張月林,苗嘉萌,張 澤,袁紅霞

張月林,苗嘉萌,天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 天津市 301617

張澤,貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 貴州省貴陽市 550312

袁紅霞,天津中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院 天津市 301617

0 引言

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是指以胃黏膜的慢性炎癥和固有腺體萎縮為病理改變,為胃部疾病炎-癌轉(zhuǎn)換中重要的一環(huán)[1].胃癌前病變(precancerous lesion of gastric cancer,PLGC)是一種具有惡性轉(zhuǎn)化傾向的胃黏膜病理改變,包括腸上皮化生(metaplasia,IM)和異型增生(Dys),異型增生,又稱上皮內(nèi)變(neoplasia,IN)[2].PLGC常在慢性萎縮性胃炎的基礎(chǔ)上發(fā)展變化而來,因此CAG與PLGC均是目前公認(rèn)的胃癌前期狀態(tài).由慢性淺表性胃炎→胃黏膜萎縮→腸上皮化生→異型增生→胃癌的發(fā)病模式已得到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可[3-6].

袁紅霞[7-10]提出PLGC中醫(yī)癥候演變理論,根據(jù)正、邪、虛、實的相互關(guān)性,將本病分為三期分階段論治,并創(chuàng)立了對應(yīng)的善胃Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ方.袁紅霞臨床結(jié)合患者癥狀與胃鏡病理診斷,以分期論治理論為指導(dǎo),應(yīng)用善胃系列方治療PLGC收效顯著.此外,根據(jù)前期實驗研究,善胃Ⅰ號方[7]可通過抑制NHE1蛋白在胃黏膜的表達(dá),降低PCNA的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂周期,抑制細(xì)胞增殖;同時能降低胃液pH值,有效維持胃內(nèi)酸性環(huán)境,保持胃內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[11];還能促使Bax蛋白的表達(dá),降低Bcl-2蛋白的表達(dá),在一定程度上誘導(dǎo)增殖細(xì)胞的凋亡[12].從而有效抑制PLGC的細(xì)胞增殖與擴散,起到阻斷或逆轉(zhuǎn)PLGC進(jìn)展的作用;善胃Ⅱ號方能提高胃黏膜組織中P16蛋白含量、抑制rasP21蛋白的活性,提示善胃Ⅱ號方可能存在調(diào)控抑癌基因及原癌基因的靶點;同時,善胃Ⅱ號方可能具有逆轉(zhuǎn)胃黏膜腸化或異型增生的作用,抑制胃黏膜過度增殖,防止細(xì)胞失控性生長的作用[9].善胃Ⅲ號方可能通過調(diào)控Bcl-2蛋白的表達(dá),促進(jìn)Bax蛋白的生成,預(yù)防和抑制腫瘤細(xì)胞增殖與擴散,從而起到阻斷或逆轉(zhuǎn)PLGC進(jìn)展的目的[8,13].善胃Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ方均能在不同程度上降低PLGC患者胃黏膜的EGF、EGFR、TGF-α的表達(dá)水平[14,15],從而起到阻斷或逆轉(zhuǎn)PLGC進(jìn)展的作用.在前期實驗和臨床研究的基礎(chǔ)上,本研究通過分期分組,以胃鏡及病理結(jié)果、臨床癥狀改善情況、胃蛋白酶原的表達(dá)情況等為觀察指標(biāo),從更全面、更科學(xué)的角度評價善胃系列方的臨床療效,為PLGC的中醫(yī)藥臨床治療提供新的思路.

1 材料和方法

1.1 材料 收錄2018-01/2019-06就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院、天津市南開醫(yī)院消化科、名中醫(yī)工作室確診為PLGC的患者.本研究為多中心臨床試驗,考慮研究病例納入、研究周期、經(jīng)費等問題,結(jié)合“優(yōu)效性臨床試驗”要求,最終確定納入受試者150例.受試者按中醫(yī)辨證分型與疾病分期標(biāo)準(zhǔn)分為三組(三期),每組50例,運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件,按照病例分配數(shù)及1:1分配比例生成隨機數(shù)字分組表,按預(yù)期病例數(shù)進(jìn)行分配,其中治療組25例,對照組25例.該表由獨立于本研究的研究人員進(jìn)行妥善保管,臨床研究者負(fù)責(zé)試驗過程中申請隨機號.臨床醫(yī)生根據(jù)隨機號發(fā)放受試藥物(藥物號與隨機號統(tǒng)一),準(zhǔn)確記錄患者的隨機號.

本研究基于天津市科委課題,立項已經(jīng)專家論證,并通過天津市南開醫(yī)院倫理委員會審查(批件號:B2017-231-7).

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn):主要從臨床癥狀、胃鏡、病理三方面聯(lián)合診斷.以消化道內(nèi)鏡病理組織檢查為診斷金標(biāo)準(zhǔn),將5個組織變量(黏膜炎癥、活動度、萎縮、腸化生、異型增生)分別量化為4個等級(無、輕、中、重度)進(jìn)行考量.

1.1.2 中醫(yī)四診信息采集:采集患者臨床信息,基本內(nèi)容包括:一般情況;西醫(yī)內(nèi)鏡、病理檢查;中醫(yī)四診,其中有關(guān)中醫(yī)癥候描述共計120項;中醫(yī)診斷.調(diào)查人員均為中醫(yī)內(nèi)科學(xué)脾胃病專業(yè)研究生,且經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn),指導(dǎo)患者填寫PLGC中醫(yī)門診問卷,收集信息,最終在兩名主治以上職稱中醫(yī)師指導(dǎo)下診斷中醫(yī)證型.

1.1.3 中醫(yī)診斷分期分型:各證型確診標(biāo)準(zhǔn)為:具備至少三項主癥,舌脈基本符合;具備主癥兩項和次癥至少兩項,舌脈基本符合;以上條件具備任意一條即可.

PLGC分期:袁紅霞在前期臨床實踐基礎(chǔ)上,總結(jié)出本病病證演變規(guī)律,將PLGC分為三期:早期病性屬實屬熱,病機關(guān)鍵為血瘀熱毒,胃鏡(病理)表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤,腺體萎縮及伴輕度腸化/異型增生病變程度較輕;中期病性屬虛實錯雜,病機關(guān)鍵為陰虛有熱,胃鏡(病理)常表現(xiàn)為腺體萎縮及伴中度腸化/異型增生病變;后期病程遷延,病情發(fā)展,瘀熱留滯日久,耗傷正氣,因?qū)嵵绿?以虛為主,病機關(guān)鍵為氣陰兩虛夾瘀,胃鏡(病理)常表現(xiàn)為腺體萎縮及伴重度腸化/異型增生病變.即為:熱毒血瘀型(早期)、陰虛內(nèi)熱型(中期)、氣陰兩虛型(后期).

1.1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述PLGC診斷標(biāo)準(zhǔn)者;年齡在30歲-75歲之間,性別不限.依從性好,簽署知情同意書.排除標(biāo)準(zhǔn):合并消化道潰瘍,藥物性食管炎等消化道器質(zhì)性疾病者;可能伴有其他對試驗藥物有禁忌或影響療效觀察的疾病者;具有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病或其他影響生存的重大疾病者;妊娠和哺乳期婦女.精神或法律認(rèn)定的殘疾患者;懷疑或確有酗酒、藥物濫用史;依據(jù)研究人員的專業(yè)判斷,具有降低入組可能性的不確定因素或使入組復(fù)雜化的其他病變,如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪情況者;已知對該類藥物或其組成成份過敏及過敏體質(zhì)者.

表 1 各組患者胃鏡療效評價(n =25)

1.1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn):剔除標(biāo)準(zhǔn):未按照標(biāo)準(zhǔn)服藥或服用其他影響療效評價者;發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或特殊情況不宜繼續(xù)接受試驗者.脫落標(biāo)準(zhǔn):自行退出試驗者.

1.2 方法 本研究分組主要依據(jù)中醫(yī)證型,以胃鏡、病理作為參考,以探究PLGC病理分級與中醫(yī)癥候的相關(guān)性.

1.2.1 治療組:(1)早期組:予善胃Ⅰ號方(丹參20 g,三棱10 g,莪術(shù)15 g,片姜黃10 g,土鱉蟲10 g,半枝蓮30 g,白花蛇舌草30 g);(2)中期組:予善胃Ⅱ號方(天花粉20 g,玉竹20 g,女貞子15 g,墨旱蓮30 g,芍藥15 g,重樓10 g,蒲公英30 g,夏枯草30 g);(3)后期組:予善胃Ⅲ號方(白人參5 g,太子參 20 g,黃精20 g,生黃芪 30 g,石斛 10 g,鱉甲10 g,玄參15 g,莪術(shù) 20 g,仙鶴草 30 g).日1劑,分早晚各一次服用,每次100-200 mL.(藥物制備:本研究所用善胃系列方中藥顆粒劑統(tǒng)一委托四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司制備).

1.2.2 對照組:各期對照組分別予以胃復(fù)春片聯(lián)合葉酸片治療.胃復(fù)春片(胡慶余堂藥廠生產(chǎn))每次4片,每日三次;葉酸片5 mg/次,3次/日.服法:飯前口服,溫水送服.兩種藥物服藥間隔30 min.療程共計24 wk.受試者納入本次研究觀察前,必須停服其他治療慢性胃炎的藥物1 mo.研究期間不得長期合并服用可能對本次治療有影響的藥物.

1.2.3 評價指標(biāo):(1)一般資料;(2)胃鏡積分、病理積分、血清蛋白酶原檢測、癥狀積分、安全性檢測(入組前4 wk內(nèi)記錄一次,治療24 wk后記錄一次),開始治療后第7、14、28、56、84、112、140、168天分別對受試者的中醫(yī)癥候、不良反應(yīng)、合并用藥等進(jìn)行記錄;(3)癥狀學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn):以胃痛、胃痞、嘈雜為主要觀察指標(biāo),從4個維度進(jìn)行積分統(tǒng)計,以打嗝噯氣、燒心反酸、口渴咽干、納呆食少、大便情況(便干、便溏、便黏、正常便)為次要觀察指標(biāo).統(tǒng)計得分:①臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失,療效指數(shù)≥95%;②顯效:主要癥狀、體征明顯改善,70%≤療效指數(shù)＜95%;③有效:主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),30%≤療效指數(shù)＜70%;④無效:主要癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,療效指數(shù)＜30%.總有效率=(痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)(注:尼莫地平法計算:療效指數(shù)=［(治療前積分-治療后積分)/治療前積分］×100%).

統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理.計數(shù)資料采用χ2檢驗.計量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗,用mean±SD描述;不符合正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗.等級資料用秩和檢驗.P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

各期各組受試者的性別、年齡、病程分布結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性.

2.1 胃鏡療效評價 同期兩組患者比較,各期治療組臨床痊愈率及總有效率均優(yōu)于對照組(P<0.05),說明治療組藥物可明顯改善患者中醫(yī)臨床癥狀,見表1.

2.2 病理積分比較 病理積分各期各組比較結(jié)果差異不同(按中醫(yī)癥候分組),三期治療組前后自身比較均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),分別見表2-4.治療前后病理圖片見圖1.

2.3 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ結(jié)果比較 本試驗使用雙抗體夾心免疫檢測法檢測血清PGⅠ、PGⅡ的水平.各期各組組間比較PGⅠ水平均升高(P<0.05);PGⅠ/PGⅡ水平各期各組治療前后自身比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),治療后治療組與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5.各治療組治療前后PGⅠ/PGⅡ結(jié)果陽性率比較,治療后治療組和對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6.

2.4 中醫(yī)癥狀療效比較 中醫(yī)癥狀療效比較治療組優(yōu)于對照組(P<0.05),同期各組自身比較(P<0.05),見表7.

2.5 治療全程療效比較 (1)早期組治療前和治療后第7天療效,治療組與對照組療效無明顯差別;治療后第14、28、56、84、112、140、168天,療效差別明顯,治療組療效較對照組明顯.總體觀察治療組曲線下降趨勢較對照組明顯.(2)中期組治療前和治療后第7天療效,治療組與對照組療效無明顯差別;治療后第14、28、56、84、112、140、168天,療效差別明顯,觀察組療效較對照組明顯.總體觀察治療組曲線下降趨勢較對照組明顯.(3)中期組治療前和治療后第7、14天療效,善胃Ⅲ號方與胃復(fù)春聯(lián)合葉酸組療效無明顯差別,療效相當(dāng);治療后第28、56、84、112、140、168天,療效差別明顯,觀察組療效較對照組明顯.總體觀察治療組曲線下降趨勢較對照組明顯.見圖2.

表 2 早期組治療前后病理積分比較(分,mean±SD)

表 3 中期組治療前后病理積分比較(分,mean±SD)

表 4 后期組治療前后病理積分比較(分,mean±SD)

2.6 安全性觀察 患者在服藥期間,無一例出現(xiàn)過敏反應(yīng),后期治療組與對照組有1人出現(xiàn)輕度偏頭痛及腹瀉,未做處理,后自行緩解.兩組患者治療前后血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查均未出現(xiàn)明顯異常.

3 討論

PLGC病因病機復(fù)雜,病程較長,纏綿不愈,癌變率高達(dá)2%-7.3%[16],嚴(yán)重影響了患者的工作和生存質(zhì)量,也給患者帶來了巨大的精神壓力和經(jīng)濟負(fù)擔(dān).如何延緩PLGC的病理學(xué)進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、預(yù)防其向胃癌發(fā)展成為臨床治療本病的重點和難點[17].

目前普遍認(rèn)為,PLGC的病因主要包括感受外邪、飲食不節(jié)(潔)、情志失調(diào)、稟賦不足等,主要的病理產(chǎn)物為熱毒、痰濕、氣滯、瘀血等,發(fā)病關(guān)鍵在于病理產(chǎn)物互結(jié)積聚中焦,致使脾胃失養(yǎng)、胃絡(luò)受損,進(jìn)而誘發(fā)胃黏膜腫脹、組織增生而發(fā)為本病.疾病屬性為本虛標(biāo)實,本虛以脾胃氣虛和/或陰虛為主,標(biāo)實則有熱毒、痰濕、氣滯、血瘀等,且多呈夾雜之勢.在PLGC中醫(yī)藥治療上,醫(yī)家學(xué)者多以辨證分型為基礎(chǔ),以基本方對癥加減治療,目前尚未有分階段與辨證論治結(jié)合的報道出現(xiàn),缺少對本病進(jìn)展過程的線性認(rèn)識.袁教授認(rèn)為PLGC的演變規(guī)律為:早期以血瘀熱毒為主,胃鏡顯示有炎癥細(xì)胞浸潤,腸化和/或異型增生程度較輕;中期以陰虛內(nèi)熱為主,胃鏡提示萎縮性胃炎,伴輕、中度腸化和/或異型增生;后期以氣陰兩虛為主,多夾瘀,胃鏡提示腺體萎縮及腸化和/或異型增生程度較重.并總結(jié)運用善胃系列方分期論治PLGC在臨床上取得了確切的療效.通過研究結(jié)果可以看出,善胃系列方在改善患者病理總積分和異型增生較對照組(胃復(fù)春合葉酸)效果顯著,說明善胃系列方分階段合辨證論治PLGC較單純辨證治療PLGC效果顯著.善胃Ⅰ、Ⅱ號分別針對早、中期組在緩解炎癥方面均較對照組顯效良好;善胃Ⅱ、Ⅲ號分別對中、后期組活動度方面較對照組療效顯著,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),這與PLGC的病情演變規(guī)律恰相

一致,證明了善胃系列方分期辨治PLGC的有效性.但在腸化生方面治療組與對照組比較無明顯差異,但均有改善,可能仍需加大樣本量,進(jìn)行深入研究.

表 5 各組治療前后PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ結(jié)果(mean±SD)

表 6 治療前后PGⅠ/PGⅡ陽性檢出率情況(n =25)

表 7 中醫(yī)癥狀療效比較(n =50)

圖 1 食管黏膜病理圖.A,B:早期組治療前、后;C,D:中期組治療前、后;E,F:后期組治療前、后.

圖 2 治療后各組癥候積分趨勢圖.

善胃Ⅰ號由丹參、三棱、莪術(shù)、片姜黃、土鱉蟲、半枝蓮、白花蛇舌草組成,能活血化瘀,清熱解毒而不傷正,消腫散結(jié),驅(qū)邪而固本,可有效預(yù)防胃癌的發(fā)生;善胃Ⅱ號由天花粉,玉竹,女貞子,墨旱蓮,芍藥,重樓,蒲公英,夏枯草組成,方中重用甘潤之藥,滋養(yǎng)胃陰以治其本“虛”,又有活血化瘀藥以清其“實”,同時佐以辛苦寒之夏枯草,清熱散結(jié),如此則虛實同調(diào),補瀉兼施,養(yǎng)陰清熱而不傷正,扶正以驅(qū)邪;善胃Ⅲ號由白人參、太子參、黃精、生黃芪、石斛、鱉甲、玄參、莪術(shù)、仙鶴草組成,用藥以益氣養(yǎng)陰而補“本虛”,又兼活血解毒、清熱消癰以治“標(biāo)實”,補虛為主,瀉實為輔,虛實并調(diào),標(biāo)本兼顧.

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃蛋白酶的前體[18],根據(jù)其生化性質(zhì)和免疫原性將其分成胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)兩型,PG水平反映了不同部位胃黏膜的形態(tài)和功能:PGⅠ是檢測胃泌酸腺細(xì)胞功能的指針,胃酸分泌增多PGⅠ升高,分泌減少或胃黏膜腺體萎縮PGⅠ降低;PGⅡ與胃底黏膜病變的相關(guān)性較大(相對于胃竇黏膜),其升高與胃底腺管萎縮、胃上皮化生或假幽門腺化生、異型增生有關(guān);PGⅠ/Ⅱ比值進(jìn)行性降低與胃黏膜萎縮進(jìn)展相關(guān).因此,聯(lián)合測定PGⅠ和PGⅡ比值可起到胃底腺黏膜“血清學(xué)活檢”的作用[19].通過其血清測量值的不同,在各胃部疾病中均有不同程度的改變,為臨床提供可靠的診斷價值.本次研究發(fā)現(xiàn),患者入組時的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ結(jié)果均有不同程度下降,陽性率為分別為24.11%和35.13%,略高于文獻(xiàn)報道血清胃蛋白酶降低趨勢,提示黏膜腺體分泌功能下降.部分樣本陽性率差異不顯著,可能是與樣本量少,病變情況局限有關(guān),后期可加大樣本量,將血清PG作為PLGC隨診的一個輔助檢測指標(biāo),可控性較強.

4 結(jié)論

綜上研究結(jié)果,充分證實了運用善胃系列方分期分型論治PLGC有顯著的臨床療效,可不同程度的減輕病理改變,改善中醫(yī)癥候,降低復(fù)發(fā)率,值得進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用.分階段合辨證論治PLGC在臨床診療中有一定的必要性和可行性,但仍需大量的臨床及實驗研究.

文章亮點

實驗背景

胃癌前病變(precancerous lesion of gastric cancer,PLGC)是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病,中西醫(yī)結(jié)合治療時目前的發(fā)展趨勢,但沒有形成西醫(yī)精準(zhǔn)診斷和中醫(yī)分階段治療的協(xié)作方案.通過二者結(jié)合,探索它們之間的相關(guān)性,為臨床診療提供客觀依據(jù).

實驗動機

通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診斷技術(shù)與中醫(yī)分階段治療相結(jié)合,探究善胃系列方治療PLGC的臨床有效性,以探究分階段辨治PLGC的必要性,同時為臨床診療提供參考.

實驗?zāi)繕?biāo)

通過結(jié)合胃鏡精檢技術(shù),運用善胃系列方分階段辨治PLGC,發(fā)現(xiàn)其較單純治療效果好,這為臨床醫(yī)師診治PLGC提供了新的思路和方法.

實驗方法

臨床收治150例PLGC患者,按其疾病分期和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn),分層隨機分為治療組和對照組各25人,分別予善胃系列方、胃復(fù)春聯(lián)合葉酸治療24 wk.從治療前后的相關(guān)指標(biāo)比較其療效.目前未見其他類似報道,有創(chuàng)新性.

實驗結(jié)果

經(jīng)治24 wk后,三期治療組胃鏡下顯效率均高于對照組(P＜0.05);同期組間對比,在不同維度存在統(tǒng)計學(xué)差異.三期治療前后組間比較,在病理總積分、炎癥、異型增生三方面差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).治療后各組PGⅠ值均有不同程度的升高.各組治療前后自身對照,結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05).治療前,三組PGⅠ/PGⅡ結(jié)果組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療后,各組 PGⅠ/PGⅡ結(jié)果不同程度升高,早期組、后期組存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05),各組治療前后自身比較,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).各治療組改善血清胃蛋白酶原陽性率效果顯著(P＜0.05).

實驗結(jié)論

善胃系列方針對不同階段的PLGC患者有臨床療效,證實了分階段合辨證論治PLGC的必要性和可行性.

展望前景

分階段合辨證論治PLGC具有積極意義,善胃系列方分階段辨治PLGC有臨床療效,我們下一步的方向是將該方進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用.