高金燕

雷州市人民醫(yī)院藥劑科，廣東雷州524200

糖尿病患者遍及全球，中國罹患糖尿病者基數(shù)大，中老年人較為高發(fā)；尤其近代人民群眾生活水平顯著提升，飲食、運(yùn)動不規(guī)律，導(dǎo)致糖尿病的整體發(fā)病率進(jìn)一步增長[1-2]。侵襲性肺曲霉菌病屬于侵襲性的真菌感染性肺疾病，尤其好發(fā)于有嚴(yán)重基礎(chǔ)病者，糖尿病患者正居于此列[3]。糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病臨床并不少見，因此探討該病的治療對策，具備一定現(xiàn)實(shí)意義。伏立康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢幬?，臨床相關(guān)研究[4-5]已經(jīng)證實(shí)該藥的抗真菌活性，能夠有效改善真菌感染患者的疾病預(yù)后。但近年來臨床關(guān)于伏立康唑治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的權(quán)威報道鮮少,本著豐富臨床研究多元化發(fā)展之初衷，也是為該院相關(guān)領(lǐng)域工作的開展積累更多循證經(jīng)驗，于2019年1—12月隨機(jī)選取24例確診糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的患者進(jìn)行一項回顧性研究，從療效、癥狀改善、不良反應(yīng)3個方面總結(jié)伏立康唑的藥用價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取24例確診糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的患者作為研究樣本，開展一項回顧性研究；其中男性14例，女性10例；年齡27～71周歲，平均（51.92±7.16）周歲；病程3～21年，平均（10.76±3.45）年；臨床表現(xiàn)：胸痛8例，氣促8例，呼吸困難6例，咳嗽5例，咳痰4例，咯血3例，低熱2例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)《國家基層糖尿病防治管理指南（2018）》《肺真菌病診斷和治療專家共識》確診糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病[6-7]；于該院接受系統(tǒng)治療者；病案資料保存完整者；可耐受相應(yīng)治療者；依從性好，療程服用完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途脫離研究者；合并嚴(yán)重臟器疾病者；認(rèn)知功能障礙或精神類疾病者；嚴(yán)重全身性感染者；妊娠、哺乳期女性；存在其他糖尿病合并癥者。

1.2 方法

為患者制訂伏立康唑序貫治療方案，用藥前建立良好的醫(yī)患關(guān)系，為患者進(jìn)行健康宣教，使其明確堅持用藥的重要性，提升患者對疾病治療期間不良反應(yīng)的認(rèn)知，最后借助以往成功治療病例典型，提升患者治療信念。在前期一系列輔助工作的開展下，最終進(jìn)入正式給藥環(huán)節(jié)。

前期靜脈滴注注射用伏立康唑 （國藥準(zhǔn)字H20058964），治療第1天，給藥負(fù)荷量6 mg/kg，12 h/次；治療第2天及后續(xù),給藥維持量4 mg/kg，12 h/次；連續(xù)給藥2周后，該口服伏立康唑片（國藥準(zhǔn)字H20183225），劑量方面維持4 mg/kg，12 h/次的給藥標(biāo)準(zhǔn)。療程方面視患者服藥后的臨床表現(xiàn)、血液學(xué)與微生物學(xué)檢查結(jié)果而定。用藥期間持續(xù)關(guān)注患者的心理護(hù)理，并加強(qiáng)飲食干預(yù)，提供科學(xué)的運(yùn)動指導(dǎo)，幫助患者合理控糖。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組整體療效、癥狀改善情況與不良反應(yīng)。

基于《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》內(nèi)容要求，制定如下療效評級標(biāo)準(zhǔn)：①優(yōu)：經(jīng)科學(xué)用藥后，最終患者的對應(yīng)體征與癥狀徹底消失，胸部影像學(xué)檢查示陰，微生物檢查各項指標(biāo)處于正常值范圍；②良：經(jīng)科學(xué)用藥，發(fā)現(xiàn)患者最終體征、癥狀、胸部影像學(xué)結(jié)果、微生物檢查中任一項異常，其余指標(biāo)或消失、或示陰、或處于正常值范圍；③可：經(jīng)科學(xué)用藥后，最終患者的對應(yīng)體征與癥狀有所改善，影像學(xué)下病灶范圍有所縮減；④差：雖經(jīng)科學(xué)用藥，但患者療效表現(xiàn)不達(dá)上述指標(biāo)要求，甚至病情進(jìn)一步惡化。治療總優(yōu)良率=（優(yōu)例數(shù)+良例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%[8]。

癥狀改善情況：包括胸痛、氣促、呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血、低熱。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料的表達(dá)方式為[n(%)]，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24例患者用藥后的整體療效

所有患者均依照規(guī)定堅持用藥，隨訪未見擅自停藥者。24例患者中，療效評級標(biāo)準(zhǔn)達(dá)“優(yōu)”者9例（37.50%），達(dá)“良”者12例（50.00%），達(dá)“可”者2例（8.33%），“差”者1例（4.17%）；統(tǒng)計治療總優(yōu)良率為87.50%（21/24）。

2.2 24例患者治療前后的癥狀改善情況

全體患者治療后，胸痛、氣促、呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血、低熱發(fā)生率均低于治療前，胸痛、氣促、呼吸困難3種癥狀的發(fā)生率與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者治療前后的癥狀改善情況比較[n(%)]

2.3 24例患者用藥后的不良反應(yīng)

存在1例患者用藥期間肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升至正常值上限的3倍，保肝藥治療后緩解；1例出現(xiàn)以惡心為主要特征的胃腸道不適，調(diào)節(jié)飲食后自行緩解；其他常見并發(fā)癥如外周水腫、皮疹、頭痛、腹瀉等均未見；統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（2/24）。

3 討論

我國糖尿病罹患者基數(shù)，隨著老齡化社會的發(fā)展而逐漸提升，且疾病近年來呈現(xiàn)顯著的年輕化發(fā)展趨勢。糖尿病患者病期伴隨有高血糖狀態(tài)，若健康干預(yù)不當(dāng)，病期機(jī)體生化代謝水平將長期處于紊亂狀態(tài)，免疫力進(jìn)行性下降，成為感染性疾病的易患人群。糖尿病合并真菌感染的報道并不少見。該次研究對象侵襲性肺曲霉菌病，致病菌為曲霉菌，該菌本身屬于呼吸道中的條件性致病真菌，當(dāng)機(jī)體免疫力下降，其會攻擊人體呼吸系統(tǒng)，常見肺部感染[9-10]。潘小東等[11]在其文獻(xiàn)中提出觀點(diǎn)，侵襲性肺曲霉菌病常見于本身存在嚴(yán)重基礎(chǔ)病或免疫力低下的人群，常見糖尿病、癌癥患者感染本病，認(rèn)為糖尿病患者為襲性肺曲霉菌病的易患人群。而其發(fā)病機(jī)制，可能不僅僅與患者機(jī)體免疫力下降有關(guān)。糖尿病患者若控糖不佳，機(jī)體含糖量提升，一定程度上等同于為致病菌曲霉菌的生長與繁殖創(chuàng)造了環(huán)境。對此，臨床強(qiáng)調(diào)糖尿病患者需要積極控糖，以降低各類并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。該次研究取得整體療效顯著，這與用藥期間醫(yī)方提供的控糖干預(yù)息息相關(guān)。合理控糖后，機(jī)體白細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬功能恢復(fù)，血清補(bǔ)體與抗體水平提升，進(jìn)而患者免疫功能復(fù)舊[12]。基于此，該文強(qiáng)調(diào)，用藥階段需要加強(qiáng)糖尿病原發(fā)病的控制，這與給藥治療同等關(guān)鍵。

關(guān)于侵襲性肺曲霉菌病的治療，臨床主張藥物干預(yù)。伊曲康唑（三唑類）、兩性霉素B（多烯類）、卡泊芬凈（白菌素類）等均具備良好的看菌活性；但給藥下也有其弊端，即不良反應(yīng)相對較高，患者難以耐受[13]。該文所探討的對癥藥品伏立康唑，同樣屬于三唑類抗真菌藥物；循證醫(yī)學(xué)證明，該藥可抗多種致病真菌活性，在曲霉菌感染性疾病的治療中能夠發(fā)揮顯著效力。正如該次研究顯示，24例患者的治療總優(yōu)良率達(dá)87.50%，佐證上述觀點(diǎn)的正確性。究其原因，伏立康唑科學(xué)給藥下，能夠發(fā)揮對真菌中細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-α甾醇去甲基化過程的有效抑制，抗麥角淄醇合成，進(jìn)而抗真菌活性[14]。也正是由于顯著的給藥療效，最終患者因病所起的各類癥狀，如胸痛、氣促、呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血、低熱均得到有效緩解，但僅為胸痛、氣促、呼吸困難3類癥狀與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這或與所納樣本量過少有關(guān)。伏立康唑給藥期間，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，尚不知加大樣本量后，不良反應(yīng)是否仍會保持在相同水平；建議臨床在患者用藥階段，繼續(xù)加大不良反應(yīng)監(jiān)測，及時檢出，及時予以干預(yù)，提升用藥安全性。

綜上所述，針對糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病患者的治療，采取伏立康唑序貫療法可行性好，整體療效高，可顯著改善患者癥狀，治療安全性令人滿意。該文亦存在一定局限性，即研究時間開展不足，研究樣本的納入量不夠，在各類觀察指標(biāo)的采集上，可能存在客觀性欠佳的顧慮。同時，臨床同領(lǐng)域研究現(xiàn)狀多強(qiáng)調(diào)對給藥后患者不良反應(yīng)的觀察，而該文患者的年齡層次多為中年，缺失對老年患者用藥安全性的調(diào)查。為改善上述研究不足，未來需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本投入，細(xì)化年齡層次，盡可能豐富研究結(jié)論，提升該研究的統(tǒng)計學(xué)客觀性，更好地發(fā)揮臨床指導(dǎo)價值。