劉祖虎，胡興邦，陳善勇，李國祥，郭學(xué)鋒，張志炳，4

（1 南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京210023； 2 南京方淮化工科技有限公司，江蘇南京210023；3新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司，河南新鄉(xiāng)453000； 4 南京延長反應(yīng)技術(shù)研究院，江蘇南京210047）

引 言

美羅培南(meropenem，C17H25N3O5)[1]是一種廣譜、高效、安全的抗生素，也是治療新冠肺炎(COVID-19)的臨床藥物之一[2]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有6 個(gè)手性中心，合成路線長，收率低，生產(chǎn)成本高。美羅培南合成的關(guān)鍵步驟是保護(hù)美羅培南加氫脫保護(hù)基[3－4]。目前美羅培南加氫過程采用Pd/C 催化劑，催化劑在反應(yīng)過程中失活嚴(yán)重[5]，極大地影響了生產(chǎn)成本。

目前國內(nèi)外關(guān)于美羅培南的研究多集中在合成路徑、催化劑失活、抗菌機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)[6-14]，鮮有涉及工藝和反應(yīng)器的討論。傳統(tǒng)的美羅培南加氫過程設(shè)計(jì)，基本沒有進(jìn)行熱力學(xué)計(jì)算。然而要科學(xué)合理地設(shè)計(jì)高效反應(yīng)器，必須具有充分的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，尤其化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)和平衡常數(shù)是設(shè)計(jì)反應(yīng)器和優(yōu)化操作條件的重要依據(jù)。因此，本文采用基團(tuán)貢獻(xiàn)法估算美羅培南加氫反應(yīng)體系各組分的物性和熱力學(xué)參數(shù)，在此基礎(chǔ)上對該反應(yīng)體系開展較詳細(xì)的熱力學(xué)分析。

1 美羅培南加氫反應(yīng)過程

1.1 美羅培南加氫工藝

工業(yè)生產(chǎn)中的美羅培南加氫有兩種工藝：一鍋法和兩步法。一鍋法是將母核與側(cè)鏈先進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)洗滌、萃取得保護(hù)美羅培南溶液，不經(jīng)提純直接加入催化劑進(jìn)行脫保護(hù)基，省去了保護(hù)美羅培南分離的中間步驟。兩步法則先用母核和側(cè)鏈合成保護(hù)美羅培南，結(jié)晶提純后再加入催化劑進(jìn)行加氫脫保護(hù)基[5]。

1.2 反應(yīng)方程式

本文采用工業(yè)生產(chǎn)廣泛使用的母核和側(cè)鏈為原料，即母核采用PNB(p-nitrobenzyl，對硝基芐基)保護(hù)COOH-，側(cè)鏈采用PNZ(p-nitrobenzyloxycarbonyl，對硝基芐氧羰基)保護(hù)NH2-[15-16]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3,5,8-9]，采用一鍋法的美羅培南加氫反應(yīng)過程可寫作式(1)：

用分子式表示為：

采用兩步法的美羅培南加氫反應(yīng)過程可分別寫作式(2)和式(3)：

用分子式表示為：

用分子式表示為：

由上述反應(yīng)式可看出，母核與側(cè)鏈縮合生成保護(hù)美羅培南和磷酸二苯酯，保護(hù)美羅培南加氫脫保護(hù)基PNZ 和PNB，生成美羅培南、對甲苯胺、CO2和H2O。

2 物性估算

2.1 物性估算方法的選擇

美羅培南加氫反應(yīng)體系各組分的物性除H2(g)、H2O(l)和CO2(g)外，組分物性及熱力學(xué)數(shù)據(jù)無法完全通過手冊查詢，需進(jìn)行物性估算。物性估算的方法主要有對比態(tài)法和基團(tuán)貢獻(xiàn)法，由于無法查詢到組分的臨界參數(shù)，因此不能采用對比態(tài)法，只能用基團(tuán)貢獻(xiàn)法。 基團(tuán)貢獻(xiàn)法又分為Joback 法、Constantinous 法、Benson 法 等。Joback 法 基 團(tuán) 劃 分簡單，但對基團(tuán)間的相互作用考慮較少。Constantinous 法將基團(tuán)分為一級基團(tuán)和二級基團(tuán)，二級基團(tuán)反映一級基團(tuán)之間的相互作用，比Joback法更精確。Benson 法多用于計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)生成焓和標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵，馬沛生基團(tuán)貢獻(xiàn)法在計(jì)算沸點(diǎn)蒸發(fā)焓方面具有更高的精度[17]?；谝陨戏椒ǜ髯缘奶攸c(diǎn)并經(jīng)過試算，本文采用Joback 法來估算物性，采用Constantinous 法估算標(biāo)準(zhǔn)生成焓，采用Benson 法估算標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵，采用馬沛生法估算沸點(diǎn)蒸發(fā)焓[17-21]。

美羅培南加氫反應(yīng)體系組分的基團(tuán)劃分參見附錄表A1。

由基團(tuán)貢獻(xiàn)表示的Joback 性質(zhì)函數(shù)如式(4)～式(10)[19]所示。

式中，Tm為大氣壓下的熔點(diǎn)，Δtm，k為基團(tuán)貢獻(xiàn)值，Nk為該物質(zhì)中的基團(tuán)數(shù)。

式中，Tb為大氣壓下的沸點(diǎn)，Δtb，k為基團(tuán)貢獻(xiàn)值，Nk為該物質(zhì)中的基團(tuán)數(shù)。

式中，Tc為臨界溫度，Δtc，k為基團(tuán)貢獻(xiàn)值，Nk為該物質(zhì)中的基團(tuán)數(shù)。

式中，pc為臨界壓力，Natoms為分子中的原子總數(shù)，Δpc，k為基團(tuán)貢獻(xiàn)值，Nk為該物質(zhì)中的基團(tuán)數(shù)。

式中，Vc為臨界體積，Δvc，k為基團(tuán)貢獻(xiàn)值，Nk為該物質(zhì)中的基團(tuán)數(shù)。

由基團(tuán)貢獻(xiàn)表示的Benson法性質(zhì)函數(shù)如下[19]：

式中

Joback 法、Constantinous 法 和Benson 法 計(jì) 算 出的熱力學(xué)性質(zhì)均為氣體性質(zhì)，參考物性估算與熱力學(xué)研究文獻(xiàn)[22-29]，計(jì)算過程中，先通過各基團(tuán)貢獻(xiàn)法計(jì)算理想氣體的性質(zhì)，然后再通過熱力學(xué)變換，將氣體性質(zhì)轉(zhuǎn)化為液體性質(zhì)。氣體性質(zhì)轉(zhuǎn)化為液體性質(zhì)采用式(15)～式(17)。

ΔvH(T)的計(jì)算采用Watson 公式通過ΔvHb計(jì)算，Watson公式如式(17)所示。

式中，Tr=T/Tc，Tbr=Tb/Tc。

2.2 物性估算和計(jì)算結(jié)果

按照上述基團(tuán)貢獻(xiàn)法得到的美羅培南加氫反應(yīng)體系組分物性和熱力學(xué)參數(shù)估算結(jié)果如表1所示。

根據(jù)SciFinder?，美羅培南加氫反應(yīng)體系部分物性參數(shù)和熱力學(xué)參數(shù)有少量實(shí)驗(yàn)值和估算值，據(jù)此檢驗(yàn)估算結(jié)果的準(zhǔn)確性，結(jié)果如表2所示。

表2 中所有文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)值/文獻(xiàn)估算值來自SciFinder?。由表2 可知，本文估算值和文獻(xiàn)值對小分子(對甲苯胺)符合較好，估算值和實(shí)驗(yàn)值基本一致，對大分子(美羅培南)有一定的偏差，分析原因可能有兩方面：(1)物性估算方法考慮大分子內(nèi)基團(tuán)之間的相互影響不充分，基團(tuán)貢獻(xiàn)值不能完全反映分子內(nèi)基團(tuán)相互作用；(2)大分子的文獻(xiàn)值也基本是估算值，本文物性估算方法與文獻(xiàn)估算方法不一致，造成一定偏差。本文估算值與文獻(xiàn)值的偏差均在10%以內(nèi)，對于初步估算物性和反應(yīng)的熱力學(xué)性質(zhì)，進(jìn)行基本的化學(xué)熱力學(xué)估算有一定的參考價(jià)值。

表2 部分已有文獻(xiàn)值與本文估算值的比較Table 2 Comparison between SciFinder value and the estimated value in this paper

表1 美羅培南加氫反應(yīng)體系物性估算和計(jì)算結(jié)果Table 1 Estimated properties of meropenem hydrogenation system

美羅培南加氫反應(yīng)體系的另外三種物質(zhì)H2、H2O和CO2的物性通過查表可得[17]。

3 反應(yīng)熱力學(xué)計(jì)算與分析

3.1 標(biāo)準(zhǔn)熱力學(xué)參數(shù)的計(jì)算與分析

化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)和化學(xué)平衡常數(shù)是設(shè)計(jì)反應(yīng)裝置和選擇操作條件的重要依據(jù)，而標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能是判斷標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下反應(yīng)能否自發(fā)進(jìn)行的判據(jù)。忽略反應(yīng)體系組分溶解熱，不考慮反應(yīng)體系組分飽和溶液濃度到標(biāo)準(zhǔn)態(tài)的Gibbs自由能[30]，只做近似計(jì)算，溶解的固體組分按理想溶液考慮，氣體組分按理想氣體考慮，針對反應(yīng)式(1)～式(3)，反應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)可利用式(18)～式(21)進(jìn)行計(jì)算[17]：

基于式(18)～式(21)，得到標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下美羅培南加氫反應(yīng)體系的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓、標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵變、標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能、標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)，如表3所示。

由表3 可知，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下美羅培南加氫反應(yīng)體系的各反應(yīng)均為放熱反應(yīng)，且式(1)(總反應(yīng))和式(3)(加氫反應(yīng))放熱更強(qiáng)。各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能均小于零，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下均可自發(fā)進(jìn)行，但式(2)(縮合反應(yīng))的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能負(fù)值最小。式(1)(總反應(yīng))和式(3)(加氫反應(yīng))的平衡常數(shù)大，式(2)(縮合反應(yīng))的平衡常數(shù)相對較小。標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下，三個(gè)反應(yīng)的平衡常數(shù)均遠(yuǎn)大于105。

表3 美羅培南加氫反應(yīng)體系的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓、標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵變、標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能、標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)Table 3 Standard molar reaction enthalpy，standard molar entropy change，standard molar reaction Gibbs free energy and standard equilibrium constant of meropenem hydrogenation reaction

在物性估算和熱力學(xué)計(jì)算的過程中，曾嘗試采用不同估算方法計(jì)算各熱力學(xué)參數(shù)，以計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能的結(jié)果為例，采用不同估算方法獲得標(biāo)準(zhǔn)摩爾生成焓進(jìn)而計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能的結(jié)果如表4所示。

表4 采用不同基團(tuán)估算法得出的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能Table 4 The standard molar Gibbs free energy variation obtained by different group estimation method

從表4 可以看出，各種基團(tuán)貢獻(xiàn)法間得出的數(shù)值差異很大，尤其Joback 法和Benson 法，其對于計(jì)算反應(yīng)二的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能均大于零，且經(jīng)進(jìn)一步試算，在較寬廣的溫度范圍內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能均不能小于零，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下反應(yīng)無法正向進(jìn)行，這與實(shí)際情況是截然相反的。三種估算方法中，僅采用Constantinous 法計(jì)算出的反應(yīng)二標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能小于零，故本文采用的是貼近事實(shí)的Constantinous法計(jì)算結(jié)果。

分析造成該種誤差的原因，Joback 法基團(tuán)劃分簡單，未考慮基團(tuán)間的相互作用，而美羅培南加氫反應(yīng)體系涉及的物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，尤其美羅培南、保護(hù)美羅培南和母核，基團(tuán)之間相互作用影響大，造成基團(tuán)的實(shí)際貢獻(xiàn)值與文獻(xiàn)值有較大偏差。Benson 法考慮了部分基團(tuán)間的相互作用，但針對美羅培南加氫反應(yīng)組分，其某幾個(gè)基團(tuán)的貢獻(xiàn)值特別大(如PO—(3O)、OH—(P)、OH—(CO))，且數(shù)據(jù)來自1968 年和1969 年，其準(zhǔn)確度有待進(jìn)一步證實(shí)，這直接影響了標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能的值，針對美羅培南加氫反應(yīng)體系個(gè)例存在較大誤差。Constantinous 法考慮了各基團(tuán)間的相互作用，且數(shù)據(jù)發(fā)表于1994 年，數(shù)據(jù)新，故而相對精確。值得指出的是，Constantinous 法針對美羅培南加氫反應(yīng)體系有較多的一級基團(tuán)沒有貢獻(xiàn)值，這對于估算組分的單一熱力學(xué)性質(zhì)會造成較大偏差，但是針對反應(yīng)，由于缺失貢獻(xiàn)值的基團(tuán)在反應(yīng)前后都是存在的，經(jīng)反應(yīng)前后計(jì)算消減，彼此誤差會抵消一部分，這種計(jì)算應(yīng)是相對可靠的。另外，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證[18]，在標(biāo)準(zhǔn)摩爾生成焓的估算方面，Constantinous 法確實(shí)好于Benson法和Joback法。

3.2 反應(yīng)溫度對標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓的影響

忽略反應(yīng)體系組分溶解熱，可利用式(22)計(jì)算反應(yīng)溫度對標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓的影響[17]：

計(jì)算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應(yīng)的焓變，具體結(jié)果如圖1所示。

圖1 溫度對美羅培南加氫標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓的影響Fig.1 Effect of temperature on standard molar enthalpy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖1 可知，在273～323 K 區(qū)間，式(1)(總反應(yīng))和式(3)(加氫反應(yīng))隨著溫度的升高，標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓逐漸減小，放熱量逐漸變小，由于是強(qiáng)放熱反應(yīng)，降低溫度有利于反應(yīng)進(jìn)行，工業(yè)實(shí)際生產(chǎn)中加氫步驟均在常溫下進(jìn)行，不進(jìn)行升溫處理。在273～323 K 區(qū)間，式(2)(縮合反應(yīng))隨著溫度的升高，標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓緩慢增加，放熱量增加。美羅培南加氫反應(yīng)過程中，應(yīng)著重考慮熱量的移出，使反應(yīng)向著熱力學(xué)有利的方向進(jìn)行。由于加氫反應(yīng)是在大量溶劑存在條件下進(jìn)行的，反應(yīng)的放熱引起反應(yīng)體系的溫升還要考慮溶劑的種類及溶劑用量。

3.3 反應(yīng)溫度對標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能的影響

標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)熵和標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能隨溫度的變化可按式(23)和式(24)進(jìn)行計(jì)算：

計(jì)算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應(yīng)的熵變，具體結(jié)果如圖2所示。

圖2 溫度對美羅培南加氫標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)熵的影響Fig.2 Effect of temperature on standard molar entropy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖2 可知，在273～323 K 區(qū)間，式(1)(總反應(yīng))和式(3)(加氫反應(yīng))是熵減過程，隨溫度升高，熵變值減小。在273～323 K 區(qū)間，式(2)(縮合反應(yīng))是熵增過程，且隨著溫度的升高，熵增量緩慢降低。

計(jì)算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能，具體結(jié)果如圖3所示。

圖3 溫度對美羅培南加氫標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能的影響Fig.3 Effect of temperature on standard molar Gibbs free energy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖3可知，在273～323 K區(qū)間，美羅培南加氫反應(yīng)體系各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能都是小于零的，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下可自發(fā)進(jìn)行。但式(2)(縮合反應(yīng))的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能遠(yuǎn)小于式(3)(加氫反應(yīng))。

3.4 反應(yīng)溫度對標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)的影響

反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)隨溫度的變化可按式(25)進(jìn)行計(jì)算

計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下，不同溫度(273～323 K)美羅培南加氫各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)，具體結(jié)果如表5所示。

表5 美羅培南加氫反應(yīng)體系不同溫度下的標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)Table 5 Standard equilibrium constant of meropenem hydrogenation reaction at different temperature

由表5 可知，美羅培南加氫反應(yīng)體系各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)隨溫度的升高都是逐漸降低的，高溫不利于反應(yīng)的進(jìn)行，且反應(yīng)都是放熱的，因此要獲得較高的反應(yīng)效率，需在低溫下進(jìn)行。但是工業(yè)上產(chǎn)生低溫需要付出能量的消耗，需根據(jù)能量核算綜合確定反應(yīng)溫度。事實(shí)上，式(3)(加氫反應(yīng))標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)更大，可在常溫下進(jìn)行，式(2)(縮合反應(yīng))標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)相對較小，可在一定的低溫條件(比如263 K左右)進(jìn)行，這與工業(yè)實(shí)踐是基本吻合的[9]。

在實(shí)際生產(chǎn)中，為促進(jìn)式(2)(縮合反應(yīng))的進(jìn)行，及時(shí)移出產(chǎn)物或者將產(chǎn)物消耗掉是有利的。因此，從熱力學(xué)角度，一鍋法優(yōu)于兩步法，如果改進(jìn)一鍋法在縮合的同時(shí)進(jìn)行加氫反應(yīng)，一方面利用縮合過程的低溫環(huán)境，提高加氫反應(yīng)的平衡常數(shù)，另一方面，加氫反應(yīng)消耗縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，使縮合反應(yīng)更進(jìn)一步向著正反應(yīng)方向進(jìn)行，提高轉(zhuǎn)化率。

3.5 根據(jù)熱力學(xué)分析結(jié)果對美羅培南加氫反應(yīng)體系構(gòu)建的展望

催化劑的選擇不能改變反應(yīng)的熱力學(xué)，但是可以改變反應(yīng)的操作條件，使得反應(yīng)向著熱力學(xué)有利的方向進(jìn)行。根據(jù)上述熱力學(xué)分析，美羅培南加氫反應(yīng)體系中縮合反應(yīng)是反應(yīng)體系的相對短板。單從熱力學(xué)角度分析，一鍋法是優(yōu)于兩步法的，一方面氫氣的存在可能改變反應(yīng)的路徑，一方面縮合產(chǎn)生的保護(hù)美羅培南被消耗，可促進(jìn)縮合反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行。但是現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中采用兩步法居多，因?yàn)橐诲伔ǜ菀自斐纱呋瘎┑氖Щ睢鼑蚇i@GC(surrounded catalysts)[31]催化劑配合新型微界面強(qiáng)化反應(yīng)器[32]，在抗中毒性更優(yōu)、宏觀反應(yīng)速率提高的情況下可望極大地促進(jìn)包括美羅培南加氫在內(nèi)的精細(xì)化學(xué)品加氫反應(yīng)技術(shù)升級。目前這方面的相關(guān)實(shí)驗(yàn)和研究正在進(jìn)行中，并初步顯示出良好效果。

4 結(jié) 論

（1）在缺少熱力學(xué)數(shù)據(jù)的情況下，采用Joback法估算美羅培南加氫體系組分的物性，采用Constantinous法估算標(biāo)準(zhǔn)摩爾生成焓，采用Benson法估算標(biāo)準(zhǔn)摩爾熵，采用馬沛生基團(tuán)貢獻(xiàn)法和Watson公式獲得汽化焓，對標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下反應(yīng)熱力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了計(jì)算，分析了標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)焓、標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs自由能和標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)隨溫度的變化規(guī)律。

（2）美羅培南加氫反應(yīng)是放熱反應(yīng)，且放熱量大，需注意反應(yīng)過程熱量的移出，降低操作溫度有利于反應(yīng)向熱力學(xué)有利的方向進(jìn)行。

（3）根據(jù)各反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)摩爾反應(yīng)Gibbs 自由能和標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)，加氫反應(yīng)是最容易進(jìn)行的，縮合反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)遠(yuǎn)小于加氫反應(yīng)，需著重考慮采用降低操作溫度，及時(shí)移出反應(yīng)產(chǎn)物等方式推動(dòng)縮合反應(yīng)向著與加氫反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)平衡常數(shù)相匹配的方向進(jìn)行。從熱力學(xué)角度，一鍋法優(yōu)于兩步法，但需要解決一鍋法催化劑中毒的問題。