南金粟蘭[40]中分離得到三萜類化合物(3)和一個新的環(huán)烷型二萜類化合物(4)。從金粟蘭屬植物安徽金粟蘭[12]中分離得到一個新的環(huán)烷型二萜類化合物 。寬葉金粟蘭[41]中分離得到兩個新的烯-皮馬烷(1和2)，8個新的恩比烷(3-10)二萜ent-pimarane (1-2)，8個新的萜類化合物即ent-abietane (3-10)。

1.1.3 半萜內酯類

金粟蘭屬植物銀線草[14]中分離得到Rosmarylchloranthalactone E(月桂酰氯萘內酯E)以及chlojaponilactone A[49]，該化合物是首次從該種植物中分離到的一種eudesmane型倍半萜內酯，以及從該植物中[56]分離得到的8個新的內酯類化合物ChlorajacpolesA-E，ChloaJAPosidde，Chloajaponol，Chloaeudoolide。從金粟蘭屬植物魚子蘭[47]的乙醇提取物中分離出6種乙烯利型倍半萜內酯chlorantholides(A-F)。

1.1.4 倍半萜二聚體類

從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[9]中分離得到一個新的二聚倍半萜 Chlorahololide A和Chlorahololide B， Serratustones A和 B具有新的碳骨架，代表了兩種不同類型的倍半萜類化合物的二聚模式。從金粟蘭屬植物銀線草[10]中分離得到5種新的二聚體倍半萜，shizukaols E-I。從金粟蘭屬植物銀線草[22]中分離得到一種新的林丹型倍半萜二聚體，chlorajaponilide I (3)。從金粟蘭屬植物銀線草[25]中分離得到8個新的林丹倍半萜二聚體Chlojapolides A-H和11個已知的類似物以及3種新的林丹型倍半萜二聚體[29]，分別是chlorajaponilides F-H (1-3)。此外，還從銀線草[31]中分離得到4個新的林丹型倍半萜內酯，Chlojaponilactone F-I。從金粟蘭屬植物及己[32]中分離得到一種新的倍半萜二聚體Shizukaol D。 從金粟蘭屬植物四川金粟蘭[40]中分離得到兩個新的二聚體型倍半萜類化合物chlorasessilifols A and B。臺灣及己[46]中分離得到兩個倍半萜二聚體(1-2)。從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭[58]中分離得到5種新的林丹烷倍半萜二聚體 (1-5)。從金粟蘭屬植物金粟蘭[59]中分離得到兩種新的林丹倍半萜二聚體辛辣素A和B(1和2)，即是spicachlorantins A- B。

1.1.5 四萜二聚體

從金粟蘭屬植物銀線草[11]中分離得到1種四萜二聚體，絕對二聚體氯酚內酯A(Chlorahololide A)及shizukaols C和F[23]，臺灣及己[13]中分離得到一種新的半萜二聚體Chloraserrone A。從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭[15]中分離得到3種不同的四萜二聚體fortunoids A- C (1-3) 。

1.1.6 其他萜類

從金粟蘭屬植物銀線草[22]中分離得到的chlorajapodiolide被鑒定為結構獨特的8，9-seco-eudesma-9，4，12，8-二萜倍半萜酮類，是第一個天然產生的8，9-二萜酮倍半萜類。chlorajapodiolide被認為是一種新的具有稀有氫過氧基的林丹-倍半萜二聚體C-5。從銀線草[30]中分離得到具有6/5/5/5/5/3六環(huán)骨架的兩個新的C25萜類化合物，包括一個γ內酯環(huán)和兩個四氫呋喃環(huán)，hitorins A(1)和B(2)。

1.2 酚類化合物

從金粟蘭屬植物安徽金粟蘭[12]的全株植物中分離到9個酚類化合物。其中1-3是新化合物，7和13是兩種新的天然產物。此外，銀線草[19]中分離得到水蘇酚F以及臺灣金粟蘭[30]中分離得到間苯三酚-二萜化合物 Chlorabietols A-C。

1.3 醇苷類化合物

從金粟蘭屬植物金粟蘭[27]中分離出一種新的苯乙烷二糖苷和一種新的苯丙基二糖苷，1-烯丙基-3-甲氧基-4-[芹菜酰(1，2)-葡萄糖吡喃酰氧苯]。

1.4 其他化合物

從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[9]Chlorahololides B (2)魚子蘭[42]中分離得到4個化合物(chloranthones A-D)，以及該屬植物銀線草[43]中分離得到具有1，3-二氧六環(huán)鍵的新型林丹倍半萜二聚體Chlojapolactone A。從多穗金粟蘭分離鑒定了7個化合物，分別為：12(S)，15-二羥基Labda-8(17)，13E-dien-19-oc酸(1)，henrilabdane B(2)，(3)1β，8β-二羥基-eudesman 3，7(11)-dien-8α，12-Olide(4)，多莖內酯E(5)，棕櫚酸(6)，胡蘿卜甾醇(7)， (1R，4S，5R，8S，10S)-zedoalactone A 和莪術內酯A和多莖內酯D-F (multistalactones D-F，還有從金粟蘭屬植物全緣金粟蘭[18]中分離得到8個林丹二聚體，膽堿內酯A-H。

2 藥理活性

金粟蘭屬植物具有祛風散寒、強骨舒筋、活血散瘀、去腫止痛等功效。常用于治療跌打損傷、瘀血腫痛、風濕性關節(jié)炎、癤瘡腫毒等疾病?，F代研究發(fā)現，從金粟蘭屬植物中分離得到的化合物萜類種類繁多，藥理活性廣泛，可作為酶的調節(jié)劑，有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗HIV-1、增強免疫以及神經保護等方面的作用。

2.1 神經保護作用

徐建等[12]發(fā)現萜類化合物shizukanolide H具有較強的神經保護的作用，其機理主要是通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性降低PC12細胞凋亡，同時激活Akt蛋白激酶信號通路，從而對神經起到保護作用。

2.2 抗瘧活性

周斌等[15]從金粟蘭屬植物絲穗金粟蘭中分離得到3個倍半萜二聚體， 其中，化合物fortunoid A和化合物fortunoid B被檢測到具有中等的抗瘧活性，其化合物A 的抗瘧活性IC50數值是10.2 μM±0.37 μM、化合物B的IC50數值是0.5 μM±0.01 μM(1 μM=1 μmol/L)。

2.3 酶調節(jié)劑

酶調節(jié)劑治療疾病的關鍵在于調節(jié)與疾病有關酶的活性、干預酶參與的生化反應過程，從而發(fā)揮臨床治療作用。

胡榮寬等[19]發(fā)現從金粟蘭屬植物銀線草中分離的倍半萜二聚體類化合物shizukaol F可以激活AMPK，并在體外和體內調節(jié)葡萄糖代謝，通過刺激葡萄糖轉運蛋白4 (GLUT-4)膜易位，增加分化C2C12肌管的葡萄糖攝取。此外，王奎武等[27]發(fā)現該植物中分離得到的2個化合物可在一定程度上抑制酪氨酸酶活性，化合物spicaoside 的IC50值為15.4×103μM以及化合物1-烯丙基-3-甲氧基-4-(1-2)-吡喃葡萄糖基氧基苯的IC50值為29.1×103μM。

2.4 抗腫瘤活性

據文獻報道，金粟蘭屬植物的多個品種中分離得到的化合物有被檢測到具有抗腫瘤活性，例如從金粟蘭屬植物銀線草[16]、寬葉金粟蘭[21]、臺灣及己[32]等植物中分離得到具有抗腫瘤活性的化合物。

卓志國等[16]發(fā)現化合物Shizukaol C對腫瘤細胞株MGC 803、HepG 2和HL-60的增殖有明顯抑制作用，IC50分別為4.60 μM±1.05 μM、3.17 μM±0.66 μM、1.57 μM±0.27 μM。寬葉金粟蘭[21]中發(fā)現具有倍半萜，其中化合物curcolonol、shizukaol B和shizukaol C有較強抗乳腺癌轉移活性。朱恒瑞等[32]研究該屬植物中分離得到的化合物Shizukaol D的生物活性，發(fā)現該結構能減弱Wnt信號通路，降低內源性Wnt基因的表達，降低β-連環(huán)蛋白的表達，從而抑制肝癌細胞的生長。

2.5 抗炎活性

據文獻研究表明，金粟蘭屬植物多個品種中分離到具有抗炎活性的成分，例如從臺灣及己[13]、銀線草[16，25，28，43，54]、絲穗金粟蘭[52]、臺灣金粟蘭[24]、多穗金粟蘭[45]、寬葉金粟蘭[20，26]、毛脈金粟蘭[18]、華南金粟蘭[37，40]、草珊瑚[34-35]等植物中都有分離得到具有抗炎活性的化合物。該屬植物中分離得到的具有抗炎活性的化合物居多，其抗炎機理多數是經過誘導NO生成而產生抗炎活性[34-35]，如臺灣及己[13]中分離的化合物Chloraserrtone A就是通過誘導NO生成而產生抗炎作用。

2.6 抗菌活性

從金粟蘭屬植物多個品種中發(fā)現具有抗菌作用的成分，據文獻調研發(fā)現從狹葉金粟蘭[39]、銀線草[23.31]、寬葉金粟蘭[41]、草珊瑚[35]等植物中分離得到具有抗菌活性的化合物?？堤燧x等[23]從銀線草中分離得到的Shizukaol C和Shizukaol F在體外對多種植物病原真菌(腐霉、疫霉、肉毒桿菌、啤酒炭疽、雞鏈格孢早疫霉和黑麥草)有抑制生長的作用(最低抑菌濃度為4～16 μg/mL)。李曉華等[31]發(fā)現化合物Chlojaponilactone H有抗菌活性，對菌核病菌的抑制率為82.61%。此外，謝春峰等[41]發(fā)現從該屬植物中分離的多個化合物能抑制白色念珠菌從酵母向菌絲的轉化。

2.7 HIV-1的抑制作用

據文獻報道，從金粟蘭屬植物銀線草[29]中分離得到的化合物被檢測到能抑制HIV-1復制，化合物1、2、5和9的EC50值為3.08～17.16 μM。這4種化合物對兩株耐NNRTI的HIV菌株的抑制作用與對野生型HIV-1的抑制作用相同。此外，方平雷等[57]發(fā)現從銀線草中分離得到的5個新萜類化合物和11個已知化合物中，化合物Shizukaol B抗HIV活性最好，Shizukaol B對HIVwt、HIVRT-K103N和HIVRT-K103N的EC50值分別為0.22 μM、0.47 μM和0.50 μM。

3 結論

金粟蘭屬植物分布廣，種類多，植物資源豐富，目前僅研究了其中一部分，并且還有不斷的新物種發(fā)現。從化學成分上來看，萜類是其最主要的化學成分，多為環(huán)狀，結構變異很大，部分化合物在原有基礎上打開了一部分環(huán)狀結構或在原有的基礎上形成新環(huán)以形成新化合物，且目前研究熱點是倍半萜二聚體類的大環(huán)結構，其結構復雜，藥理活性廣泛，值得進一步研究。另外，其他異戊烯基衍生物如倍半萜、二萜、三萜等作為新生物活性單體也不斷在該屬植物中被發(fā)現，也是研究金粟蘭屬植物時的另一側重點。此外，金粟蘭屬作為一個有多種生物活性的植物群體，其化學成分和生物活性有待于進一步研究，一方面可以指導金粟蘭屬資源的合理利用，另外一方面也有助于發(fā)現更多可治療各類疾病的先導化合物。