丁雨薇，唐秀珺，程 怡，朱 檸，翁姍姍，袁 瑛

1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（杭州 310000）

2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所（杭州 310000）

3. 惡性腫瘤預(yù)警與干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（杭州 310000）

肺肉瘤樣癌是一組罕見(jiàn)、分化極差、高度侵襲性的腫瘤。WHO把它定義為一類含有肉瘤或肉瘤樣分化成分的非小細(xì)胞肺癌，其發(fā)病率占非小細(xì)胞肺癌總數(shù)的2%～3%，占原發(fā)性肺癌的0.1%～0.4%[1-2]。目前研究認(rèn)為，肺肉瘤樣癌起源于單克隆原始上皮組織，經(jīng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化致肉瘤樣和（或）肉瘤的分化[3]。可能是因?yàn)樯掀らg質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制的存在，肺肉瘤樣癌對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療不敏感[4-6]。同樣，放療對(duì)肺肉瘤樣癌的預(yù)后也無(wú)明顯改善[4]。一項(xiàng)納入127例肺肉瘤樣癌病例的臨床研究發(fā)現(xiàn)其中位生存期約為10個(gè)月，5年生存率僅為15%[7]，因此如何改善其預(yù)后是目前亟待攻克的難關(guān)。由于傳統(tǒng)化療和手術(shù)治療效果不佳，目前有很多研究分析了肺肉瘤樣癌的分子特征，有望為其治療帶來(lái)新的思路。本文著重對(duì)肺肉瘤樣癌目前的分子病理學(xué)研究及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分子病理學(xué)特點(diǎn)

WHO根據(jù)形態(tài)學(xué)將肺肉瘤樣癌分為五個(gè)亞型：梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、多形性癌、癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤。目前有文獻(xiàn)報(bào)告的肺肉瘤樣癌相關(guān)基因有TP53、EGFR、KRAS、MET和ALK等，這些基因改變可單獨(dú)存在，也可同時(shí)發(fā)生，并且在不同的人群中有不同結(jié)果的突變譜[8]。梭形細(xì)胞癌和多形性癌常發(fā)生TP53、EGFR、KRAS、MET的突變。癌肉瘤中最常見(jiàn)的是TP53突變，很少出現(xiàn)EGFR和KRAS突變[9]。考慮到該疾病遺傳背景的差異，全面的基因譜分析顯得至關(guān)重要。

1.1 TP53基因

TP53基因又稱為P53，是一種涉及細(xì)胞周期控制和基因組完整保存的抑癌基因，在人類各種類型的惡性腫瘤（包括其他類型的肺癌）中常見(jiàn)。有學(xué)者對(duì)32例中國(guó)肺肉瘤樣癌患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中突變率最高的基因是TP53（69%）。TP53突變一般發(fā)生在5號(hào)到8號(hào)外顯子之間，肺腺癌和鱗癌一般突變?cè)?號(hào)外顯子上，而肺肉瘤樣癌大多數(shù)突變?cè)?號(hào)外顯子上[10-12]。在肺肉瘤樣癌中，TP53突變與吸煙密切相關(guān)，可能發(fā)生G：A到T：A或A：T到G：C的轉(zhuǎn)化。TP53常見(jiàn)的突變類型為V157F和R273L，可伴有其他基因的突變，如與EGFR和PI3KCA發(fā)生共同突變[6]。研究者認(rèn)為TP53突變不是肺肉瘤樣癌的驅(qū)動(dòng)基因，而可能是遺傳不穩(wěn)定性增加的副作用[13]。此外，TP53突變狀態(tài)也影響肺肉瘤樣癌的預(yù)后，高表達(dá)TP53患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較低表達(dá)的長(zhǎng)[14]。

1.2 EGFR基因

肺肉瘤樣癌中EGFR突變頻率存在爭(zhēng)議。有18%的日本肺肉瘤樣癌患者攜帶EGFR突變[15]，而在美國(guó)30%的肺肉瘤樣癌檢測(cè)出KRAS突變，卻未檢測(cè)出EGFR突變，同樣在歐洲患者中也未發(fā)現(xiàn)EGFR突變[16]。在一些小樣本研究中，肺肉瘤樣癌的EGFR突變頻率在5%～28%之間不等[6,9,17-18]，低于非小細(xì)胞肺癌。其突變類型主要為19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子L858R突變、20號(hào)外顯子插入、21號(hào)外顯子K860I突變、19號(hào)外顯子I759T突變等[19]。目前也有報(bào)道D1014G、G485S、K757R、G724S和L861Q等罕見(jiàn)突變[12]。

1.3 KRAS基因

KRAS基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌里常見(jiàn)，肺腺癌KRAS突變頻率約為25%，肺鱗癌KRAS突變頻率約為5%，其中長(zhǎng)期吸煙的非亞裔患者KRAS突變頻率則更高，這是由于煙草可引發(fā)包含KRAS在內(nèi)的RAS基因突變，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密不可分的關(guān)系[20]。同樣，KRAS突變也是肺肉瘤樣癌的常見(jiàn)突變之一。有研究報(bào)道，肺肉瘤樣癌中KRAS 突變頻率高達(dá)34%[19]。Fallet等對(duì)81例肺肉瘤樣癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)KRAS突變大多存在于含有腺癌成分的肉瘤樣癌中，其中KRAS G12C為最常見(jiàn)的突變類型[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，在含有腺癌成分的肺肉瘤樣癌患者中，KRAS突變與較低的生存率顯著相關(guān)[21]，提示KRAS突變狀態(tài)可作為評(píng)估肺肉瘤樣癌預(yù)后的指標(biāo)。

1.4 MET基因

MET基因表達(dá)在上皮細(xì)胞中顯著上調(diào)，而在肉瘤樣細(xì)胞中表達(dá)下降，證明了MET基因在肺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[22]。c-MET通路異常激活主要包括MET 14外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增和MET過(guò)表達(dá)3種類型，最常見(jiàn)的是MET 14外顯子跳躍突變。盡管所分析的癌種病理類型不同，但MET 14外顯子跳躍突變似乎特別常見(jiàn)于肺肉瘤樣癌中，研究發(fā)現(xiàn)MET 14外顯子跳躍突變?cè)诖蠹s3%～4%的腺癌患者和22%的肉瘤樣癌患者中出現(xiàn)[5]。有研究用免疫熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)出98例肺肉瘤樣癌患者中25例存在MET基因的突變，頻率高達(dá)25.6%，并且此研究發(fā)現(xiàn)ALK伴有MET突變的頻率有20%，提示ALK基因和MET基因可能存在協(xié)同作用[22]。還有研究通過(guò)基因功能試驗(yàn)猜測(cè)MET基因和PIK3CA基因存在共同突變[5]，但仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證。最近一項(xiàng)研究在9%（4/46）的中國(guó)肺肉瘤樣癌患者中檢測(cè)到MET 14外顯子跳躍突變，而沒(méi)有其他常見(jiàn)的靶點(diǎn)突變[23]。攜帶MET 14外顯子跳躍突變的患者往往比其他患者年齡更大，同時(shí)在未經(jīng)任何酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療下，MET 14外顯子跳躍突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期較其他患者短[24]。

1.5 ALK基因

ALK基因重排是肺肉瘤樣癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的事件之一，而且和7號(hào)染色體、17號(hào)染色體密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在141例中國(guó)肺肉瘤樣癌患者中，ALK基因發(fā)生重排的概率為3.5%[25]。ALK基因和MET基因常常發(fā)生共同突變，影響如SRC和FAK等信號(hào)通路的非隨機(jī)活化，導(dǎo)致腫瘤的擴(kuò)增甚至轉(zhuǎn)移，同時(shí)靶向這兩個(gè)基因的藥物或許療效更佳[22]。

1.6 PD-L1

PD-1是近年發(fā)現(xiàn)的一種負(fù)性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配體，PD-1與PD-L1結(jié)合后可提供抑制性信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞的活化和增殖。PD-L1/PD-1抗體屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，幫助T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已證實(shí)可顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[26]。一項(xiàng)比較肺肉瘤樣癌和其他類型非小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)水平的研究中，69.2%的肺肉瘤樣癌PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，另有27.4%的其他類型非小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)陽(yáng)性[27]。甚至有報(bào)道肺肉瘤樣癌PD-L1陽(yáng)性率高達(dá)90%，同時(shí)有研究指出高表達(dá)的PD-L1是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28-29]。

PD-L1表達(dá)上調(diào)是腫瘤細(xì)胞為了逃過(guò)免疫監(jiān)視而發(fā)生的變化，上調(diào)后可能發(fā)生了PTEN的缺失或者M(jìn)EK/ERK信號(hào)通路的激活[30]。研究表明PD-L1表達(dá)與總的基因突變負(fù)荷呈正相關(guān)，尤其與KRAS突變狀態(tài)相關(guān)[31]，而與 EGFR、APC、PTEN、PIK3CA、TP53和STK11基因的突變無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肺肉瘤樣癌基因突變率高，總體突變負(fù)荷大，易引起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，從而提高免疫治療的有效率[31-33]。

1.7 其他基因

BRCA1和BRCA2基因與腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化成肉瘤樣癌相關(guān)[34]，在肺肉瘤樣癌中也有發(fā)現(xiàn)，可能成為PARP抑制劑藥物的靶點(diǎn)[20]。Ge等研究發(fā)現(xiàn)僅在復(fù)發(fā)肺肉瘤樣癌患者中觀察到罕見(jiàn)的PHF20-NTRK1融合，很可能是在疾病進(jìn)展期間新獲得的，這類患者或許能從TRK抑制劑治療中獲益[35]。此外，BRAF、HER2、RET、AKT1、JAK3、NRAS、PIK3CA、STK11、IDH1、NOTCH1等基因也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[10]。

2 靶向治療進(jìn)展

2.1 TP53基因

一種稱為PRIMA-1的小分子物質(zhì)可作為靶向TP53基因突變的治療希望，已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)骨肉瘤細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞有抑制作用[36]，但在肺癌中暫無(wú)TP53靶向藥物研究。

2.2 EGFR基因

EGFR基因的第19號(hào)及21號(hào)外顯子在肺腺癌中是常見(jiàn)突變位點(diǎn)，推薦使用表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） 類藥物靶向治療。在肺肉瘤樣癌患者中已發(fā)現(xiàn)使用EGFR-TKI類藥物的案例：1例EGFR基因19號(hào)外顯子缺失的肺肉瘤樣癌患者在接受EGFR-TKI類藥物作為一線治療后，獲得了疾病完全緩解，并持續(xù)了35個(gè)月[37]。另有1例EGFR野生型肺肉瘤樣癌患者在一線放化療后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，轉(zhuǎn)移灶重新基因檢測(cè)顯示EGFR 基因21號(hào)外顯子L858R突變，口服厄洛替尼后獲得了6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期[38]。目前針對(duì)EGFR基因敏感突變的肺肉瘤樣癌患者使用EGFR-TKI類藥物治療的臨床獲益尚不明確，需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供充足證據(jù)，為患者提供更多靶向治療的選擇機(jī)會(huì)。

2.3 KRAS基因

目前有一種僅針對(duì)KRAS G12C突變的抑制劑AMG510，I期臨床結(jié)果顯示AMG510治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率為48%，疾病控制率為96%[39]，未來(lái)同樣有望應(yīng)用于肺肉瘤樣癌。另外，肺肉瘤樣癌與肺腺癌在分子基礎(chǔ)上有一定的相似性，也有研究提出KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌可使用MEK抑制劑進(jìn)行靶向治療[40]。在1例KRAS突變的肺巨細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變可能對(duì)CDK 4/6 抑制劑（阿貝西利）或MEK抑制劑（曲美替尼）敏感[41]。

2.4 MET基因

克唑替尼能有效抑制MET外顯子14跳躍突變細(xì)胞株的生長(zhǎng)，很多個(gè)案也報(bào)道了MET突變的肺肉瘤樣癌患者在使用克唑替尼后獲得了部分緩解[5,42-43]。同時(shí)，2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)告了沃利替尼治療MET外顯子14跳躍突變肺癌的研究結(jié)果，其中11例肺肉瘤樣癌患者中，6例獲得部分緩解，4例獲得疾病穩(wěn)定，1例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，證明沃利替尼存在一定療效。因此MET也是肺肉瘤樣癌有效靶向治療的重要預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，臨床上應(yīng)鼓勵(lì)對(duì)肺肉瘤樣癌患者進(jìn)行MET基因的篩查。

2.5 ALK基因

對(duì)ALK基因重排的肺腺癌，ALK抑制劑克唑替尼和色瑞替尼等靶向藥物已被FDA認(rèn)可。1例ALK重排的晚期肺肉瘤樣癌患者，接受克唑替尼治療后獲得了7個(gè)月的部分緩解[44]。但也有1例KRAS突變和ALK重排共存的晚期肺肉瘤樣癌患者，在含鉑兩藥化療失敗后口服克唑替尼，疾病仍快速進(jìn)展[45]。由于目前案例較少，針對(duì)ALK基因的靶向藥物在肺肉瘤樣癌中的價(jià)值仍需進(jìn)一步的探討。另外，目前缺乏ALK基因與肺肉瘤樣癌預(yù)后相關(guān)的研究。

2.6 PD-L1

KEYNOTE-024研究已證明，對(duì)于PD-L1表達(dá)水平≥50%的非小細(xì)胞肺癌，帕博利珠單抗單藥與含鉑類兩藥化療相比，顯著延長(zhǎng)了中位無(wú)進(jìn)展生存期（10.3個(gè)月VS. 6.0個(gè)月）和中位總生存期（26.3個(gè)月VS. 14.2個(gè)月）[46]。目前也有帕博利珠單抗治療PD-L1高表達(dá)肺肉瘤樣癌患者成功案例的報(bào)道：1例PD-L1表達(dá)水平＞50%的III期肺肉瘤樣癌患者，由于基礎(chǔ)疾病原因，存在手術(shù)禁忌，選擇嘗試帕博利珠單抗，治療5個(gè)周期后腫瘤縮小了80%以上，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月[47]。一項(xiàng)納入了37例晚期肺肉瘤樣癌患者的研究顯示，中位PD-L1表達(dá)水平為70%（表達(dá)區(qū)間為0%～100%），在接受納武利尤單抗為主要免疫藥物治療后獲得了40.5%（15/37）的客觀緩解率、64.9%（24/37）的疾病控制率和12.7個(gè)月的中位總生存期[48]。另一項(xiàng)匯總分析顯示，即使PD-L1表達(dá)水平＜1.0%，仍有28.6%（2/7）的肺肉瘤樣癌患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后觀察到了部分或完全緩解[49]。因此，肺肉瘤樣癌患者可嘗試使用抗PD-L1/PD-1藥物靶向治療。

另外，CD47也是目前正在研究的新型免疫檢查點(diǎn)?，F(xiàn)經(jīng)證實(shí)應(yīng)用抗CD47抗體等方式阻斷CD47 /SIRPα軸可引起體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)[50]，并與靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用[51]。有研究發(fā)現(xiàn)在肺肉瘤樣癌中，PD-L1與CD47處于共表達(dá)狀態(tài)，且與更差的預(yù)后相關(guān)[52]。未來(lái)PD-L1/CD47有望成為肺肉瘤樣癌患者雙重靶向治療的新型預(yù)測(cè)標(biāo)記物。肺肉瘤樣癌的基因改變及相應(yīng)靶向治療詳見(jiàn)表1。

表1 肺肉瘤樣癌中基因改變及相應(yīng)靶向治療Table 1. Gene mutation and corresponding targeted therapy in pulmonary sarcomatoid carcinoma

3 結(jié)語(yǔ)

靶向治療及免疫治療是肺肉瘤樣癌治療領(lǐng)域的新方向，需要更成熟的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及臨床研究繼續(xù)進(jìn)行深入的探索和驗(yàn)證?？傮w來(lái)說(shuō)，建議肺肉瘤樣癌患者在條件可及的情況下進(jìn)行基因檢測(cè)，尤其是對(duì)于治療選擇有限的晚期患者，這或?qū)樗麄兲峁┥南Ｍ?。如患者存在EGFR、KRAS、MET、ALK等有意義的基因突變，在符合臨床藥物適應(yīng)證的前提下，可以選擇嘗試相應(yīng)抑制劑，相較于常規(guī)效果不佳的化療方案，或?qū)@益更大。同樣的，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的患者，早期嘗試抗PD-L1/PD-1藥物靶向治療能夠很大程度上提升患者的生存質(zhì)量。肺肉瘤樣癌的突變基因以及作用機(jī)制的研究有待進(jìn)一步深入探討。