薛志有，張 毅，倪志海

大連大學附屬新華醫(yī)院肛腸科，遼寧大連 116622

對于晚期結直腸癌，化療是常用的方案，但單純化療會導致患者免疫系統(tǒng)損傷，部分患者在化療過程中易出現(xiàn)耐藥性，導致化療效果差[1]。高頻熱療是一種通過高頻電磁場產生熱能作用于病灶組織的治療方法。腫瘤組織內血管生長異常，散熱能力差，持續(xù)高溫會對其產生不可逆的破壞作用，故高頻熱療能起到輔助治療作用[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)在腫瘤細胞轉移、侵襲過程中起著重要作用，在結直腸癌患者血清中表達上升，可能與結直腸癌患者腫瘤轉移、發(fā)展等過程有關[4]。凋亡調控基因-1(BAG-1)蛋白是BAG-1表達產物，亦可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有一定關聯(lián)[5]。本文擬分析晚期結直腸癌患者應用高頻熱療輔助TOMOX方案治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平變化情況，探討血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平在結直腸癌患者中的意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2017年5月于本院就診的85例晚期結直腸癌患者，患者入組后均行TOMOX方案聯(lián)合高頻熱療，患者中男43例，女42例；平均年齡(60.53±2.2)歲；吸煙率為73.25%，飲酒率為75.21%；均為TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者；73例患者出現(xiàn)淋巴結轉移，12例患者無淋巴結轉移。納入標準：(1)符合美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)2017年頒布的第5版結直腸癌的診斷標準[6]；(2)患者均知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)肝腎功能不全患者；(2)血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者；(3)腎上腺皮質疾病患者；(4)不能耐受試驗藥物者。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入組后均行TOMOX方案聯(lián)合高頻熱療，具體方法如下：靜脈滴注雷替曲塞，3 mg/m2，第1天給藥，1次/3周，同時靜脈滴注奧沙利鉑，130 mg/m2，第1天給藥，1次/3周，連續(xù)治療6周。高頻熱療系統(tǒng)采用HG-2000型體外高頻熱療機(珠海市佳和醫(yī)療設備公司生產)，采用1 300～1 400 W的治療功率，13.56 MHz的治療頻率，設置溫度42.5 ℃，將高頻熱療系統(tǒng)的電極板置于距離靶病灶5～7 cm的皮膚處，預加熱10 min后進行45 min治療，1次/2天，每個化療周期內共進行4～6次高頻熱療。

1.2.2血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平檢測 抽取患者靜脈血10 mL，靜置后離心取上清液，采用美國Medfenix公司生產的試劑盒，使用雙抗體夾心法測定血清sICAM-1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清BAG-1蛋白水平。檢測試劑盒購于美國R&D公司，具體操作按說明書進行。

1.3觀察指標 (1)比較患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(2)比較患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關系：根據(jù)患者腫瘤大小(本文采用直徑進行描述)、TNM分期、浸潤程度、淋巴結轉移情況等將患者進行分組，比較各組患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(3)記錄患者治療后無進展生存期及總生存期時長：對患者進行為期3年的隨訪，記錄患者自化療開始至疾病進展的無進展生存期，自化療開始至死亡的總生存期，繪制生存曲線。(4)隨訪6個月后，比較未復發(fā)患者(未復發(fā)組)與復發(fā)患者(復發(fā)組)血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(5)分析影響結直腸癌患者預后的危險因素。

2 結 果

2.1患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較 治療后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較

2.2患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關系 血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與結直腸癌患者腫瘤大小、TNM分期、分化程度、浸潤程度、淋巴結轉移有關(P<0.05)。見表2。

表2 患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關系

2.3長期療效 患者治療后中位無進展生存期為8.3個月，中位總生存期為14.6個月。

2.4隨訪期間復發(fā)組與未復發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較 隨訪6個月時，85例患者中共有復發(fā)39例，其中10例死亡，未復發(fā)患者46例，復發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較未復發(fā)組患者明顯上升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 復發(fā)組與未復發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較

2.5影響結直腸癌患者預后的多因素COX回歸分析 腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移程度、血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平是影響結直腸癌患者預后的危險因素。見表4。

表4 影響結直腸癌預后的多因素COX回歸分析

3 討 論

高頻熱療已被應用于各種晚期癌癥患者的輔助治療。本文探討了高頻熱療輔助TOMOX方案的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較治療前明顯下降。這證實了高頻熱療聯(lián)合TOMOX方案能夠增強治療效果。高頻熱療能夠針對性地作用于腫瘤組織，使病灶部位溫度上升，可直接破壞腫瘤細胞生長相關酶，抑制腫瘤細胞生長，而對人體正常組織的損傷小。另外，局部溫度升高具有擴張血管作用，可提高該處藥物濃度，同時對緩解癌性疼痛也有一定積極作用。故高頻熱療的效果較好。

結直腸癌發(fā)生過程中，多種細胞因子被認為與腫瘤細胞增殖、遷移等過程相關，其血清水平或能直接反映疾病進展情況。血清sICAM-1廣泛存在于多種細胞的細胞表面蛋白上，其在細胞間識別、黏附及相互運動過程中發(fā)揮關鍵作用，在腫瘤細胞中其能促進腫瘤細胞與其他異源細胞間相互黏附，參與腫瘤轉移過程[7-8]。程建平等[9]研究證實，胃癌患者血清sICAM-1水平明顯上調，且晚期胃癌患者血清sICAM-1水平較早期胃癌患者明顯上升，且血清sICAM-1水平與患者Dukes分級也具有一定相關性，可認為血清sICAM-1水平與胃癌進展程度一致。BAG-1蛋白是由BAG-1轉錄翻譯產生的蛋白質，是一種凋亡相關蛋白，可直接作用于胞內細胞器，抑制腫瘤細胞凋亡過程。既往研究證明，BAG-1蛋白可作為胃癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的生物標志物，其水平與腫瘤分期及腫瘤細胞活性均有關聯(lián)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與患者腫瘤大小、TNM分期、浸潤程度、淋巴結轉移等有關，隨訪結果也顯示，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與復發(fā)存在關聯(lián)。sICAM-1作為分泌性細胞表面蛋白，其介導正常細胞的黏附功能，在惡性腫瘤中sICAM-1高表達或能夠激活腫瘤細胞轉移的相關病理進程，使腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤組織，進入血液循環(huán)或淋巴循環(huán)，導致遠處轉移發(fā)生，故其與腫瘤分期、浸潤程度、淋巴結轉移相關。而BAG-1蛋白作為凋亡基因BAG-1轉錄的蛋白產物，在多種腫瘤細胞內均呈強陽性表達，可認為該蛋白能夠抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞無限制生長，故其水平與腫瘤分期等相關因素存在密切聯(lián)系。另外，值得注意的是，不同分化程度腫瘤中這兩種細胞因子水平存在差異，這是因為不同分化程度的腫瘤生長速度、轉移能力亦有差別，高、中分化腫瘤細胞通常表現(xiàn)為生長速度慢，遠處轉移能力低，而低分化腫瘤細胞代謝活躍，易遠處轉移或深層浸潤，故其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較高。

綜上所述，高頻熱療輔助TOMOX方案治療結直腸癌患者，可有效降低其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平，且血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平對該病的診斷、預后情況預測有一定價值。需要注意的是，本研究為單中心研究，研究病例數(shù)有限，故血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與結直腸癌的相關性可能存在一定偏倚，需大樣本多中心數(shù)據(jù)進一步分析，方能得到確切結論。