周謙 高笑男 高敬林 馮章英 王明霞

摘 要 目的：系統(tǒng)評價抗凝藥物預(yù)防或治療癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的藥物經(jīng)濟性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)以及The NHS Economic Evaluation Database、The Healthy Technology Assessment Database、EconLit等數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，收集不同抗凝藥預(yù)防或治療癌癥患者VTE的經(jīng)濟學評價研究，檢索時限為建庫至2020年11月12日。經(jīng)篩選、提取后，采用衛(wèi)生經(jīng)濟評估報告標準清單評價納入文獻的質(zhì)量。采用描述性的方法總結(jié)納入文獻的基本特征，并根據(jù)用藥目的和不同干預(yù)分組歸納其經(jīng)濟學結(jié)果。結(jié)果：共納入15篇文獻，3篇質(zhì)量優(yōu)秀，10篇質(zhì)量良好，其余2篇質(zhì)量適中。研究分布于中國（1項）、美國（7項）、加拿大（3項）、法國（2項）、荷蘭（1項）、巴西（1項）、奧地利（1項）等不同收入水平的國家。對于預(yù)防癌癥患者VTE，華法林和低分子肝素（LMWH）的經(jīng)濟學評價有待更新;在VTE中高風險的癌癥患者中，新型口服抗凝藥（NOACs）在中國的經(jīng)濟優(yōu)勢不如美國，但是其在VTE高風險人群中的經(jīng)濟優(yōu)勢卻在增加;阿司匹林對比依諾肝素預(yù)防骨髓瘤患者VTE具有絕對經(jīng)濟優(yōu)勢。對于治療癌癥患者VTE，LMWH對比華法林在美國不具有成本-效用優(yōu)勢，但是在加拿大和北歐等國家具有明顯的經(jīng)濟優(yōu)勢;NOACs對比LMWH能節(jié)省總成本，但是美國和巴西的增量效果正負相反。敏感性分析顯示，經(jīng)濟學結(jié)果對藥物價格、血栓發(fā)生風險基線率以及不同干預(yù)下的不良事件（血栓復(fù)發(fā)、大出血、死亡）發(fā)生風險敏感，其中藥物價格和血栓發(fā)生基線率能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)論。結(jié)論：對于預(yù)防癌癥患者VTE，與無干預(yù)或安慰劑相比，NOACs在不同國家、不同血栓風險人群中的經(jīng)濟性不同;華法林、LMWH的經(jīng)濟性尚未明確;阿司匹林對比依諾肝素的經(jīng)濟優(yōu)勢明顯。對于治療癌癥患者VTE，LMWH對比華法林在不同國家的經(jīng)濟優(yōu)勢不同;NOACs對比LMWH能節(jié)省成本。經(jīng)濟策略受不同國家的疾病發(fā)生風險、醫(yī)療體系、藥物價格、患者偏好和價值觀以及經(jīng)濟水平、成本-效用閾值標準等影響較大，最終的經(jīng)濟決策需要依據(jù)不同國家背景而定。

關(guān)鍵詞 抗凝藥物;癌癥;靜脈血栓栓塞癥;藥物經(jīng)濟學;系統(tǒng)評價

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0850-10

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically review the pharmacoeconomics of anticoagulants for the prevention and therapy of venous thromboembolism （VTE） in cancer patients. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CNKI， Wanfang database， VIP， SinoMed， The NHS Economic Evaluation Database， The Healthy Technology Assessment Database and EconLit， supplemented by manual retrieval， the economic evaluation studies on the prevention and therapy of VTE in cancer patients with different anticoagulants were collected. The retrieval time was from the inception to Nov. 12th， 2020. After screening and extracting， the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards （CHEERS） was used to evaluate the quality of the included literatures. The basic characteristics of the included literatures were summarized by descriptive methods， and the economic results were summarized according to medication purpose and different intervention grouping. RESULTS： A total of 15 literatures were included. Three literatures were of excellent quality; ten were of good quality; and the other two were of moderate quality. Included studies were widely conducted in countries of different economic levels， including China （1 piece）， the United States （7 pieces）， Canada （3 pieces）， France （2 pieces）， the Netherlands （1 piece）， Brazil （1 piece） and Austria （1 piece）. For preventing VTE in cancer patients， the economic evaluation results of warfarin and low-molecular-weight heparin （LMWH） needed to be updated.? Novel oral anticoagulants （NOACs） for the prevention of VTE were less cost-effective among cancer patients with medium- and high-risk venous thrombosis in China than in the United States， but the economic advantage increased among the high-risk patients. Compared to enoxaparin， aspirin was absolutely dominant to preventing VTE in patients with myeloma. For the treatment of VTE in cancer patients， LMWH was not cost-effective， compared to warfarin in the United States; but it was cost-effective in Canada and some countries of Northern Europe. Compared with LMWH， NOACs could save total cost， but the incremental utility in the United States and Brazil were opposite. Sensitivity analysis showed that economic results were sensitive to drug prices， the baseline rate of thrombosis risk， and the risk of adverse events （thrombosis recurrence， major bleeding and death） of different interventions， the first two of which could reverse the conclusions. CONCLUSIONS： For the prevention of VTE in cancer patients， compared with no intervention or placebo， the economic advantages of NOACs were different in different countries or for patients with different thrombosis risk; the economics of warfarin and LMWH were not yet clear. Aspirin had obvious economic advantages compared with enoxaparin. For the treatment of VTE in cancer patients， LMWH had different economic advantages compared with warfarin in different countries; NOACs could save costs compared with LMWH. Economic strategies are greatly affected by the risk of diseases， medical systems， drug price， patient preferences and values， economic levels， cost-utility threshold standards in different countries. Therefore， the final economic strategies need to be based on the contexts of different countries.

KEYWORDS? ?Anticoagulants; Cancer; Venous thromboembolism; Pharmocoeconomics; Systematic review

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是造成癌癥患者死亡的重要原因之一，主要包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）[1]。在癌癥患者中，VTE的累計發(fā)生率約為1%～8% ，是普通患者血栓風險的4.1倍[2]。同時，癌癥相關(guān)血栓（CAT）患者在抗凝治療期間還面臨復(fù)發(fā)和出血的風險[1]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，伴有VTE的癌癥患者住院率是不伴有VTE的癌癥患者的3倍，且醫(yī)療費用增加了30 538美元[3]。因此，預(yù)防或治療癌癥患者VTE不僅需要考慮抗凝藥物的安全性和有效性，而且還需要關(guān)注其經(jīng)濟性。

目前，用于防治VTE的抗凝藥物包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、磺達肝癸鈉（Fondaparinux）、華法林（Warfarin）、新型口服抗凝劑（NOACs）等。最新國內(nèi)外指南均建議在血栓高風險（Khorana評分≥3）的門診化療癌癥患者以及多發(fā)性骨髓瘤患者中進行VTE預(yù)防[2，4]。美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）和國際血栓與止血學會（ISTH）相關(guān)指南建議采用利伐沙班（Rivaroxaban）作為癌癥患者VTE的一級預(yù)防用藥，該藥適用的癌癥患者范圍更廣泛，包括起始化療、血栓中高風險（Khorana評分≥2）、無藥物相互作用且無出血高風險（如胃腸道癌癥）的門診癌癥患者[1，5]。依據(jù)血栓發(fā)生部位和復(fù)發(fā)風險，指南建議伴有VTE的癌癥患者的抗凝時間至少持續(xù)3～12個月，甚至無限期抗凝[2，4]。目前，針對癌癥患者防治VTE的抗凝藥物的有效性和安全性研究較多，但缺乏此類藥物經(jīng)濟性的相關(guān)研究[5-6]。因此，本文通過系統(tǒng)檢索、總結(jié)歸納防治癌癥患者VTE的抗凝藥物的經(jīng)濟學研究，為臨床合理用藥和醫(yī)藥衛(wèi)生決策提供經(jīng)濟學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）研究類型：防治癌癥患者VTE的抗凝藥物的經(jīng)濟學分析，包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析和最小成本分析等;（2）語種：限定為中、英文。

1.1.2 研究對象

（1）癌癥患者，伴有或不伴有VTE;（2）非癌癥外科圍手術(shù)期抗凝的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南《癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾?。?020.V1）》[4]和中國《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）》[2]推薦的預(yù)防或治療VTE用藥，包括UFH、LMWH、磺達肝癸鈉、華法林、利伐沙班、艾多沙班（Edoxaban）、阿哌沙班（Apixaban）等;對于預(yù)防用藥，其對照干預(yù)措施除了上述藥物外，還可以為無干預(yù)或安慰劑或預(yù)防骨髓瘤患者VTE的阿司匹林（Aspirin）。

1.1.4 結(jié)局指標

成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）、增量成本-效果比（ICER）、增量成本-效用比（ICER）等經(jīng)濟學評價指標。

1.1.5 排除標準

（1）研究對象不符合的文獻;（2）干預(yù)措施不包括抗凝藥物的文獻;（3）經(jīng)濟學評價指標不明確的文獻;（4）綜述、摘要以及其他無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中外醫(yī)學、衛(wèi)生技術(shù)評估、經(jīng)濟學數(shù)據(jù)庫，如PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）以及The NHS Economic Evaluation Database（NHS EED）、The Healthy Technology Assessment Database（HTA）、EconLit等，并對檢索到的相關(guān)綜述文獻輔以手工檢索;檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月12日。采用主題詞、關(guān)鍵詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，依具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。英文檢索主題詞為“Cost-benefit analysis”“Anticoagulants”“Thromboembolism”“Neoplasms”，關(guān)鍵詞及自由詞為“Cost benefit”“Cost utility”“Cost effectiveness”“Cost analysis”“Economic”“Pharmacoeconomic”“Marginal”“Heparin”“Dicumarol”“Coumarins”“NOACs”“DOACs”“UFH”“LMWH”“Enoxaparin”“Dalteparin”“Tinzaparin”“Warfarin”“Vitamin K antagonist”“Fondaparinux”“Rivaroxaban”“Edoxaban”“Apixaban”“Dabigatran”“Aspirin”“Venous”“Thrombosis”“Embolism”“VTE”“DVT”“PE”“Tumor”“Cancer”;中文檢索詞為與之對應(yīng)詞。以Cochrane圖書館為例，檢索策略如圖1所示。

1.3 數(shù)據(jù)提取

按照上述納入與排除標準，由2名研究者獨立收集文獻和提取數(shù)據(jù);若存在分歧，則由第3名研究者進行評審?？偨Y(jié)、提取納入文獻的第一作者、時間、研究對象、干預(yù)措施、評價方法和經(jīng)濟學評價結(jié)果等信息。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用衛(wèi)生經(jīng)濟評估報告標準清單（CHEERS）評估文獻報告質(zhì)量[7]。該清單包括“題目與摘要”“介紹”“方法”“結(jié)果”“討論”“其他”等6個部分——若文獻完全符合標準，記1分;若不滿足或不充分，記0分;其他，記“不適用”。對于“討論”部分，若文獻同時滿足“結(jié)果”和“局限性”2項，且至少滿足“適用性”或“當前知識”中的1項，記1分。評價結(jié)果以總得分占最大可能得分的百分比表示，分為優(yōu)秀（100%符合）、良好（75%～99%符合）、適中（50%～74%符合）和偏低（不足50%符合）等4個等級[7]。由2名研究者打分，存在分歧時請第3名研究者判斷后打分。為確保研究文獻的質(zhì)量可靠性，剔除質(zhì)量等級為“偏低”的文獻。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用描述性的方法總結(jié)文獻的基本特征，按照用藥目的和不同干預(yù)分組歸納所納入文獻的經(jīng)濟學結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

從各數(shù)據(jù)庫中共檢索出文獻703篇，去重后剩余550篇;經(jīng)標題和摘要初篩后獲得44篇;閱讀全文后最終納入15篇。文獻檢索流程與結(jié)果如圖2所示。

2.2 納入文獻的基本特征

共納入15篇文獻[8-22]，發(fā)表于1995-2020年;美國7篇[9-10，12，15，18-19，21]，加拿大3篇[8，11，16]，法國2篇[13，17]，中國[20]、荷蘭[14]、巴西[22]、奧地利[17]各1篇。其中，5篇研究分析了預(yù)防癌癥患者VTE的藥物的經(jīng)濟性[8，12-13，20-21]，1篇研究分析了癌癥患者住院治療VTE的短期經(jīng)濟性[9]，其余9篇研究分析了治療癌癥患者VTE并進行擴展預(yù)防的藥物的經(jīng)濟性[10-11，14-19，22]。進行比較的藥物包括UFH、華法林、LMWH、NOACs和阿司匹林，其中LMWH包括依諾肝素（Enoxaparin）和達肝素（Dalteparin），NOACs包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。最早發(fā)表的2篇研究的評價方法采用的是最小成本分析[8-9]，其余13篇文獻均進行了成本-效用分析[10-22]。研究時限為4個月至終生。納入文獻的基本特征如表1所示。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

所有文獻均符合CHEERS清單報告要求[7]。其中，3篇評分為100%[11，14，16]，質(zhì)量優(yōu)秀;10篇評分為75%～99%[8-10，12-13，17，19-22]，質(zhì)量良好;其余2篇評分分別為72%和63%[15，18]，質(zhì)量適中。所有納入文獻的“前言”和“討論”部分得分均為100%，“方法”部分存在的問題主要是未闡述模型、研究角度和研究時限的選擇理由，對比較對象的用法用量、參數(shù)分析方法以及效果來源的描述不充分。4篇文獻未體現(xiàn)貼現(xiàn)率[9，12，16，18]，其中3篇研究時限不足1年[9，16，18]?！敖Y(jié)果”部分存在的問題主要是不確定性分析不夠全面。只有最早發(fā)表的2篇文獻未完全體現(xiàn)“資金來源”和“利益沖突”條目[8-9]。

2.4 納入文獻的主要臨床效果

納入文獻的主要臨床效果來源如表1所示。

Avritscher等[9]通過收集病歷建立回顧性隊列以獲得臨床效果。該研究通過匹配試驗組和對照組患者的年齡、腫瘤表現(xiàn)、分期以及VTE病史等因素來降低組間異質(zhì)性，但由于達肝素組樣本量過小，故假設(shè)達肝素的臨床效果與UFH一致。其余研究的臨床效果主要源于臨床RCT和Meta分析[8，10-22]。當研究時限超出RCT的隨訪時間后，Li等[19，21]的研究在模型中使用了大型流行病學研究方法以及美國生命表數(shù)據(jù)來模擬隨時間變化的轉(zhuǎn)移概率[31，36-37]。

文獻研究結(jié)果顯示，對于預(yù)防癌癥患者VTE，與安慰劑或無干預(yù)預(yù)防比較，使用4、6個月的VLDW、LMWH以及低劑量NOACs均能有效降低VTE發(fā)生率，但不會明顯降低患者病死率，其中低劑量NOACs的出血風險更高[23，25，34-35]。AVERT研究表明，相比于安慰劑，阿哌沙班能夠明顯提高患者的大出血率[3.5% vs. 1.8%;HR=2.00，95%CI（1.01，3.95），P=0.046]，其中胃腸道或婦科癌癥患者的出血風險更高[32]?；贑ASSINI、AVERT研究的Meta分析和累積分析結(jié)果均表明，在具有VTE中高風險（Khorana評分≥2）的化療癌癥患者中，低劑量NOACs（如阿哌沙班、利伐沙班）較安慰劑有增加出血風險的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[32-35]。Li等[35]的Meta分析顯示，低劑量NOACs在VTE高風險癌癥患者中的療效優(yōu)于VTE低風險組。在骨髓瘤患者中，阿司匹林與依諾肝素預(yù)防癌癥患者VTE的療效和安全性無明顯差異[26]。

對于治療癌癥患者VTE，CLOT研究以及Meta分析結(jié)果均顯示，與華法林相比，LMWH可明顯降低VTE復(fù)發(fā)率，同時不提高出血率，其中中重度腎損傷患者療效受益更加明顯（3% vs. 17%;P=0.011）[15，24，27]。基于Hokusai VTE cancer和SELECT-D研究的Meta分析顯示，NOACs降低VTE復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于達肝素，但前者可增加大出血的風險[28-29]，其中胃腸道癌癥患者的出血風險更高[30]。Raskob等[38]的研究結(jié)果顯示，艾多沙班降低VTE復(fù)發(fā)率的療效不劣于華法林，同時未提高出血率。上述研究均未能證實不同干預(yù)下癌癥患者的病死率存在明顯差異。

2.5 納入文獻的經(jīng)濟學評價結(jié)果

2.5.1 癌癥患者VTE預(yù)防用藥

Rajan等[8]的研究表明，在初始化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與使用安慰劑相比，每100名患者連續(xù)使用6個月VLDW的藥物成本增加了21 854加元，但不良反應(yīng)成本減少了24 297加元，最終總成本減少了2 433加元。

Pishko等[12]的研究表明，在門診癌癥患者中，當死亡相對風險為0.920時，若選取較高的成本-效用閾值（以下簡稱“閾值”）即100 000美元，與無干預(yù)相比，使用依諾肝素4個月更具有成本-效用優(yōu)勢;但是不建議將干預(yù)時間延長至24個月，除非死亡相對風險低于0.762。

Du等[20]和Li等[21]分別基于中國和美國背景研究了在具有VTE中高風險（Khorana評分≥2）的化療癌癥患者中預(yù)防性使用低劑量NOACs 6個月的長期經(jīng)濟性。這2項研究均表明，與安慰劑相比，低劑量NOACs的QALYs更高。在中國，當以人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1倍作為閾值時，NOACs不具有成本-效用優(yōu)勢;而在美國，NOACs與安慰劑相比的ICER遠低于閾值，具有明顯的成本-效用優(yōu)勢;此外，無論中國還是美國，NOACs在VTE高風險（Khorana評分≥3）亞組患者中的成本-效用優(yōu)勢均明顯增加。鑒于目前NOACs在中國價格偏高，Du等[20]的研究并不強烈推薦使用NOACs來預(yù)防VTE，最終應(yīng)根據(jù)癌癥患者的病死率、血栓和出血風險調(diào)整預(yù)防策略。

Chalayer等[13]的研究表明，在接受沙利度胺治療的新確診多發(fā)性骨髓瘤患者中，與依諾肝素相比，使用阿司匹林預(yù)防VTE 6個月不僅能降低成本，而且能夠提高患者的生存質(zhì)量，具有絕對經(jīng)濟優(yōu)勢。

癌癥患者VTE預(yù)防用藥的經(jīng)濟學評價結(jié)果如表2所示。

2.5.2 癌癥患者VTE治療用藥

（1）LMWH對比華法林：美國的2項研究均表明，在伴有VTE的癌癥患者中，LMWH的QALYs較華法林更高;但LMWH的藥物成本過高，使其與華法林相比的ICER遠超過其閾值，因此華法林更加經(jīng)濟[10，15]。

然而，Dranitsaris等[11，14，16-17]的系列研究顯示，在加拿大以及荷蘭、法國和奧地利等北歐國家，相比華法林，LMWH治療癌癥患者VTE 6個月的成本-效用優(yōu)勢更加明顯。在中重度腎損傷癌癥患者中，LMWH具有潛在的絕對經(jīng)濟優(yōu)勢[14，16-17]。Dranitsaris等[11]對前瞻性臨床試驗CLOT研究的患者個體數(shù)據(jù)進行了多因素分析，發(fā)現(xiàn)達肝素干預(yù)、男性、年齡和癌癥表現(xiàn)狀態(tài)等因素能夠明顯影響藥物治療成本，其中達肝素干預(yù)、男性均可導致患者治療成本增加;且患者年齡越大、腫瘤表現(xiàn)狀態(tài)評分越差，其病死率更高，可能導致總成本降低。

從上述2種策略的成本組成來看，達肝素干預(yù)的藥物成本占比最多，遠遠超過華法林（46%～67% vs. 3%～13%）[11，14-15]，而華法林的VTE治療成本和實驗室監(jiān)測成本占比最多[11]。

LMWH對比華法林治療癌癥患者VTE的經(jīng)濟學評價結(jié)果如表3所示。

（2）NOACs對比LMWH、華法林以及其他藥物：在美國和巴西，NOACs較達肝素治療癌癥患者VTE更能節(jié)省成本[18-19，22]。不同的是，在美國，NOACs的QALYs略低于達肝素，但由于其成本遠低于LMWH而具有經(jīng)濟性[18-19];而在巴西，NOACs的QALYs高于達肝素，因此NOACs是絕對經(jīng)濟策略[22]。無論是否針對胃腸道癌癥患者，NOACs均因成本遠遠低于LMWH而更經(jīng)濟[18-19]。胃腸道癌癥患者使用NOACs的總成本因出血風險的增加而增加，但不足以使LMWH對比NOACs的ICER低于閾值[18]。

Lopes等[22]的研究表明，當以巴西人均GDP的3倍作為閾值時，與華法林比較，艾多沙班治療癌癥患者VTE具有明顯成本-效用優(yōu)勢。

Avritscher等[9]的研究表明，在因VTE的住院治療中，與UFH比較，達肝素能夠通過縮短癌癥患者住院時間和減少其監(jiān)測次數(shù)而具有最小成本。

NOACs對比LMWH、華法林以及其他藥物治療癌癥患者VTE的經(jīng)濟學評價結(jié)果如表4所示。

2.6 敏感性分析結(jié)果

納入文獻均進行了敏感性分析，結(jié)果如表2～表4所示。其中，14篇文獻進行了單因素分析[8-17，19-22]，2篇進行了雙因素分析[12，18]，3篇進行了情境分析[19，20-21]，6篇進行了PSA[10，12，19-22]。

2.6.1 癌癥患者VTE預(yù)防用藥

對于預(yù)防癌癥患者VTE，藥物成本是經(jīng)濟策略的共同驅(qū)動因素[8，12，20-21]。Rajan等[8]的研究顯示，增量成本對VTE治療成本、華法林療效、大出血等不良事件發(fā)生相對風險敏感，即當不良事件發(fā)生率提高、VTE的治療成本降低時，VLDW的經(jīng)濟優(yōu)勢會進一步降低。Pishko等[12]的研究表明，依諾肝素對比安慰劑的死亡相對風險是驅(qū)動經(jīng)濟結(jié)果的關(guān)鍵因素，而依諾肝素效果對其ICER的影響并不明顯。

無論在中國還是美國，低劑量NOACs對比安慰劑的ICER對發(fā)生VTE、MB和死亡事件的相對風險等因素高度敏感，而對藥物成本、預(yù)防時間和患者5年生存率變化等因素的敏感程度較小[20-21]。在中國，癌癥人群的VTE風險基線率會逆轉(zhuǎn)NOACs對比安慰劑的經(jīng)濟學結(jié)論[20]。PSA結(jié)果顯示，NOACs在美國具有成本-效用優(yōu)勢的概率明顯高于中國（94% vs. 42%～55%）[20-21]。除VTE風險基線率外，其他參數(shù)的變化不會改變低劑量NOACs對比安慰劑的經(jīng)濟決策[20-21]。

2.6.2 癌癥患者VTE治療用藥

藥物成本始終是美國治療癌癥患者VTE經(jīng)濟策略的主要驅(qū)動因素[10，15，18-19]，而對其他國家的影響不明顯。在美國，相比華法林或者NOACs，當達肝素價格降低或者替換為更便宜的依諾肝素時，LMWH可能逆轉(zhuǎn)原先不經(jīng)濟的結(jié)論[10，18-19]。LMWH對比華法林、NOACs的ICER對干預(yù)下的死亡相對風險敏感[10，19]，當死亡相對風險降低時，經(jīng)濟策略有利于LMWH。在NOACs對比LMWH的經(jīng)濟學評價中，研究時限（12、60個月）對增量成本影響較大，干預(yù)下的死亡相對風險和相對效用值對增量效果影響較明顯[19]。然而，PSA結(jié)果顯示，盡管ICER隨上述參數(shù)（除成本外）變化，但是不會改變最終的經(jīng)濟決策[10，18-19]。

3 討論

VTE是癌癥的嚴重并發(fā)癥之一，增加了患者的額外負擔[3]。因此，本研究對抗凝藥物防治癌癥患者VTE的經(jīng)濟學研究進行了系統(tǒng)評價，并從經(jīng)濟學角度探討了不同抗凝藥物預(yù)防和治療癌癥患者VTE的優(yōu)劣以及影響其經(jīng)濟性的因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于初始化療或具有VTE中高風險（Khorana評分≥2）的癌癥患者，預(yù)防性抗凝均能改善患者的生存質(zhì)量，并且在合理的預(yù)防時間內(nèi)具有成本-效用優(yōu)勢[8，12-13，20-21]。Li等[21]通過經(jīng)濟學研究發(fā)現(xiàn)，低劑量NOACs在抗凝結(jié)束（6個月）與之后5年的臨床結(jié)局相似，提示早期預(yù)防對癌癥患者具有長期積極作用。當患者血栓風險趨于平穩(wěn)后，若延長預(yù)防時間，成本和效果可能同時增加，但邊際效應(yīng)降低，最終導致方案不再具有經(jīng)濟性[12，21]。

相比無干預(yù)或安慰劑，華法林和LMWH的流行病學更新數(shù)據(jù)顯示，兩者預(yù)防癌癥患者VTE的出血風險明顯增加，而患者病死率沒有明顯降低[39-40]。這將降低預(yù)防策略的經(jīng)濟優(yōu)勢，也提示需要根據(jù)最新證據(jù)和當前經(jīng)濟水平重新評估華法林和LMWH預(yù)防VTE的經(jīng)濟性。低劑量NOACs對比安慰劑預(yù)防癌癥患者VTE的臨床效果源自AVERT研究和CASSINI研究，其對患者的VTE風險分層均是基于Khorana風險評估模型[32-33]。該模型存在一定的不足之處，例如在肺癌中表現(xiàn)不佳、未考慮化療方案等[34]，因此風險評估模型的局限性可能會影響評價結(jié)果的適用性。

對于治療癌癥患者VTE，LMWH對比華法林在不同國家的價格差異十分明顯，因而經(jīng)濟策略不同[10-11，14-19，22]。NOACs對比LMWH的價格優(yōu)勢可減少VTE復(fù)發(fā)的療效，抵消NOACs導致的出血成本[28，30]。因此，NOACs對比LMWH能夠明顯節(jié)省成本。需要注意的是，NOACs在胃腸道癌癥患者中的出血風險較高，因此國內(nèi)外指南均不推薦將NOACs應(yīng)用于此類患者[2，4]。存在爭議的是，NOACs對比LMWH的增量QALYs在美國為負值，而在巴西為正值，這可能與不同國家患者用藥偏好和療效偏好的差異有關(guān)：首先，NOACs可直接口服，能減少注射帶來的痛苦;再者，Hokusai-VTE Cancer研究和相關(guān)Meta分析結(jié)果均顯示，NOACs對比LMWH雖然會增加出血風險，但是也會降低VTE復(fù)發(fā)率，出血風險和療效對QALYs的影響恰好相反[28，30]。德國和英國的2項研究顯示，無論是癌癥患者還是護理者均會優(yōu)先權(quán)衡抗凝藥物的療效和出血風險，并且在血栓和出血風險相似的前提下，才傾向于選擇口服用藥的方式[41-42]。然而，這可能與中低收入國家（例如巴西）的患者選擇偏好存在差異。目前，尚缺乏相關(guān)研究直接評估癌癥患者對NOACs和LMWH的選擇偏好。

藥物成本是防治癌癥患者VTE經(jīng)濟策略的主要驅(qū)動因素[8，10，12，15，18-21]。對于預(yù)防癌癥患者VTE，降低藥物成本必然增加預(yù)防策略的經(jīng)濟性，尤其是對于VTE高風險（Khorana評分≥3）的癌癥患者。其中，LMWH的經(jīng)濟學評價結(jié)果對價格高度敏感[10，12，15，18-19]。目前，國內(nèi)臨床廣泛應(yīng)用的LMWH選擇多、價格各異，并且不同的LMWH的臨床效果也可能存在差異[43-44]。因此，基于真實世界的醫(yī)療數(shù)據(jù)對不同LMWH之間以及LMWH與口服抗凝藥進行經(jīng)濟學評價具有實際價值。其他影響評價結(jié)果的因素主要是不同干預(yù)下發(fā)生或復(fù)發(fā)VTE、大出血和死亡的相對風險。當試驗組對比對照組的不良事件發(fā)生率降低時，增量效果增加[8，10，12，19-21]。目前，尚無臨床證據(jù)確切表明任何抗凝策略能夠明顯降低癌癥患者的病死率[6，27，30，39-40，45]。

本研究尚存在一定局限性：一是只檢索已發(fā)表的文獻，未納入灰色文獻;二是納入文獻質(zhì)量不齊;三是經(jīng)濟學結(jié)果無法定量分析。由于研究人群、方法等不一致，并且沒有華法林、LMWH和NOACs之間的直接比較，所以本研究未能得出何種抗凝藥物預(yù)防癌癥患者VTE最經(jīng)濟。此外，本研究納入的NOACs 對比華法林的直接比較研究較少。目前，華法林由于價格低廉，可能在低收入地區(qū)更常用。隨著NOACs的廣泛應(yīng)用及其在價格和療效上的優(yōu)勢逐漸凸顯，該藥相比華法林在低收入地區(qū)可能將更具有經(jīng)濟優(yōu)勢。因此，需要進一步研究證實NOACs對比華法林治療癌癥患者VTE的經(jīng)濟性。

綜上，防治癌癥患者VTE的藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果受不同國家的醫(yī)療體系、藥物價格、患者偏好和價值觀以及經(jīng)濟水平、閾值標準等影響明顯，缺乏一致性和可比性;而且，各國的疾病發(fā)生風險、治療指南、臨床路徑以及醫(yī)師用藥習慣等亦存在差異。因此，國外研究結(jié)果并不完全適用于國內(nèi)，亟需開展更多中國人群防治癌癥患者VTE的藥物經(jīng)濟學研究，為我國臨床決策和藥品政策制定提供可靠證據(jù)。

參考文獻

[ 1 ] KEY N S，KHORANA A A，KUDERER N M，et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer：ASCO clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol，2020，38（5）：496-520.

[ 2 ] 馬軍，秦叔逵，吳一龍，等.腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南：2019版[J].中國腫瘤臨床，2019，46（13）：653-660.

[ 3 ] STREIFF M，MILENTIJEVIC D，MCCRAE K R，et al. Healthcare resource utilization and costs associated with venous thromboembolism in cancer patients treated with anticoagulants[J]. J Med Econ，2019，22（11）：1134-1140.

[ 4 ] NCCN. NCCN clinical practice guidelines in oncology：cancer-associated venous thromboembolic disease：2020.V1[EB/OL]. [2020-04-16]. https：//www.nccn.org/disclosures/guidelinepanellisting.aspx.

[ 5 ] WANG T F，ZWICKER J I，AY C，et al. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients：guidance from the SSC of the ISTH[J]. J Thromb Haemost，2019，17（10）：1772-1778.

[ 6 ] 張嘉俊，楊琰茗，楊雅清，等. Ⅹa因子抑制劑預(yù)防和治療癌癥患者靜脈血栓栓塞有效性和安全性的Meta分析[J].中國藥房，2020，31（6）：729-733.

[ 7 ] HUSEREAU D，DRUMMOND M，PETROU S，et al. Con- solidated health economic evaluation reporting standards （CHEERS）：explanation and elaboration：a report of the ISPOR health economic evaluation publication guidelines good reporting practices task force[J]. Value Health，2013，16（2）：231-250.

[ 8 ] RAJAN R，GAFNI A，LEVINE M，et al. Very low-dose warfarin prophylaxis to prevent thromboembolism in women with metastatic breast cancer receiving chemothe- rapy：an economic evaluation[J]. J Clin Oncol，1995，13（1）：42-46.

[ 9 ] AVRITSCHER E B，CANTOR S B，SHIH Y C，et al. Cost- minimization analysis of low-molecular-weight heparin （dalteparin） compared to unfractionated heparin for inpatient treatment of cancer patients with deep venous thrombosis[J]. Support Care Cancer，2004，12（7）：531-536.

[10] AUJESKY D，SMITH K J，CORNUZ J，et al. Cost-effectiveness of low-molecular-weight heparin for secondary prophylaxis of cancer-related venous thromboembolism[J]. Thromb Haemost，2005，93（3）：592-599.

[11] DRANITSARIS G，VINCENT M，CROWTHER M. Dal- teparin versus warfarin for the prevention of recurrent venous thromboembolic events in cancer patients：a pharmacoeconomic analysis[J]. Pharmacoeconomics，2006，24（6）：593-607.

[12] PISHKO A M，SMITH K J，RAGNI M V. Anticoagulation in ambulatory cancer patients with no indication for prophylactic or therapeutic anticoagulation：a cost-effectiveness analysis from a U.S. perspective[J]. Thromb Haemost，2012，108（2）：303-310.

[13] CHALAYER E，BOURMAUD A，TINQUAUT F，et al. Cost-effectiveness analysis of low-molecular-weight heparin versus aspirin thromboprophylaxis in patients newly? diagnosed with multiple myeloma[J]. Thromb Res，2016，145：119-125.

[14] DRANITSARIS G，SHANE L，BURGERS L，et al. Economic analysis comparing dalteparin to vitamin K antagonists to prevent recurrent venous thromboembolism in patients with cancer having renal impairment[J]. Clin Appl Thromb Hemost，2016，22（7）：617-626.

[15] CONNELL N T，ABEL G A，CONNORS J M. Low-molecular weight heparin versus vitamin K antagonists for the treatment of cancer-associated thrombosis：a cost-? ? ?effectiveness analysis[J]. Thromb Res，2017，150：53-58.

[16] DRANITSARIS G，SHANE L G，CROWTHER M，et al. Dalteparin versus vitamin K antagonists for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer and renal impairment：a Canadian pharmaco- economic analysis[J]. Clinicoecon Outcomes Res，2017，9：65-73.

[17] DRANITSARIS G，SHANE L G，GALANAUD J P，et al. Dalteparin or vitamin K antagonists to prevent recurrent venous thromboembolism in cancer patients：a patient- level economic analysis for France and Austria[J]. Support Care Cancer，2017，25（7）：2093-2102.

[18] CONNELL N T，CONNORS J M. Cost-effectiveness of edoxaban versus dalteparin for the treatment of cancer-? associated thrombosis[J]. J Thromb Thrombolysis，2019，48（3）：382-386.

[19] LI A，MANOHAR P M，GARCIA D A，et al. Cost effectiveness analysis of direct oral anticoagulant （DOAC） versus dalteparin for the treatment of cancer associated thrombosis （CAT） in the United States[J]. Thromb Res，2019，180：37-42.

[20] DU J，WU B. New oral anticoagulants for thromboprophylaxis in patients with cancer receiving chemotherapy：an economic evaluation in a Chinese setting[J]. Clin Drug Investig，2020，40（7）：653-663.

[21] LI A，CARLSON J J，KUDERER N M，et al. Cost-effectiveness analysis of low-dose direct oral anticoagulant （DOAC） for the prevention of cancer-associated thrombosis in the United States[J]. Cancer，2020，126（8）：1736- 1748.

[22] LOPES D G，TAMAYO A，SCHIPP B，et al. Cost-effectiveness of edoxaban vs low-molecular-weight heparin and warfarin for cancer-associated thrombosis in Brazil[J]. Thromb Res，2020，196：4-10.

[23] LEVINE M，HIRSH J，GENT M，et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage Ⅳ breast cancer[J]. Lancet，1994，343（8902）：886-889.

[24] LEE A Y，LEVINE M N，BAKER R I，et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med，2003，349（2）：146-153.

[25] AKL E A，GUNUKULA S，BARBA M，et al. Parenteral anticoagulation in patients with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation[J]. Cochrane Database Syst Rev，2011（4）：CD006652.

[26] PALUMBO A，CAVO M，BRINGHEN S，et al. Aspirin，warfarin，or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide：a phase Ⅲ，open-label，randomized trial[J]. J Clin Oncol，2011，29（8）：986-993.

[27] AKL E A，KAHALE L，BARBA M，et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014（7）：CD006650.

[28] RASKOB G E，VAN ES N，VERHAMME P，et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism[J]. N Engl J Med，2018，378（7）：615-624.

[29] YOUNG A M，MARSHALL A，THIRLWALL J，et al. Comparison of an oral factor Ⅹ a inhibitor with low? ? ? ?molecular weight heparin in patients with cancer with? ? ?venous thromboembolism：results of a randomized trial （SELECT-D）[J]. J Clin Oncol，2018，36（20）：2017-2023.

[30] LI A，GARCIA D A，LYMAN G H，et al. Direct oral anticoagulant （DOAC） versus low-molecular-weight heparin （LMWH） for treatment of cancer associated thrombosis （CAT）：a systematic review and meta-analysis[J]. Thromb Res，2019，173：158-163.

[31] CHEE C E，ASHRANI A A，MARKS R S，et al. Predictors of venous thromboembolism recurrence and bleeding among active cancer patients：a population-based cohort study[J]. Blood，2014，123（25）：3972-3978.

[32] CARRIER M，ABOU-NASSAR K，MALLICK R，et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med，2019，380（8）：711-719.

[33] KHORANA A A，SOFF G A，KAKKAR A K，et al. Riva- roxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer[J]. N Engl J Med，2019，380（8）：720-728.

[34] AGNELLI G. Direct oral anticoagulants for thromboprophylaxis in ambulatory patients with cancer[J]. N Engl J Med，2019，380（8）：781-783.

[35] LI A，KUDERER N M，GARCIA D A，et al. Direct oral anticoagulant for the prevention of thrombosis in ambulatory patients with cancer：a systematic review and meta- analysis[J]. J Thromb Haemost，2019，17（12）：2141-2151.

[36] COHEN A T，KATHOLING A，RIETBROCK S，et al. Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active cancer：a population-based cohort study[J]. Thromb Haemost，2017，117（1）：57-65.

[37] MARTINEZ C，COHEN A T，BAMBER L，et al. Epide- miology of first and recurrent venous thromboembolism：a population-based cohort study in patients without active cancer[J]. Thromb Haemost，2014，112（2）：255-263.

[38] RASKOB G E，VAN E S N，SEGERS A，et al. Edoxaban for venous thromboembolism in patients with cancer：results from a non-inferiority subgroup analysis of the Hokusai-VTE randomised，double-blind，double-dummy trial[J]. Lancet Haematol，2016，3（8）：e379-e387.

[39] AKL E A，KAHALE L A，HAKOUM M B，et al. Paren- teral anticoagulation in ambulatory patients with cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，9（9）：CD006652.

[40] KAHALE L A，HAKOUM M B，TSOLAKIAN I G，et al. Oral anticoagulation in people with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，12（12）：CD006466.

[41] NOBLE S，MATZDORFF A，MARAVEYAS A，et al.? ? Assessing patients anticoagulation preferences for the treatment of cancer-associated thrombosis using conjoint methodology[J]. Haematologica，2015，100（11）：1486- 1492.

[42] HUTCHINSON A，REES S，YOUNG A，et al. Oral anti- coagulation is preferable to injected，but only if it is safe and effective：an interview study of patient and carer experience of oral and injected anticoagulant therapy for cancer-associated thrombosis in the SELECT-D trial[J]. Palliative Med，2019，33（5）：510-517.

[43] 李京，王悅，宋玉娟，等. 首批低分子肝素相對分子質(zhì)量國家對照品的建立[J]. 中國藥學雜志，2020，55（10）：824-837.

[44] MCCART G M，KAYSER S R. Therapeutic equivalency of low-molecular-weight heparins[J]. Ann Pharmacother，2002，36（6）：1042-1057.

[45] MAI V，TANGUAY V F，GUAY C A，et al. DOAC compared to LMWH in the treatment of cancer related-venous thromboembolism：a systematic review and meta-analysis[J]. J Thromb Thrombolysis，2020，50（3）：661-667.

（收稿日期：2020-11-17 修回日期：2021-03-15）

（編輯：胡曉霖）