蔡慧麗

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200090

子宮腺肌病是女性的常見(jiàn)病和多發(fā)病，是子宮內(nèi)膜侵入肌層引起子宮肌纖維增生、肥大，導(dǎo)致子宮體積增大的一種疾病。子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，但其生物學(xué)行為具有黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移等特性，與惡性腫瘤的性質(zhì)相似[1]。細(xì)胞發(fā)生侵襲必須降解細(xì)胞外基質(zhì)，金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)在維持細(xì)胞外基質(zhì)平衡方面具有重要作用，并且人們發(fā)現(xiàn)其失衡與子宮腺肌病具有密切的關(guān)系[2]。該病常發(fā)生于中年女性，主要的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、痛經(jīng)和經(jīng)期延長(zhǎng)等，發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。治療方面主要以孕激素制劑為主，效果雖然較好，但長(zhǎng)期使用易發(fā)生較多的不良反應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合治療已經(jīng)成為治療該病的研究熱點(diǎn)[3]，八珍益母膠囊對(duì)月經(jīng)失調(diào)性疾病具有較好的療效[4]，而對(duì)子宮腺肌病是否具有同樣的效果，仍不清楚。本研究采用八珍益母膠囊聯(lián)合西藥治療子宮腺肌病，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年1月在本院就診的子宮腺肌病患者96例，均符合子宮腺肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)B超和病理學(xué)確診。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。對(duì)照組病程2～8年，平均(3.15±1.27)年；年齡23～52歲，平均(36.75±7.68)歲；月經(jīng)周期24～41 d，平均(33.46±6.18)d；子宮體積117～198 cm3，平均(168.82±52.64)cm3。觀察組病程2～7年，平均(3.02±1.34)年；年齡22～49歲，平均(36.07±6.75)歲；月經(jīng)周期23～40 d，平均(33.72±7.15)d；子宮體積114～207 cm3，平均(167.38±48.76)cm3。兩組的年齡、病程、子宮體積和月經(jīng)周期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液性疾病和免疫系統(tǒng)疾病患者；惡性腫瘤患者；使用激素治療者；智力障礙和精神性疾病患者；心、肝、腎等重要臟器功能不全患者；盆腔嚴(yán)重炎癥患者；藥物過(guò)敏患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組予以曼月樂(lè)治療，由專業(yè)人員將曼月樂(lè)放置在子宮腔內(nèi)，在月經(jīng)結(jié)束后3～7 d放置。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以八珍益母膠囊治療，每次3粒，每天3次，于每次月經(jīng)結(jié)束時(shí)開(kāi)始服藥，下次月經(jīng)開(kāi)始時(shí)停藥。兩組均治療6個(gè)月。

1.2.2子宮體積、子宮動(dòng)脈血流參數(shù)指標(biāo)和月經(jīng)量測(cè)定 子宮體積測(cè)定：采用B超經(jīng)腹或者經(jīng)陰道測(cè)量子宮的前后徑(a)、橫徑(b)和縱徑(c)，并根據(jù)公式0.523 6×a×b×c，計(jì)算子宮體積。采用陰道彩超測(cè)定子宮動(dòng)脈舒張末期流速(Vmin)、收縮期峰值流速(Vmax)和阻力指數(shù)(RI)。月經(jīng)量：所有患者采用月經(jīng)失血圖法記錄月經(jīng)量。

1.2.3血液標(biāo)本留取和檢測(cè) 在治療前和治療后，采集各組患者空腹血約5 mL，靜置約30 min后離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心15 min，留取上清液。采用放射免疫法測(cè)定糖類抗原(CA)125和穆勒氏管抑制性物質(zhì)(MIS)水平。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和孕激素(P)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清磷酸化應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白-1(STIP-1)、金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)和金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。所有試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后的療效，治療前后子宮體積、月經(jīng)量，以及治療前后血清CA125、MIS、E2、FSH、LH、P、Vmax、Vmin、RI、STIP-1、TIMP-1和MMP-9水平的變化。

1.4療效評(píng)價(jià) 在兩組治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，患者痛經(jīng)消失，子宮體積恢復(fù)正常為痊愈；痛經(jīng)積分下降超過(guò)50%，子宮體積減小為顯效；痛經(jīng)積分下降25%～50%，子宮體積無(wú)明顯變化為有效；痛經(jīng)積分下降<25%或者增加，子宮體積無(wú)變化或者增加為無(wú)效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1治療后兩組療效的比較 觀察組的有效率為91.67%(44/48)，與對(duì)照組(72.92%,35/48)比較，療效明顯提高(χ2=4.575，P<0.05)。

2.2兩組治療前后血清CA125、MIS、子宮體積和月經(jīng)量比較 兩組治療前血清CA125、MIS、子宮體積和月經(jīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的CA125水平較治療前明顯降低(P<0.05)、子宮體積和月經(jīng)量較治療前明顯減少(P<0.05)，而血清MIS水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較，降低(減少)或者升高得更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組治療前后女性激素水平的變化 從表2可知，兩組治療前血清E2、FSH、LH和P水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組E2、FSH、LH和P水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組與對(duì)照組比較，降低得更為明顯(P<0.05)。

2.4兩組治療前后Vmax、Vmin和RI水平比較 從表3可知，兩組治療前Vmax、Vmin和RI水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的Vmax和Vmin水平較治療前明顯降低(P<0.05)，而RI較治療前明顯升高(P<0.05)，觀察組與對(duì)照組比較，降低或者升高得更為明顯(P<0.05)。

2.5兩組治療前后血清STIP-1、TIMP-1和MMP-9水平的變化 從表4可知，兩組治療前血清STIP-1、TIMP-1和MMP-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清STIP-1和MMP-9水平較治療前明顯降低(P<0.05)，而TIMP-1水平較治療前明顯升高(P<0.05)，觀察組與對(duì)照組比較，降低或者升高得更為明顯(P<0.05)。

表1 兩組治療前后血清CA125、MIS、子宮體積和月經(jīng)量比較

表2 兩組治療前后女性激素水平比較

表3 兩組治療前后Vmax、Vmin和RI水平比較

表4 兩組治療前后血清STIP-1、TIMP-1和MMP-9水平比較

3 討 論

曼月樂(lè)通用名為左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，其主要作用是促使子宮內(nèi)膜局部出現(xiàn)高劑量的孕酮，引起內(nèi)膜蛻膜樣改變，導(dǎo)致月經(jīng)量減少和閉經(jīng)。同時(shí)藥物直接作用于子宮腺肌病的病灶，可促進(jìn)病灶萎縮，使痛經(jīng)明顯減輕。中醫(yī)藥治療子宮腺肌病同樣取得了較好的療效，并且得到學(xué)者們的認(rèn)同。八珍益母膠囊具有氣血雙補(bǔ)，養(yǎng)血益氣，調(diào)經(jīng)活血等功效。本院采用八珍益母膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用曼月樂(lè)，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道的結(jié)果接近，并且發(fā)現(xiàn)，治療后與對(duì)照組比較，觀察組的血清CA125水平、子宮體積和月經(jīng)量減少得更為明顯，并且血清MIS水平較對(duì)照組明顯升高?，F(xiàn)已知CA125在子宮內(nèi)膜廣泛分布，其水平的高低能夠評(píng)價(jià)子宮腺肌病的治療效果[6]。子宮腺肌病的異位內(nèi)膜來(lái)源于穆勒氏管，MIS與受體結(jié)合后能夠促進(jìn)穆勒氏管的凋亡，從而達(dá)到抑制異位黏膜增生的目的[7]。結(jié)合本研究中觀察組治療后血清CA125水平降低，子宮體積和月經(jīng)量減少，說(shuō)明八珍益母膠囊能夠提高治療子宮腺肌病的療效，可能與提高機(jī)體的MIS水平有關(guān)。本研究還顯示，治療后觀察組血清E2、FSH、LH和P水平低于對(duì)照組，子宮動(dòng)脈Vmax和Vmin水平低于對(duì)照組和RI水平高于對(duì)照組，說(shuō)明八珍益母膠囊能夠明顯降低女性激素水平，同時(shí)能夠減少子宮動(dòng)脈血液供應(yīng)，從而達(dá)到提高療效的目的。

八珍益母膠囊能夠提高子宮腺肌病的療效可能與八珍益母膠囊的主要成分(益母草、四君子和四物)有關(guān)[8-9]。四君子由茯苓、甘草、丹參和白術(shù)組成，具有益氣健脾的功效。當(dāng)歸、熟地、川芎和白芍組成四物，具有活血調(diào)經(jīng)的功效。單用四君子則孤陽(yáng)不生，單用四物則獨(dú)陰不長(zhǎng)，兩者合用有氣血調(diào)和的功效，再加上益母草具有活血、補(bǔ)氣、補(bǔ)陰的功效，諸藥合用具有調(diào)經(jīng)活血、氣血雙補(bǔ)和益氣養(yǎng)血的功效。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療后對(duì)照組比較，觀察組血清STIP-1和MMP-9水平明顯降低，說(shuō)明八珍益母膠囊能夠降低子宮腺肌病患者的STIP-1和MMP-9水平。STIP-1是一種輔助伴侶蛋白，對(duì)于蛋白質(zhì)的折疊、轉(zhuǎn)錄和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要的意義，參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程[10]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，STIP-1能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MMP-9，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用[11]，而STIP-1在子宮腺肌病方面的研究較少見(jiàn)報(bào)道。本研究證實(shí)八珍益母膠囊能夠降低機(jī)體的STIP-1和MMP-9水平，從而達(dá)到提升療效的目的。本研究顯示，與治療后對(duì)照組比較，觀察組TIMP-1水平明顯升高，說(shuō)明八珍益母膠囊提高療效可能與提高機(jī)體血清TIMP-1水平有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)子宮腺肌病的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞含有豐富的MMP-9，其水平的升高可能與子宮肌層細(xì)胞外基質(zhì)的破壞具有相關(guān)性[12]?，F(xiàn)已知子宮腺肌病患者異位內(nèi)膜中的MMP-9水平明顯增高，破壞了MMP-9與TIMP-1之間的平衡，導(dǎo)致TIMP-1對(duì)MMP-9的抑制作用減弱，而相關(guān)性分析顯示，MMP-9水平與TIMP-1呈負(fù)相關(guān)，活化的MMP-9通過(guò)水解破壞基底膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜侵入細(xì)胞間質(zhì)，最終通過(guò)形成新生血管，促進(jìn)異位內(nèi)膜在肌層增殖和生長(zhǎng)[13]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為八珍益母膠囊可能通過(guò)降低血清STIP-1和MMP-9水平，提升血清TIMP-1水平，緩解MMP-9與TIMP-1之間的失衡，從而改善子宮腺肌病癥狀。

綜上所述，八珍益母膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病療效顯著，可能與子宮動(dòng)脈血流參數(shù)和血清學(xué)指標(biāo)水平改善有關(guān)。