夏蘭蘭，顏丙芳，趙紅梅，王 濤，宿振國

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科，山東濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院檢驗科，山東煙臺 264000

有研究報道，腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險增加[1]。由高凝狀態(tài)引起的凝血傾向可能是遺傳因素導(dǎo)致的，也可能是后天形成的[2]。全身高凝狀態(tài)被認(rèn)為是一個關(guān)鍵的致病特征[3]，這歸因于腫瘤組織因子和其他促凝劑的表達(dá)、腫瘤源性細(xì)胞因子激活血管細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的黏附作用。纖維蛋白原(Fib)是一種重要的止血因子，通過活化的凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白[4]。有研究報道，血漿Fib水平與腫瘤大小、腫瘤侵襲及腫瘤浸潤深度有關(guān)[5]。

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見腫瘤[6]，因為腫瘤定位較深，且缺乏篩查方法，對非轉(zhuǎn)移期卵巢癌的早期診斷是比較困難的。早期腹膜轉(zhuǎn)移伴腹水形成是卵巢腫瘤的特點(diǎn)。高凝狀態(tài)被認(rèn)為與卵巢癌預(yù)后不良有關(guān)。本研究旨在評估卵巢癌患者的凝血功能變化情況及其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2019年6月至2020年7月收治的經(jīng)病理確診的52例卵巢癌患者納入卵巢癌組。因為Fib受炎癥和靜脈血栓形成的影響，將有明顯急性炎癥性疾病和治療前有靜脈血栓形成史的患者排除。卵巢癌患者中惡性上皮性腫瘤40例，惡性生殖細(xì)胞腫瘤3例，性索間質(zhì)腫瘤9例；按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ期26例，Ⅲ～Ⅳ期26例。選擇同期52例卵巢良性腫瘤患者納入卵巢良性腫瘤組，其中卵巢巧克力囊腫15例，良性囊性畸胎瘤17例，上皮性腫瘤20例。兩組均排除合并其他惡性腫瘤、全身感染，以及伴有心血管疾病、糖尿病等并發(fā)癥患者。以上研究對象近2周均未使用抗凝血及預(yù)防出血藥物。

1.2方法 所有患者均在入院后、治療前采集靜脈血標(biāo)本，采用全自動血凝分析儀STAG02檢測凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、Fib]。指標(biāo)正常范圍：Fib 2～4 g/L；PT 11～15 s；APTT 28～44 s；TT 14～21 s。

當(dāng)Fib為自變量時，卵巢良惡性腫瘤及卵巢癌病理分期分別為因變量(卵巢良性腫瘤=0，卵巢癌=1；Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌=0，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌=1)；當(dāng)TT為自變量時，卵巢癌病理分期為因變量(Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌=0，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌=1)。使用Matlab的廣義線性回歸函數(shù)glmfit完成對Logistic回歸分析模型的擬合。

2 結(jié) 果

2.1兩組凝血功能比較 卵巢癌組患者Fib水平較卵巢良性腫瘤組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組PT、APTT、TT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2不同病理分期卵巢癌患者凝血功能比較 Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者Fib水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者,TT短于Ⅰ～Ⅱ期患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不同病理分期卵巢癌患者PT、APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組凝血功能比較

表2 不同病理分期卵巢癌患者凝血功能比較

2.3Fib對卵巢良惡性腫瘤、晚期卵巢癌的預(yù)測價值及TT對晚期卵巢癌的預(yù)測價值 Fib對卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率為89.42%，對晚期卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率為88.46%，TT對晚期卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率為90.38%。見表3。圖1顯示Fib水平越高，發(fā)生卵巢癌的概率越高；圖2顯示Fib水平越高，發(fā)生晚期卵巢癌的概率越高；圖3顯示TT水平越低，發(fā)生晚期卵巢癌的概率越高。

表3 Fib對卵巢良惡性腫瘤、晚期卵巢癌的預(yù)測價值及TT對晚期卵巢癌的預(yù)測價值

圖1 Fib對卵巢癌的預(yù)測擬合曲線

圖2 Fib對卵巢癌分期的預(yù)測擬合曲線

圖3 TT對卵巢癌分期的預(yù)測擬合曲線

3 討 論

當(dāng)血管內(nèi)皮受損后，凝血因子Ⅻ(FⅫ)首先結(jié)合到異物表面，被激活為FⅫa，繼而激活凝血因子Ⅺ(FⅪ)成為FⅪa，從而啟動內(nèi)源性凝血途徑。在生理情況下，人體內(nèi)約有0.5%的凝血因子Ⅶ(FⅦ)處于活化狀態(tài)(FⅦa)，當(dāng)血管損傷時，暴露出組織因子，其與FⅦa和Ca2+結(jié)合形成FⅦa-組織因子復(fù)合物，繼而啟動外源性凝血途徑。兩條途徑最終形成不溶性纖維蛋白凝塊[7]。雖然它們是由不同的因子活化啟動，但這兩種凝血方式最終在一個共同的途徑上匯合，通過凝血酶、蛋白酶激活受體和纖維蛋白相互作用形成血栓。通過對APTT和PT的檢測，可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性凝血級聯(lián)的變化。凝血因子a、Fib和纖維蛋白參與了凝血級聯(lián)反應(yīng)的最后一步，通過測量TT可以反映凝血功能的變化。許多腫瘤細(xì)胞具有促進(jìn)凝血系統(tǒng)局部活化的強(qiáng)促凝活性，使TT縮短[8]?？梢姡緩娇赡軈⑴c腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的TT短于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.01)，而PT和APTT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。筆者認(rèn)為，凝血級聯(lián)反應(yīng)最后一步的改變可能在卵巢癌的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，而較短的TT可能是晚期卵巢癌的一個特征，且TT對晚期卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)90.38%。Fib是凝血級聯(lián)反應(yīng)最后一步的重要組成部分，本研究顯示卵巢癌患者Fib水平高于卵巢良性腫瘤患者(P<0.01)，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者Fib水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.01)。Fib對卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)89.42%，對晚期卵巢癌的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)88.46%。由于腫瘤微血管通透性增加，F(xiàn)ib可在腹膜和漿膜中積聚。纖維蛋白是在凝血酶的作用下，由溶于血漿中的Fib轉(zhuǎn)變而成的，在腹膜和漿膜中，纖維蛋白可能有助于新生血管的生長，并通過提供腫瘤細(xì)胞遷移的基質(zhì)及與黏附分子和整合素的相互作用來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向腹腔的轉(zhuǎn)移[9]。因此，本研究認(rèn)為Fib與卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

卵巢癌患者高Fib水平可能是腫瘤進(jìn)展引起的全身炎性反應(yīng)增加所致[10]，然而，調(diào)節(jié)體內(nèi)Fib生成的機(jī)制尚不清楚。本研究證明，TT較短可能是晚期卵巢癌的一個標(biāo)志。Fib與卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。