趙鴻鵬，許 浚，張洪兵，韓彥琪，張鐵軍，劉昌孝

基于質(zhì)量傳遞與溯源的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的發(fā)現(xiàn)策略及應(yīng)用

趙鴻鵬1，許 浚2, 3，張洪兵2, 3，韓彥琪2, 3，張鐵軍2, 3*，劉昌孝3, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院 中藥現(xiàn)代制劑與質(zhì)量控制技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 3. 天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4. 天津藥物研究院 釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

中藥形成產(chǎn)業(yè)鏈長(zhǎng)且行業(yè)跨度大，橫跨一、二、三產(chǎn)業(yè)，藥物成分經(jīng)過多環(huán)節(jié)的傳遞與變化，最終體內(nèi)的效應(yīng)成分與原料藥中原有成分的構(gòu)成已大不相同，因此，中藥質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中藥形成的全過程，而中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的應(yīng)用價(jià)值在于建立全程質(zhì)量控制體系。針對(duì)目前中藥質(zhì)量研究存在的問題，提出“以中藥Q-Marker為核心，從質(zhì)量要素的傳遞與溯源”的基本研究模式，以中藥形成的全過程及質(zhì)量要素的傳遞規(guī)律為基礎(chǔ)，為經(jīng)典名方的質(zhì)量控制及中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升提供了新的思路和視角，有利于提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，為中藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)提供新的思路，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

中藥；質(zhì)量標(biāo)志物；物質(zhì)基準(zhǔn)；傳遞；溯源；質(zhì)量評(píng)價(jià)

雖然近年來我國(guó)的中藥質(zhì)量控制水平有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍然存在諸多問題，難以滿足對(duì)中藥質(zhì)量客觀評(píng)價(jià)和有效控制的目的，針對(duì)這一問題，劉昌孝院士[1-2]提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的新概念。隨之基于中藥Q-Marker的定義和基本要求，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、有效性、可測(cè)性以及復(fù)方配伍環(huán)境出發(fā)，提出了基于“五原則”的復(fù)方中藥Q-Marker的研究和發(fā)現(xiàn)途徑，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系[3]。

藥效物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜（成分多樣）、形成過程產(chǎn)業(yè)鏈長(zhǎng)（成分多變）是中藥區(qū)別于化學(xué)藥的2大特點(diǎn)，藥材到體內(nèi)代謝經(jīng)歷了多環(huán)節(jié)的傳遞與變化，最終體內(nèi)的效應(yīng)成分與原料中原有成分的構(gòu)成已大有不同[4]，因此，中藥質(zhì)量認(rèn)識(shí)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中藥形成全過程的質(zhì)量屬性及物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜、動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，即質(zhì)量“傳遞與溯源”的要求，以期實(shí)現(xiàn)闡明最終藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和建立可溯源的全程質(zhì)量控制體系的目的。

1 中藥形成的全過程及質(zhì)量傳遞規(guī)律認(rèn)識(shí)

中藥具有明顯區(qū)別于化學(xué)藥的特點(diǎn)：（1）中藥是一個(gè)復(fù)雜體系，一種中藥往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不盡相同的多種成分，不同性質(zhì)的成分?jǐn)?shù)量多、結(jié)構(gòu)差異大、含量差異顯著，必須采用合適的提取分離純化方法以保留有效成分來發(fā)揮作用[5]，而化學(xué)藥一般由單體或幾個(gè)化合物組成，制備多采用合成或?qū)μ烊晃镔|(zhì)進(jìn)行改造；（2）中藥成分復(fù)雜，通過多途徑、多成分、多靶點(diǎn)、多層次發(fā)揮整體療效作用，而化學(xué)藥作用于人體特異性靶點(diǎn)，具有較高的選擇性和專一性；（3）中藥產(chǎn)業(yè)鏈長(zhǎng)且行業(yè)跨度大，產(chǎn)業(yè)全流程包括藥材的種植采收、流通貯存、炮制加工、制劑生產(chǎn)、處方使用等環(huán)節(jié)，涉及農(nóng)林、商業(yè)、藥監(jiān)、中醫(yī)藥多個(gè)領(lǐng)域，體系復(fù)雜，監(jiān)管難度大，而化學(xué)藥是確定目標(biāo)化合物，設(shè)計(jì)合成路線以制備?；谏鲜鲈颍瑯?gòu)建全程可追溯的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，應(yīng)成為保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)全過程控制的關(guān)鍵。

1.1 中藥形成過程中化學(xué)成分的變化

中藥自種植之后直至進(jìn)入人體之前的整個(gè)過程即中藥的形成過程，包括種植、采收加工、炮制加工、提取純化、制劑成型等（圖1），是對(duì)中藥化學(xué)物質(zhì)群的重新獲取，是中藥質(zhì)量的二次形成（圖2），因此，中藥Q-Marker的第1步就是要系統(tǒng)地辨識(shí)中藥形成過程中各環(huán)節(jié)化學(xué)物質(zhì)組及傳遞變化的規(guī)律，為中藥全程質(zhì)量控制提供方法和參考[6]。

圖1 中藥形成過程及影響因素

圖2 中藥形成過程的物質(zhì)傳遞與變化

1.1.1 種植及生長(zhǎng)過程 藥材質(zhì)量是保證中藥品質(zhì)與療效的源頭，“藥材好，藥才好”，而在實(shí)踐中藥材的質(zhì)量控制又是相對(duì)比較薄弱的環(huán)節(jié)，因此對(duì)藥材質(zhì)量的成因和規(guī)律研究亟待加強(qiáng)。在生物學(xué)上，中藥的品質(zhì)由基因決定，并受特定環(huán)境的影響，遺傳變異與生態(tài)環(huán)境的交互極大地豐富了中藥品種的多樣性和種質(zhì)資源，為中藥品質(zhì)的形成提供了生物學(xué)基礎(chǔ)，然而，各種影響因素對(duì)中藥品質(zhì)的貢獻(xiàn)大小往往是不同的，因而植物中生物合成成分的含量亦有差異，通過Q-Marker傳遞與溯源要求，確定哪些因素是主要的，以便加以有效控制，保證藥材品質(zhì)的優(yōu)良與藥效的穩(wěn)定，從而在上游更好地保障中藥的品質(zhì)[7]。

遺傳變異廣泛存在于各種生物體內(nèi)，是生物進(jìn)化的根本動(dòng)力，不同物種都具有不同的基因序列和遺傳結(jié)構(gòu)，即使同一物種的不同種群或個(gè)體之間也存在豐富的遺傳變異，不同的種內(nèi)變異類群通過影響其次生代謝產(chǎn)物的合成，而產(chǎn)生化學(xué)成分種類、含量的不同，形成藥材質(zhì)量的各異。中藥材尤其是栽培品種經(jīng)過長(zhǎng)期自然和人工選擇，適應(yīng)了某一生態(tài)的自然條件和栽培條件，在形態(tài)上顯示了適應(yīng)該生態(tài)區(qū)的基本性狀，在遺傳上使適應(yīng)該生態(tài)區(qū)的有利基因不斷得到積累，形成適應(yīng)該生態(tài)環(huán)境的有利基因群[8]。楊舒婷[9]對(duì)野生玄參和栽培玄參進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)野生玄參和栽培玄參之間已經(jīng)出現(xiàn)了非常明顯的遺傳分化，野生群體的遺傳多樣性遠(yuǎn)高于栽培群體，而栽培群體內(nèi)的遺傳分化較大，分析其原因在于玄參野生群體存在著異交繁育系統(tǒng)和長(zhǎng)距離的傳播，而栽培群體則因?yàn)殚L(zhǎng)期的人工選育和克隆繁殖，群體間缺乏基因交流，導(dǎo)致其遺傳背景單一化。因而人們不斷地致力于通過引進(jìn)野生群體來提高其遺傳多樣性，從而選育出抗性較優(yōu)，生物和化學(xué)產(chǎn)量均較高的新品種。

中藥是一個(gè)天然有機(jī)體，土壤、水分、光照、蟲害、溫度、氣候、產(chǎn)地等生態(tài)因素影響中藥的成長(zhǎng)和分布，生長(zhǎng)環(huán)境不同，其所含有效成分的含量也會(huì)有較大差異。研究表明生態(tài)環(huán)境對(duì)中藥有效成分的含量有明顯影響，如石瑩瑩等[10]研究表明濕潤(rùn)條件下有利于荔枝草的生長(zhǎng)和總高車前苷的積累；金銀花中綠原酸的含量也因土壤中水分含量發(fā)生變化[11]；不同的地域環(huán)境下三七皂苷的含量不同；光照條件對(duì)北細(xì)辛的展葉期、花期、結(jié)果初期均有影響，同時(shí)，光照強(qiáng)度對(duì)其揮發(fā)油的組分類別及含量亦有影響[12]?？梢姡瑳]有明確的生態(tài)環(huán)境，道地藥材不可能形成，生態(tài)環(huán)境是中藥質(zhì)量形成的重要影響因素，但是目前的研究并沒有具體闡明中藥質(zhì)量形成的生態(tài)機(jī)制。倪新興[13]研究各種生態(tài)因子與中藥藥效成分的關(guān)系，闡明其生態(tài)環(huán)境影響的主導(dǎo)因子，并進(jìn)一步闡明影響藥效成分合成的關(guān)鍵酶與激素系統(tǒng)變化對(duì)生態(tài)因子的響應(yīng)過程，但目前的研究對(duì)大多數(shù)包括藥效成分在內(nèi)的次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑還不了解，這也是為什么要建立中藥標(biāo)志物傳遞體系的原因之一[14]。

1.1.2 采收加工 中藥的采收加工是長(zhǎng)期生產(chǎn)實(shí)踐中不斷改進(jìn)與繼承，形成的具有區(qū)域特色和較為規(guī)范的道地藥材產(chǎn)地采收加工和技術(shù)體系[14]。采收時(shí)間直接決定了原料藥材中原有成分的含量，產(chǎn)地、加工方式方法、干燥方式和貯藏運(yùn)輸在某種程度上也影響了中藥材的原有成分含量的變化，進(jìn)而影響藥材質(zhì)量[15]。目前的采收技術(shù)除了參照藥材外觀形狀，主要參照采收時(shí)間，古語(yǔ)有云“春采茵陳夏采蒿，知母黃芩全年刨，秋天上山挖桔梗，及時(shí)采收質(zhì)量高”，說明了采收季節(jié)對(duì)藥材質(zhì)量的重要性；除少數(shù)品種藥材鮮用外，大部分藥材需要在產(chǎn)地進(jìn)行初步加工，以起到去除其非藥用部位以凈制、終止其生理生活狀態(tài)以利干燥等目的，如天麻、白芍產(chǎn)地加工過程中要將其煮透心，百合要煎煮燙軟，然后干燥，就可以縮短干燥時(shí)間[16]；同時(shí)通過適宜的產(chǎn)地加工方法使藥材中原有成分得到最大保留、降低毒性成分含量的目的[17]，黃芩藥材采收后，需經(jīng)蒸或煮軟化，來破壞黃芩苷分解酶，防止黃芩中的黃芩苷和漢黃芩苷可在一定的環(huán)境條件下被黃芩中所含的黃芩酶解產(chǎn)生黃芩素和漢黃芩素2種苷元，從而殺酶保苷，起到提高原有成分含量的作用[18]；含有揮發(fā)性成分的藥材，在干燥晾曬的過程可能會(huì)導(dǎo)致有效成分的揮發(fā)；中藥在貯藏及儲(chǔ)運(yùn)過程中易受光照、空氣、濕度的影響，發(fā)生復(fù)雜的物理化學(xué)變化，導(dǎo)致中藥中有效成分的改變。

1.1.3 炮制加工 中藥經(jīng)炮制加工后，中藥材發(fā)生了復(fù)雜的化學(xué)變化，這些轉(zhuǎn)化成分正是導(dǎo)致中藥炮制前后性味功能改變的重要原因[19-20]。中藥的炮制工藝直接影響藥效和有效物質(zhì)的含量，如大黃的炮制研究發(fā)現(xiàn)，大黃經(jīng)酒炒后番瀉苷和結(jié)合型蒽醌含量略有降低，大黃經(jīng)過蒸后番瀉苷和結(jié)合型蒽醌含量減少，結(jié)合型大黃酸含量顯著減少，番瀉苷僅余微量，酒大黃總蒽醌含量減少約10%，其中結(jié)合型蒽醌減少約25%，蘆薈大黃素約為生大黃的2.7倍[21-23]；延胡索經(jīng)過醋炙后能增加有效成分延胡索乙素的含量[24-25]。目前對(duì)中藥炮制品化學(xué)成分的研究大多針對(duì)炮制前后化學(xué)成分含量的變化，沒有對(duì)炮制后化學(xué)成分變化規(guī)律進(jìn)行深入研究，因此，將Q-Marker的研究思路與加工炮制相結(jié)合，闡明中藥炮制過程中化學(xué)成分發(fā)生的變化規(guī)律，既能全面詳細(xì)地展示出中藥炮制過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)及化學(xué)成分的變化，又能夠系統(tǒng)地闡明這些成分變化對(duì)中藥質(zhì)量的影響，有利于形成具有體現(xiàn)中藥炮制特點(diǎn)的質(zhì)量控制的新思路，加快中藥全程質(zhì)量控制方法的發(fā)展與完善[21]。

1.1.4 提取純化 中藥材或飲片經(jīng)提取、純化等制備工藝制成復(fù)方中藥制劑，其中制備過程既有中藥有效性（藥效物質(zhì)基礎(chǔ)）重新獲取的過程，又有去粗取精、去偽存真的過程，包括多組分化學(xué)物質(zhì)的取舍和成分的復(fù)雜變化，是中藥質(zhì)量傳遞與溯源的關(guān)鍵過程。對(duì)中藥中的化學(xué)成分進(jìn)行提取、純化以及分離，才能進(jìn)一步對(duì)中藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、毒性以及藥理進(jìn)行研究與分析。鑒于此，中藥成分的有效純化與分離能在很大程度上決定中藥的研究水平及中藥制劑的質(zhì)量[26]。理想的中藥提取技術(shù)應(yīng)具有提取效率高、有效成分損失小、提取物臨床療效好且質(zhì)量穩(wěn)定、工藝簡(jiǎn)便且操作連續(xù)自動(dòng)和安全、提取時(shí)間短、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保等特點(diǎn)。因此提取分離純化工藝中，利用Q-Marker的可傳遞性與溯源性，根據(jù)臨床治療的需要、處方中各藥物的化學(xué)性質(zhì)及所制備劑型的要求，確定指標(biāo)成分，選擇不同的分離和純化方法來確保中藥的質(zhì)量。

1.1.5 制劑成型 中藥制劑常見的有片劑、膠囊、注射劑等，劑型在某種程度上決定了給藥方式。然而，現(xiàn)階段的中藥制劑原料藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，中藥材物質(zhì)基礎(chǔ)研究比較薄弱，技術(shù)制備工藝不成熟，質(zhì)量監(jiān)控缺乏量化指標(biāo)，導(dǎo)致制劑的質(zhì)量始終缺乏一套符合中藥制劑特點(diǎn)的質(zhì)量控制體系[27-28]。制劑中的原型成分既是飲片原料化學(xué)成分獲取和傳遞的結(jié)果，又是入血成分及代謝產(chǎn)物的來源，其上溯藥材源頭，下延體內(nèi)的最終藥效物質(zhì)，因此制劑中的原型成分是質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。中藥制劑的原料在于飲片，中藥制劑的評(píng)價(jià)，實(shí)際上就是考察飲片的質(zhì)量。故先根據(jù)《中國(guó)藥典》的方法對(duì)藥材-飲片進(jìn)行檢測(cè)，分析藥材到飲片的質(zhì)量傳遞，保障藥材和飲片的質(zhì)量合格；然后按照建立的質(zhì)量分析方法對(duì)飲片-制劑進(jìn)行檢測(cè)，分析中藥-飲片-制劑的相關(guān)性，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，這2個(gè)階段結(jié)合可滿足當(dāng)前中藥的質(zhì)量可溯源性要求。

1.2 中藥成分的體內(nèi)過程

前期研究明確了中藥的原型成分，然而這些原型成分并不等同于最終效應(yīng)成分，大多數(shù)中藥臨床口服藥物，原型成分需吸收入血才能發(fā)揮作用，從質(zhì)量傳遞與溯源的角度，血中的效應(yīng)成分是質(zhì)量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，也是中藥Q-Marker確定的重要依據(jù)[29-31]。因此，原型成分闡明之后，應(yīng)進(jìn)一步分析入血成分及其代謝產(chǎn)物，以確定最終效應(yīng)成分。中藥從進(jìn)入體內(nèi)到發(fā)揮作用的整個(gè)過程，涉及各個(gè)方面，其中主要為藥物制劑、代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)3個(gè)方面，其核心是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄，即藥動(dòng)學(xué)過程[32]。一般認(rèn)為，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、整合效應(yīng)的特點(diǎn)，中藥的藥理作用是多組分共同作用的結(jié)果，某一活性成分不能代表其整體療效，因此，如何闡述中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制一直是研究的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)[33]，利用中藥Q-Marker，通過體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程研究，明確入血成分及達(dá)靶成分，闡述其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，為中藥質(zhì)量的傳遞與溯源奠定基礎(chǔ)。

1.3 基于藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)的中藥Q-Marker的發(fā)現(xiàn)

多數(shù)情況下中藥有效成分需要吸收入血，通過代謝轉(zhuǎn)化生成活性產(chǎn)物后才能發(fā)揮整體藥效作用。因此，基于體內(nèi)過程發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分群是一條確實(shí)可行的途徑[34]。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是按時(shí)間同步進(jìn)行的2個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過程，前者研究藥物濃度-時(shí)間關(guān)系，著重闡明機(jī)體對(duì)藥物的處置過程；后者研究效應(yīng)-藥物濃度關(guān)系，描述藥物對(duì)機(jī)體的作用。藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)能夠?qū)Ⅲw內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行有機(jī)整合，更科學(xué)地揭示藥物劑量、作用時(shí)間與機(jī)體的效應(yīng)關(guān)系，有助于全面、準(zhǔn)確地了解藥物效應(yīng)隨劑量（或濃度）及時(shí)間的變化規(guī)律[35-36]。因此，未來應(yīng)從質(zhì)量傳遞與溯源的角度出發(fā)，開展中藥與質(zhì)-效-代關(guān)聯(lián)的質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，從而為中藥的藥效物質(zhì)發(fā)現(xiàn)提供科學(xué)依據(jù)，為其Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和確定提供新的研究策略[1]。

2 中藥質(zhì)量傳遞與溯源規(guī)律的研究應(yīng)用

2.1 應(yīng)用于經(jīng)典名方制劑的研究

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥寶庫(kù)中的精華部分，具有豐富的底蘊(yùn)和臨床療效，歷史上的長(zhǎng)期應(yīng)用已經(jīng)對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行了一定程度的臨床實(shí)踐檢驗(yàn)，但是經(jīng)典復(fù)方制劑的安全性研究仍應(yīng)給予高度重視[37]。經(jīng)典名方制劑的開發(fā)研究應(yīng)該以物質(zhì)基準(zhǔn)為核心，Q-Marker為基本思路，從源頭上把關(guān)，系統(tǒng)辨識(shí)中藥形成過程中各環(huán)節(jié)化學(xué)物質(zhì)組及其傳遞規(guī)律的變化，全過程的質(zhì)量控制以保證復(fù)方質(zhì)量的均一和穩(wěn)定，建立經(jīng)典名方全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。經(jīng)典名方的開發(fā)目前還未形成統(tǒng)一的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，尚存在全成分論、機(jī)械唯藥典成分論、成分不可知論等認(rèn)識(shí)問題[38]。

2.1.1 全成分論 全成分論將中藥中所有化學(xué)成分作為物質(zhì)基準(zhǔn)的表征（質(zhì)控）成分。經(jīng)典名方的使用，強(qiáng)調(diào)“藥有個(gè)性之特長(zhǎng)，方有合群之妙用”的組合應(yīng)用形式，重視“君臣佐使”和“七情合和”的組合效果，經(jīng)典名方中，君藥常為一味，其主要的有效成分為一種或幾種化合物，含量相對(duì)較少，而臣藥或佐使藥中次要有效成分含量可能相對(duì)較多，諸多次要成分對(duì)主要藥效成分相互影響，可能產(chǎn)生協(xié)同、拮抗、相加等作用，最后表現(xiàn)出來的綜合效應(yīng)就是該方的藥理作用，而其他非該方特定功效的成分則不宜作為評(píng)價(jià)成分。甚或淀粉、蛋白等大分子無效成分在經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)中占有較大比例，如果將這些成分納入經(jīng)典名方的評(píng)價(jià)表征，將會(huì)降低經(jīng)典名方有效成分所占的權(quán)重比，影響經(jīng)典名方功效的公正判斷[39-40]。

2.1.2 機(jī)械唯藥典成分論 經(jīng)典名方制劑的開發(fā)研究核心依據(jù)是質(zhì)量屬性、傳遞和一致性。唯藥典成分論者以點(diǎn)帶面、刻意追求藥典中中藥材某些必檢查項(xiàng)目中相應(yīng)的成分含量，然而，中藥一藥多效，成分復(fù)雜，復(fù)方中更是數(shù)味共劑，互相作用。同一藥材在不同處方中會(huì)起到不同的作用，如補(bǔ)陽(yáng)還五湯重用黃芪，取其益氣活血之功，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能是皂苷類成分；而在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中，黃芪補(bǔ)益氣血作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能與多糖有關(guān)。經(jīng)典名方多以水煎服，《中國(guó)藥典》中某些品種雖規(guī)定了脂溶性成分或揮發(fā)性成分的含量，但傳統(tǒng)水煎液中并未獲取此類成分，因此，表征經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)質(zhì)量屬性應(yīng)從實(shí)際出發(fā)，不宜機(jī)械生搬硬套。

2.1.3 成分不可知論 在中藥研究尤其是在經(jīng)典名方的研究過程中，亦有學(xué)者站在持唯成分論者的對(duì)立面，稱之為不可知論的代表。不可知論者認(rèn)為經(jīng)典名方成分復(fù)雜，一個(gè)復(fù)方具有無數(shù)個(gè)有效成分，每個(gè)成分具有多方面的生物活性，它們之間相互協(xié)同、拮抗、協(xié)同又拮抗。況且，中藥復(fù)方在進(jìn)入人體機(jī)體后，其過程不是簡(jiǎn)單的吸收、分布、代謝、排泄，而是涉及到許多重要的轉(zhuǎn)化過程，不知道究竟有多少成分起作用，也不知道哪些成分通過哪些體內(nèi)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體，不少環(huán)節(jié)目前還無法認(rèn)識(shí)清楚，這導(dǎo)致經(jīng)典名方在分析、造模及檢測(cè)指標(biāo)等方面都無從下手[41]。事實(shí)上，考慮到傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)典名方制劑已經(jīng)免去藥效和臨床試驗(yàn)，并且，“與傳統(tǒng)用法一致”也需要有可評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，因此，物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量屬性的表征、評(píng)價(jià)可控制是非常必要的。

2.1.4 以物質(zhì)基準(zhǔn)為核心，Q-Marker為基本思路，研究和評(píng)價(jià)經(jīng)典名方 經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)是以古代醫(yī)籍中記載的經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得的中藥藥用物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，除成型工藝外，其余制備方法應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載基本一致，是橋接經(jīng)典名方傳統(tǒng)制法與現(xiàn)代制劑工藝的對(duì)照物質(zhì)，是二者基本一致性的評(píng)價(jià)標(biāo)桿。因此，經(jīng)典名方制劑的研究，應(yīng)以物質(zhì)基準(zhǔn)為衡量標(biāo)準(zhǔn)，以Q-Marker的傳遞與溯源為基本思路，充分考慮藥材來源、飲片炮制、對(duì)應(yīng)實(shí)物生產(chǎn)工藝、制劑工藝及使用各個(gè)環(huán)節(jié)影響質(zhì)量的因素，制備經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)對(duì)應(yīng)實(shí)物，建立全面反映質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目（包含鑒別、浸出物、含量測(cè)定、指紋圖譜等），并在含量測(cè)定或指紋圖譜等項(xiàng)目中體現(xiàn)處方各藥味的信息，研究確定定量檢測(cè)項(xiàng)的上下限[42]，實(shí)現(xiàn)古今提取工藝的轉(zhuǎn)化，保證所確定的現(xiàn)代最優(yōu)提取工藝既能達(dá)到物質(zhì)基準(zhǔn)的質(zhì)量要求，又能符合現(xiàn)代工藝生產(chǎn)條件，綜合考慮其相關(guān)性，并確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以建立能夠全面反映中間體及所對(duì)應(yīng)實(shí)物質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法，以有利于經(jīng)典名方新劑型的研發(fā)[43]。

2.1.5 以中藥Q-Marker為核心，建立經(jīng)典名方制劑全程質(zhì)量控制體系 經(jīng)典名方的質(zhì)量控制體系的建立，除了傳統(tǒng)鑒別、檢查項(xiàng)以及含量測(cè)定等控制指標(biāo)，還需加強(qiáng)指紋圖譜或特征圖譜、DNA條形碼檢測(cè)技術(shù)、效應(yīng)指標(biāo)以及Q-Marker等方面的內(nèi)容，此外，指標(biāo)選擇需要綜合考慮藥材-飲片-物質(zhì)基準(zhǔn)所對(duì)應(yīng)的實(shí)物-制劑相關(guān)性，建立鏈條追溯式控制體系[44]。

為推進(jìn)經(jīng)典名方研究的突破，必須客觀尊重中醫(yī)藥理論體系，以中藥Q-Marker傳遞與溯源的角度來研究經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)，有利于建立經(jīng)典名方的質(zhì)量控制體系。中藥Q-Marker是以整體性和系統(tǒng)性研究為特征的概念，與經(jīng)典名方的整體性作用規(guī)律相一致。

從中藥材、中藥飲片、中藥制劑進(jìn)行中藥Q-Marker的全程控制，是經(jīng)典名方的制劑傳遞和溯源的基本保障。因此，必須構(gòu)建貫通中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，從根本上提升我國(guó)中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展，而物聯(lián)網(wǎng)、移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、區(qū)塊鏈技術(shù)的快速發(fā)展，不僅為中藥追溯系統(tǒng)奠定了技術(shù)基礎(chǔ)，也為生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者提供了產(chǎn)品追溯專業(yè)服務(wù)，有利于形成全品種、全過程完整追溯與監(jiān)管鏈條[45-46]。

2.2 應(yīng)用于中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究

2.2.1 中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的意義 中藥大品種普遍存在基礎(chǔ)研究薄弱、質(zhì)量控制不完善的問題，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升是中藥大品種二次開發(fā)的重要內(nèi)容之一。中藥大品種生產(chǎn)過程涉及藥材、提取、分離、制劑、質(zhì)量控制等各個(gè)環(huán)節(jié)，只有實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量把控，整體提升才能實(shí)現(xiàn)真正意義上中藥大品種二次開發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量提升，從而提升中藥產(chǎn)業(yè)的整體質(zhì)量。中藥大品種二次開發(fā)是中藥現(xiàn)代化的必然要求，是促進(jìn)中藥制藥技術(shù)升級(jí)、培育中成藥大品種最有效的途徑，同時(shí)也是中藥新品的開發(fā)途徑之一。通過中成藥二次開發(fā)，可實(shí)現(xiàn)“優(yōu)勝劣汰”，擴(kuò)大優(yōu)質(zhì)品種的市場(chǎng)占有率，推動(dòng)中藥的現(xiàn)代化、國(guó)際化進(jìn)程。

2.2.2 中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究思路和方法 中藥質(zhì)量控制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的根本目的是對(duì)中藥有效性、安全性及質(zhì)量一致性進(jìn)行有效控制。質(zhì)量控制方法研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定應(yīng)著眼于中藥形成的全過程，以傳遞、溯源雙向思維理念進(jìn)行全程質(zhì)量控制。因此，以Q-Marker概念為統(tǒng)領(lǐng)，從質(zhì)量要素完整性表達(dá)及全程質(zhì)量控制角度，通過對(duì)化學(xué)物質(zhì)組及質(zhì)控指標(biāo)的確定、多指標(biāo)含量測(cè)定、指紋圖譜等質(zhì)控手段和方法，確定質(zhì)量控制的核心指標(biāo)，建立從藥材到成品的全程質(zhì)量控制體系，對(duì)中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面提升。

3 中藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，建設(shè)全程質(zhì)量控制體系

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)貫穿于中藥材種植、加工、生產(chǎn)、流通和應(yīng)用的全過程，對(duì)中藥生產(chǎn)、檢驗(yàn)、存儲(chǔ)、應(yīng)用等有相關(guān)的規(guī)定。不同的階段對(duì)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有不同的要求。因此，可以通過中藥Q-Marker傳遞與溯源的原則，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)鏈全程不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證中藥用藥安全。

3.1 建立和完善符合中藥特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系

在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系研究中，對(duì)于化學(xué)藥，分子結(jié)構(gòu)明確，構(gòu)效關(guān)系明確，鑒別、檢查、含量測(cè)定可以直接作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)，但是中藥學(xué)作為一門強(qiáng)調(diào)整體性的科學(xué)，有著與化藥學(xué)不同的研究方式和運(yùn)用理念，檢測(cè)任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效。中藥成分具有復(fù)雜性、整體性和專屬性，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)充分考慮中藥的特性，根據(jù)中藥具體品種的實(shí)際特點(diǎn)，對(duì)處方、制法、鑒別、檢查、含量測(cè)定、功能主治等方面進(jìn)行完善，保證中藥的安全、有效和穩(wěn)定。要建立符合中藥整體特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，必須將中藥的整體形態(tài)、化學(xué)特性、生物標(biāo)記相結(jié)合。目前還不能完全獲得這一總體信息，因此，利用Q-Marker的可傳遞與溯源的原則，通過加強(qiáng)源頭與控制、過程控制以及指標(biāo)控制，逐步完善三者之間相結(jié)合的質(zhì)量控制體系，才能保證中藥質(zhì)量的均一穩(wěn)定[47-48]。

中藥標(biāo)準(zhǔn)化是一個(gè)漸進(jìn)的過程，也是一個(gè)創(chuàng)新和學(xué)術(shù)進(jìn)步的過程，由于其發(fā)展長(zhǎng)期性、艱巨性和復(fù)雜性，目前建立的中藥標(biāo)準(zhǔn)大多是國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，很少有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，仍然落后于中藥發(fā)展的需要。因此，充分利用中國(guó)作為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織常任理事國(guó)的地位及其在中醫(yī)藥技術(shù)委員會(huì)秘書處的工作角色，在制定中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展戰(zhàn)略、法規(guī)和項(xiàng)目中發(fā)揮積極作用；此外，應(yīng)抓住中醫(yī)藥國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化[49]。

3.2 基于中藥Q-Marker的傳遞與溯源建立中藥全程質(zhì)量控制體系

目前，中藥質(zhì)量控制多采用各種在線或離線分析的方法，如化學(xué)成分分析、指紋圖譜、近紅外在線檢測(cè)等，對(duì)中藥制藥過程單元或制藥過程中間體進(jìn)行檢測(cè)，且現(xiàn)行的大多數(shù)中藥成分制劑中的含量測(cè)定指標(biāo)是選擇易得、易測(cè)的指標(biāo)進(jìn)行含量測(cè)定，指標(biāo)的選擇及象征性意義大于質(zhì)量控制實(shí)際意義。較少地從中藥生產(chǎn)的全過程角度考慮中藥質(zhì)量在各生產(chǎn)單元之間的傳遞規(guī)律，當(dāng)中藥質(zhì)量出現(xiàn)波動(dòng)，或正常的生產(chǎn)過程出現(xiàn)擾動(dòng)，會(huì)發(fā)生質(zhì)量變異及其在整個(gè)生產(chǎn)鏈條的傳播，最終導(dǎo)致中藥制劑質(zhì)量的波動(dòng)[50-51]；此外，中藥材、中藥飲片及中成藥整體產(chǎn)業(yè)鏈并未形成以質(zhì)量為核心的全程質(zhì)控體系，三者之間的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范之間缺乏有機(jī)和系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，缺乏中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)指導(dǎo)，導(dǎo)致不同環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范之間不協(xié)調(diào)，不能有效銜接。值得注意的是，中藥Q-Marker的可傳遞與溯源，將中藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐漸由一種或幾種成分檢測(cè)，上升到中藥安全性和有效性的標(biāo)識(shí)性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制的層次，進(jìn)行全過程質(zhì)量控制，不僅是加快建設(shè)中藥標(biāo)準(zhǔn)化體系、優(yōu)化中藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)技術(shù)規(guī)范的正確指南，更是建立系統(tǒng)的中藥全程質(zhì)量控制規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與預(yù)測(cè)體系的保障，也是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)[52]。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥產(chǎn)業(yè)鏈長(zhǎng)，產(chǎn)業(yè)全流程包括藥材種植、采收加工、貯存運(yùn)輸、飲片炮制、制劑生產(chǎn)、處方使用等環(huán)節(jié)，涉及農(nóng)林、商業(yè)、藥監(jiān)、醫(yī)療多個(gè)領(lǐng)域，體系復(fù)雜，監(jiān)管難度大，而中藥Q-Marker傳遞與溯源綜合利用多學(xué)科系統(tǒng)解析中藥有效物質(zhì)在植物體內(nèi)的生物合成成分、藥材中的原有成分、飲片中的轉(zhuǎn)化成分、制劑中獲取的原型成分、吸收入血及其代謝的血中移行成分直至發(fā)揮功效的效應(yīng)成分。因此，基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯體系是保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)控制的關(guān)鍵。

中藥質(zhì)量是影響產(chǎn)業(yè)發(fā)展和民生需求的重大問題，確定影響中藥的Q-Marker，綜合信息分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定并控制影響中藥質(zhì)量的因素。通過從藥材源頭到成品全過程的質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)和控制研究，構(gòu)建全程可追溯的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，成為保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)過程全程控制的關(guān)鍵。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Discovery strategy and application of quality markers of traditional Chinese medicine based on quality transitivity and traceability

ZHAO Hong-peng1, XU Jun2, 3, ZHANG Hong-bing2, 3, HAN Yan-qi2, 3, ZHANG Tie-jun2, 3, LIU Chang-xiao3, 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. National & Local United Engineering Laboratory of Modern Preparation and Quality Control Technology of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Traditional Chinese medicine formation has a long industrial chain, and spans across the primary, secondary and tertiary industries. Pharmaceutical ingredients are transferred and changed in multiple stages, resulting in the composition of effective components in the body is greatly different from that of original components in raw materials. Therefore, quality control should focus on the formation process of traditional Chinese medicine, and the application value of quality markers lies in the establishment of whole process quality control system. In view of current problems existing in quality research of traditional Chinese medicine, a research model of “taking quality markers as the core, from the transitivity and traceability of quality elements” is proposed in this paper. Based on the formation process and quality elements transitivity of traditional Chinese medicine, it provides a new idea and perspective for quality control of classical famous prescriptions and quality standards improvement of large varieties of traditional Chinese medicine. It will help to improve the quality of traditional Chinese medicine products and promote standardization construction and healthy development of traditional Chinese medicine.

traditional Chinese medicine; quality markers; material benchmark; transitivity; traceability; quality evaluation

R283；R284

A

0253 - 2670(2021)09 - 2557 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.007

2020-10-14

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81830111）；國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)（2018ZX09721004-006）；“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)（2019YFC1711200）；天津市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（19JCQNJC12700）

趙鴻鵬（1994—），男，碩士研究生，從事中藥質(zhì)量標(biāo)志物的研究。Tel: 17720115945 E-mail: 632583196@qq.com

張鐵軍，研究員。Tel: (022)23006848 E-mail: zhangtj@tjipr.com

劉昌孝，中國(guó)工程院院士。Tel: (022)23006860 E-mail: liuchangxiao@tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]