高晴倩 余秋陽(yáng) 吳雪卿 馮佳梅 瞿文超 邵士珺 萬(wàn) 華

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科，上海201203）

乳腺增生病是一種以乳腺腺泡、導(dǎo)管上皮細(xì)胞及周圍結(jié)締組織增生為基本病理變化的非炎癥、非腫瘤性良性病變[1]，占乳房疾病的70%～80%，且發(fā)病率正逐年遞增[2]。有研究顯示，增生性病變可增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，病因病機(jī)為情志不暢、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷以致氣滯血瘀、痰濕內(nèi)結(jié)，痰瘀阻于乳絡(luò)，結(jié)聚形成腫塊，臨床表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作的乳房腫塊，皮色不變，常伴有隱痛或脹痛，癥狀隨喜怒而消長(zhǎng)[4]。萬(wàn)華教授結(jié)合長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，在陽(yáng)和解凝膏（《外科證治全生集》）基礎(chǔ)上化裁出經(jīng)驗(yàn)方萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏，溫經(jīng)化痰、行氣活血，外治乳腺增生病有較好的療效。本研究觀察了萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏治療乳腺增生病的臨床療效，并與安慰劑進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2019年5月至2019年11月于我院確診為乳腺增生病的患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組34例與對(duì)照組36例。2組患者年齡、病程、婚育情況等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較（±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[5]107中乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～50歲的女性，且月經(jīng)周期與經(jīng)期基本規(guī)律；治療前1個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)總體乳房疼痛VAS評(píng)分≥4分；治療前1個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)累計(jì)乳房疼痛天數(shù)≥3 d；患者自愿接受本研究治療方法并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并乳腺炎癥、乳腺腫瘤及其他有手術(shù)指征的乳腺疾病者；合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病或合并影響其生存的其他嚴(yán)重疾病者；乳腺局部皮膚有破損者；妊娠或哺乳期婦女、近半年有妊娠計(jì)劃者；過(guò)敏性體質(zhì)、皮膚易對(duì)橡皮膠等外用制劑過(guò)敏或已知對(duì)本藥成分過(guò)敏者；本次治療前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)治療乳腺增生病的中西藥物且半年內(nèi)使用過(guò)激素類藥物者；酗酒和/或服用精神活性物質(zhì)，藥物濫用和依賴者。

2 治療方法

2.1 治療組予萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏治療。藥物組成：川烏、草烏、肉桂、當(dāng)歸、川芎、赤芍、乳香、沒(méi)藥、木香、白芷、大黃、青黛、黃連、黃柏、滑石。上述藥物按等比例研粉，取2.5 g藥粉摻藥于5 g凡士林上制成1劑中藥貼劑。雙側(cè)乳房每日各1劑，以最大腫塊為中心貼敷，連續(xù)貼敷6～8 h，經(jīng)期不停用。

2.2 對(duì)照組予萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏模擬劑（即安慰劑）。取0.25 g萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏藥粉摻于5 g凡士林上制成1劑模擬劑（1/10原藥物劑量），貼敷方法同治療組。2組均以治療1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，于停藥1個(gè)月經(jīng)周期后隨訪。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)記錄2組患者治療前、治療1個(gè)月經(jīng)周期后、治療2個(gè)月經(jīng)周期后和隨訪時(shí)乳房疼痛程度、疼痛天數(shù)及乳腺靶腫塊最大徑，均于月經(jīng)結(jié)束后5 d內(nèi)評(píng)價(jià)或檢測(cè)。

3.1.1 乳房疼痛程度采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)上個(gè)月經(jīng)周期乳房總體疼痛程度。

3.1.2 乳房疼痛天數(shù)記錄上個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)疼痛天數(shù)（VAS評(píng)分大于0分即當(dāng)天有疼痛，0分即當(dāng)天無(wú)疼痛）。

3.1.3 乳腺靶腫塊最大徑由主治及主治以上級(jí)別醫(yī)師，按照臨床乳房觸診的操作規(guī)程檢查并記錄患者腫塊的最大徑。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。于治療前及治療2 個(gè)月經(jīng)周期后按照《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[5]110中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)2 組患者的乳房疼痛和乳房腫塊積分。乳房疼痛積分包括乳房疼痛程度、乳房觸痛和上個(gè)月經(jīng)周期乳房疼痛持續(xù)時(shí)間，各項(xiàng)分值0～4 分，總分范圍為0～12 分。乳房腫塊積分包括乳房腫塊的質(zhì)地、分布范圍和大小，各項(xiàng)分值0～3 分，總分范圍為0～9 分。總分越高代表癥狀越嚴(yán)重。

臨床治愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%，＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，＜70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=[（治療前乳房疼痛和乳房腫塊積分-治療后乳房疼痛和乳房腫塊積分）/治療前乳房疼痛和乳房腫塊積分]×100%。

3.3 安全性指標(biāo)于治療前、治療2個(gè)月經(jīng)周期后檢測(cè)2組患者血尿常規(guī)、肝腎功能。治療期間監(jiān)測(cè)乳房用藥后局部皮膚不良反應(yīng)（紅斑、干燥、灼熱、糜爛、腫脹、瘙癢）發(fā)生情況。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料用四分位數(shù)表示，采用配對(duì)樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布資料采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，臨床療效比較采用Fisher精確概率法。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5 治療結(jié)果

3.5.1 2組患者臨床療效比較見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者臨床療效比較 單位：例

3.5.2 2組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房疼痛程度比較見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房疼痛VAS評(píng)分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房疼痛VAS評(píng)分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對(duì)照組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1個(gè)月經(jīng)周期后 治療2個(gè)月經(jīng)周期后 隨訪時(shí)治療組 34 5.1±1.4 3.3±1.6*△ 2.0±1.7*△ 2.3±1.6*△對(duì)照組 36 5.1±1.2 4.1±1.5* 3.5±1.7* 3.8±1.5*

3.5.3 2組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房疼痛天數(shù)比較見表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房疼痛天數(shù)比較[M（P25，P75）] 單位：d

3.5.4 2組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房靶腫塊直徑比較見表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后和隨訪時(shí)乳房靶腫塊直徑比較[M（P25，P75）] 單位：cm

3.6 安全性觀察治療期間2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，治療組出現(xiàn)泌乳素輕度增高1例、局部皮膚瘙癢3例，對(duì)照組出現(xiàn)局部皮膚瘙癢1例。上述皮膚瘙癢程度均輕，暫停藥物后皮膚恢復(fù)，后又繼續(xù)敷藥，未出現(xiàn)皮疹及糜爛。2組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

乳腺增生病是乳腺正常發(fā)育和退化過(guò)程失常導(dǎo)致的一種良性乳腺疾病[1]，臨床多表現(xiàn)為與月經(jīng)周期及情志變化密切相關(guān)的乳房疼痛和乳房腫塊。孕激素及黃體期孕酮下降、雌激素和泌乳素升高等內(nèi)分泌功能紊亂與本病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。西醫(yī)常規(guī)治療本病以口服他莫昔芬為主，但可能會(huì)產(chǎn)生月經(jīng)周期紊亂、潮熱等較多不良反應(yīng)[9]。

《諸病源候論·婦人雜病諸候四》指出：“足陽(yáng)明之經(jīng)脈，有從缺盆下于乳者，其經(jīng)虛，風(fēng)冷乘之，冷折于血，則結(jié)腫。夫腫熱則變敗血為膿，冷則核不消”，認(rèn)為本病的主要病機(jī)為體虛受風(fēng)，寒凝氣滯，氣滯血瘀[10]。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為乳癖總的病因病機(jī)為情志不暢、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷，致氣滯、痰凝、血瘀結(jié)聚乳絡(luò)，日久成塊，不通則痛。陽(yáng)和解凝膏出自清·王洪緒《外科證治全生集》卷四，曰：“治一切陰疽流注、潰爛不堪及凍瘡毒根等癥”，臨床多用于治療寒濕凝滯所致之陰疽、流注、瘰疬、凍瘡、乳癖等瘡瘍，既往小樣本的研究也提示陽(yáng)和解凝膏治療乳腺增生病具有一定的療效[11-12]。萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏在原方基礎(chǔ)上精簡(jiǎn)藥味，方中肉桂、川烏、草烏為君藥，溫經(jīng)散寒、化痰通絡(luò)；當(dāng)歸、川芎、赤芍、乳香、沒(méi)藥、木香、大黃為臣藥，活血化瘀、疏肝理氣；白芷、青黛、黃連、黃柏、滑石為佐藥，消腫解毒、散結(jié)止痛。全方共奏溫經(jīng)和陽(yáng)、行氣活血、祛風(fēng)散寒、化痰通絡(luò)之功。乳腺增生病與肝、脾、腎有關(guān)，臨床辨證應(yīng)當(dāng)“治病必求于本”，萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏既疏肝理氣，又能化痰活血，抓住了乳腺增生病的發(fā)病機(jī)制，充分體現(xiàn)了“一病一主方”的治療特色。萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏直接敷貼于體表，滲透皮膚，藥至病所，引臟腑之氣向病變部位布散，從而使乳腺癥狀和體征很快得到緩解，尤其是對(duì)于脾胃功能不佳或不愿口服中藥者，萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏可體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，替代口服藥物治療。

本研究結(jié)果顯示，萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏治療乳腺增生病可明顯緩解乳房疼痛，縮小乳房腫塊，延緩乳腺增生病病情的發(fā)展。在安全性方面：2 組患者均未出現(xiàn)全身性嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療組出現(xiàn)泌乳素輕度增高1 例，因果關(guān)系判斷為“可疑”，考慮可能是患者使用外用中藥制劑導(dǎo)致激素水平的波動(dòng)，擬在今后的研究中增加對(duì)性激素水平的檢測(cè)以評(píng)價(jià)藥物安全性；2 組發(fā)生個(gè)例可耐受的皮膚瘙癢，對(duì)癥處理后改善。下一步我們將對(duì)萬(wàn)氏陽(yáng)和解凝膏開展進(jìn)一步的研究，通過(guò)探索劑量、改進(jìn)制作工藝、增強(qiáng)透皮效果，以更好地應(yīng)用于臨床。