要星晨 徐子彧 史湘君 杜心如

多發(fā)性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常致溶骨性骨質(zhì)破壞，脊柱是其主要的轉(zhuǎn)移部位[1]，隨著疾病的發(fā)展，部分患者會出現(xiàn)病理性骨折，甚至神經(jīng)功能障礙。外科手術(shù)也逐漸應(yīng)用于維持脊柱穩(wěn)定和改善神經(jīng)功能障礙[2]。然而，微創(chuàng)手術(shù)能使 MM 患者獲益多少？這些獲益具體體現(xiàn)在哪些方面？一些研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù) ( percutaneous kyphoplasty，PKP ) / 經(jīng)皮椎體成形術(shù) ( percutaneous vertebroplasty，PVP ) 治療MM 病理性椎體骨折能有效緩解患者的疼痛，且短期內(nèi)無嚴重的并發(fā)癥。一部分學(xué)者則持觀望態(tài)度，認為化療同樣可以緩解患者的疼痛，而手術(shù)增加了臨近椎體骨折的風(fēng)險[3-5]。

盡管有一部分回顧性研究初步探討了 PKP / PVP治療 MM 椎體病理性骨折的療效，并得到了初步的結(jié)論。但是這些研究仍有不足，如納入病例數(shù)較少、隨訪時間較短等。因此，為了進一步評估 PKP /PVP 在治療 MM 椎體病理性骨折中的價值，本研究回顧在我院接受治療，隨訪至少 3 年的 MM 合并椎體病理性骨折患者，以評估微創(chuàng)手術(shù)治療 MM 椎體病理性骨折患者的療效及其對預(yù)后的影響。

資料與方法

一、納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

1. 納入標(biāo)準：( 1 ) 2007 年至 2013 年我院收治的MM 患者；( 2 ) 接受藥物規(guī)律治療者；( 3 ) 定期接受隨訪檢查者；( 4 ) 資料完整者。

2. 排除標(biāo)準：( 1 ) 首診時患有嚴重心、腦、肺及其它系統(tǒng)等對患者生存期影響較大的疾病者；( 2 ) 正在參加其它臨床藥物試驗者；( 3 ) 合并患有其它嚴重脊柱退行性病變 ( 如嚴重的腰椎間盤突出、椎管狹窄等 ) 者；( 4 ) 既往 / 治療過程中患有其它惡性腫瘤者。

二、一般資料

本研究共納入 108 例。依據(jù) X 線、CT 及 MRI確診有脊柱病理性骨折并判斷骨折部位及數(shù)量。本組 108 例年齡均 ＞ 18 歲，且均有明顯的腰背部疼痛，沒有神經(jīng)癥狀。接受 PKP / PVP 治療的患者共 52 例 ( 手術(shù)治療組 )，其中接受 PKP 治療者50 例，PVP 治療者 2 例；單純化療者 56 例 ( 單純化療組 )。統(tǒng)計各組患者年齡、性別、國際分期系統(tǒng) ( international staging system，ISS ) 分期、骨折部位、節(jié)段、疼痛視覺模擬評分 ( visual analogue scale，VAS )、造血干細胞移植、總生存期 ( overall survival，OS )、病死率 ( 1 年、2 年、3 年 ) 及死亡原因等。其中，ISS 分期常被用于評估腫瘤負荷及患者預(yù)后，是影響 MM 患者生存期的重要危險因素[6-7]，本研究同樣選擇其作為分期標(biāo)準進行統(tǒng)計。

在評價生活質(zhì)量方面，本研究主要觀察患者治療前后的 VAS 及疼痛相關(guān)的活動障礙發(fā)生率。在評估患者預(yù)后方面，主要觀察各組患者的 OS、3 年的病死率及死亡原因。依據(jù) ISS 分期、骨折數(shù)量及部位分組，多方面評估微創(chuàng)手術(shù)對 MM 患者的治療效果。本研究作為回顧性研究，不涉及倫理審批等方面的要求，所有患者在接受治療時均已簽署知情同意書，治療方案均為自愿選擇。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

患者的臨床癥狀、治療前后各項數(shù)據(jù)進行χ2檢驗和獨立樣本t檢驗。對可能影響患者 OS 的相關(guān)危險因素進行單因素及多因素分析。生存期用 Kaplan-Meier 方法評估并用 Log-rank 方法進行檢驗。所有數(shù)據(jù)運用 SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)采用x-±s表示，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本組 108 例中，手術(shù)治療組 52 例，其中男23 例 ( 44.2% )，女 29 例 ( 55.8% )，平均年齡 61.81 歲( SD：8.841 )，9 例接受過干細胞移植 ( 17.3% )；單純化療組 56 例，其中男 31 例 ( 55.4% )，女 25 例( 44.6% )，平均年齡 58.14 歲 ( SD：8.225 ) ( 表 1 )，18 例接受過干細胞移植 ( 32.1% )。手術(shù)組患者中PKP 和 PVP 術(shù)后均疼痛緩解，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的 ISS 分期、骨折數(shù)量及骨折部位，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，平均隨訪 42.5 個月。

VAS：手術(shù)治療組患者，術(shù)后 1 周 ( 2.65±0.683 )分，術(shù)后 1 個月 ( 3.27±0.744 ) 分，均明顯低于單純化療組術(shù)后 1 周 ( 3.55±0.893 ) 分、術(shù)后 1 個月( 4.77±1.279 ) 分 (P＜ 0.001 )。

術(shù)后 1、2、3 年的病死率：手術(shù)治療組分別為7.7%、19.2%、42.3%；單純化療組分別為 1.8%、21.4%、41.1% (P＞ 0.05 )。肺部感染：單純化療組10 例明顯多于手術(shù)治療組 3 例 (P＜ 0.05 )。

活動障礙：手術(shù)治療組 4 例明顯少于單純化療組 13 例 (P＜ 0.05 )。OS：手術(shù)治療組 ( 41.98±22.168 ) 個月，單純化療組 ( 42.91±21.312 ) 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞ 0.05 ) ( 表 1，圖 1 )。

根據(jù)年齡、ISS 分期、椎體骨折數(shù)及骨折節(jié)段將 108 例分組，對各組間接受手術(shù)與非手術(shù)患者的OS 進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)所有分組中的手術(shù)與非手術(shù)患者 OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞ 0.05 ) ( 表 2 )。

本研究結(jié)果顯示，ISS 分期與 OS 具有較高的相關(guān)性，且 ISS 分期是惟一一個 OS 的獨立危險因素。ISS Ⅲ 期患者的 OS ( 30.22±15.752 ) 個月明顯低于 ISS Ⅰ、Ⅱ 期 [ ( 58.59±21.343 ) 個月，( 51.23±19.762 ) 個月 ] (P＜ 0.001 ) ( 表 3，圖 2 )。

此外，手術(shù)治療組所有患者均手術(shù)順利，5 例出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，全部為骨水泥滲漏，其中 3 例為椎管內(nèi)滲漏，2 例為椎旁滲漏，所有患者均無明顯神經(jīng)癥狀。

典型病例：

例 1 ( PKP 病例 )，男，79 歲，確診 MM 4 年，ISS Ⅱ 期，DS Ⅲ 期，IgGκ，因腰背部疼痛入院。VAS 8 分。查體示 L3水平棘突及椎旁壓痛 ( + )，雙下肢感覺運動正常。入院 X 線檢查示 T12～L4多發(fā)椎體骨折，PKP 治療 L3椎體骨折，術(shù)后疼痛明顯緩解( 圖 3 )。

表 1 108 例 MM 椎體病理性骨折患者的臨床基本信息 ( 單因素分析 )Tab.1 Basic information of 108 MM patients with vertebral pathological fractures ( single factor analysis )

圖 1 手術(shù)與非手術(shù)組患者的 OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ( P ＞ 0.05 )Fig.1 No significant differences in the OS between the two groups( P ＞ 0.05)

圖 2 ISS Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅲ 期患者的 OS 比較，其中 ISS Ⅰ 期、Ⅱ 期的患者 OS 明顯大于 Ⅲ 期患者 ( P ＜ 0.001 )，而 ISS Ⅰ 期與 Ⅱ 期患者的 OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ( P ＞ 0.05 )Fig.2 OS of ISS stage Ⅰ and Ⅱ were significantly longer than that of ISS stage Ⅲ ( P ＜ 0.001 ), but no significant differences were observed between ISS stage Ⅰ and Ⅱ ( P ＞ 0.05 )

例 2 ( PVP 病例 )，女，77 歲，確診 MM 4 年，ISS Ⅱ 期，DS Ⅲ 期，IgGλ，因腰背部疼痛入院。VAS 評分 6 分。查體示 L1水平棘突及椎旁壓痛( + )，雙下肢感覺運動正常。入院腰椎 MRI 檢查示L1多發(fā)椎體骨折，PVP 治療 L1椎體骨折，術(shù)后疼痛明顯緩解 ( 圖 4 )。

討 論

MM 患者常伴有多發(fā)椎體破壞，并且隨著病程的進展易出現(xiàn)病理性骨折，當(dāng)發(fā)生椎管內(nèi)占位時患者可出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀，甚至截癱。目前，國內(nèi)外專家一致認為多學(xué)科協(xié)作治療應(yīng)是 MM 的主要治療方案[8-10]。其中，在外科治療部分，手術(shù)方式的選擇以及治療的效果仍存在許多疑惑。有研究認為，當(dāng)患者出現(xiàn)椎體骨折并伴有神經(jīng)癥狀時，接受外科手術(shù)治療能夠有效地緩解疼痛、保持脊柱的穩(wěn)定性、改善生活質(zhì)量并降低患者的病死率，且當(dāng)腫瘤壓迫椎管時，應(yīng)及時行手術(shù)切除以解除椎管壓迫[3-5]。也有學(xué)者認為，采用單純化療或放療的方式也能夠達到相應(yīng)的治療效果[11-12]。Cai 等[13]回顧了 30 例接受內(nèi)固定手術(shù)的 MM 脊柱轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者疼痛及神經(jīng)功能均較前改善，認為內(nèi)固定手術(shù)對伴有脊柱不穩(wěn)定及神經(jīng)功能障礙的 MM 患者具有較好的療效。Zhang 等[14]對 36 例伴有椎管侵犯的 MM 患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)能夠明顯改善患者的神經(jīng)癥狀，并且認為椎管侵犯的早期診斷對 MM 患者非常重要。

表2不同分組的手術(shù)與非手術(shù) MM 患者的 OS 比較 ( 單因素分析 )( ±s )Tab.2OSComparison ofMM patients between the two groups( single factor analysis)(±s )

表2不同分組的手術(shù)與非手術(shù) MM 患者的 OS 比較 ( 單因素分析 )( ±s )Tab.2OSComparison ofMM patients between the two groups( single factor analysis)(±s )

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圖 3 手術(shù)組 1 例 MM 合并 T12～L4 多發(fā)椎體病理性骨折，術(shù)中 C 型臂機定位 L3 椎體球囊擴張并緩慢推注骨水泥，術(shù)后 X 線片示 L3 骨水泥填充滿意Fig.3 One MM patient with T12 - L4 pathological fractures in the Surgery Group. Lesion location was determined by X-ray using a C-arm and marked. The filling of the vertebral body with bone cement was monitored. Postoperative X-ray images indicated satisfactory L3 bone cement filling

圖 4 手術(shù)組 1 例 MM 合并 L1 椎體病理性骨折，行 PVP 治療，術(shù)后 X 線示 L1 骨水泥填充滿意Fig.4 One MM patient with L1 pathological fracture in the Surgery Group. Postoperative X-ray images showed satisfactory L1 bone cement filling after PVP

表 3 多因素 Cox 回歸模型分析影響 MM 患者生存期的危險因素Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of risk factors affecting the survival time of MM patients

此外，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，因其創(chuàng)傷小、操作簡便、安全性高等特點，微創(chuàng)手術(shù)也逐漸被用于治療脊柱溶骨性腫瘤并取得較好的療效[15-16]。Ha等[17]對 27 例接受骨水泥強化治療的 MM 患者短期隨訪，認為手術(shù)對疼痛的快速緩解有幫助。Julka等[18]對 32 例椎體壓縮性骨折但無神經(jīng)功能障礙的MM 患者進行 PKP，發(fā)現(xiàn)患者在手術(shù)后疼痛較前明顯改善且椎體高度基本恢復(fù)，認為 PKP 是治療 MM椎體壓縮性骨折安全有效的方法。Kasperk 等[19]對73 例接受 PKP、放療和單純系統(tǒng)性治療的 MM 患者進行回顧，其中手術(shù)組患者在術(shù)后 2 年疼痛較其余兩組患者明顯緩解，且疼痛相關(guān)的活動障礙及出現(xiàn)再骨折的風(fēng)險均明顯下降。Mendoza 等[20]對 79 例接受 PKP / PVP 的 MM 患者的癌癥相關(guān)癥狀進行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者疼痛減輕時，其焦慮、抑郁等癌癥相關(guān)癥狀也會減輕，認為這有助于提高腫瘤患者的總體幸福感。

對于 MM 外科治療，筆者主要關(guān)注兩個問題：( 1 ) 外科手術(shù)治療能否改善患者的生活質(zhì)量；( 2 ) 外科手術(shù)對于 MM 患者的病死率是否有影響?；谝陨蟽牲c，本研究對 108 例 MM 脊柱病理性骨折的患者進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的疼痛明顯緩解 (P＜ 0.001 )，手術(shù)組患者出現(xiàn)活動障礙者明顯少于非手術(shù)組 (P＜ 0.05 )，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低，但是，依據(jù)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)不會延長 MM患者的 OS。本組患者的死亡原因單純化療組出現(xiàn)肺部感染的概率明顯高于手術(shù)治療組 (P= 0.027 )。筆者認為單純化療組患者治療后疼痛緩解不明顯，影響患者日?；顒雍凸δ苠憻?，增加了肺部感染的風(fēng)險。肺炎和下肢深靜脈血栓是引起老年死亡的主要原因，當(dāng) MM 患者出現(xiàn)肺炎或全身營養(yǎng)狀況較差時，無法進行化療，而患者接受手術(shù)后能夠減少肺炎的發(fā)生，這也為后續(xù)治療的順利進行打下基礎(chǔ)。這種手術(shù)治療的間接作用不能忽視，它對 MM 多學(xué)科協(xié)作治療的幫助是非常重要的。

將生存期相關(guān)的所有因素進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、手術(shù)、干細胞移植、骨折節(jié)段、骨折數(shù)量及活動能力均不是影響 MM 患者 OS 的獨立危險因素，只有 ISS 分期是其獨立危險因素，ISSⅢ 期患者的 OS 明顯少于 ISS Ⅰ、Ⅱ 期的患者 (P＜0.001 )，這與 Amelot 等[6]的研究結(jié)果基本相同。根據(jù)年齡、ISS 分期、骨折數(shù)量及骨折節(jié)段將 108 例患者分組，對各組手術(shù)與非手術(shù)患者的 OS 進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)與非手術(shù)患者的 OS 沒有差異 (P＞0.05 )。

以上結(jié)果表明，微創(chuàng)手術(shù)對不同 ISS 分期的MM 患者的病死率及 OS 均沒有影響，骨折部位及骨折數(shù)量不會增加手術(shù)的風(fēng)險，也不會影響患者的OS，但是當(dāng)患者在接受手術(shù)后，疼痛的快速緩解及日常活動能力的提高，減少了長期臥床所致的肺炎發(fā)生率，可以使患者快速康復(fù)并且能夠進行下一階段的化療 / 放療，這對于 MM 患者總體治療是有意義的。

本研究結(jié)果在一定程度上也具有局限性。首先，并未將化療及放療方案作為 MM 生存期的危險因素進行分析，因為本研究納入病例為 2007 年至2013 年確診的 MM 患者，其中時間跨度較大，而近年隨著 MM 化療方案不斷更新，本研究中不同患者的化療方案不完全相同，甚至一些患者在整個診療過程中多次更換化療方案。兩組接受放療治療的患者較少，因此本研究也未對放療進行統(tǒng)計學(xué)分析。其次，不同于其它的脊柱惡性腫瘤，MM 作為一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者也可以出現(xiàn)其它部位的病理性骨折以及心臟、肝臟、腎臟等重要器官的繼發(fā)性臟器損害，這些都有可能是影響 MM 患者預(yù)后的因素。因為本研究主要目的為評估微創(chuàng)手術(shù)治療MM 的療效以及對預(yù)后的影響，而且出現(xiàn)上述繼發(fā)性臟器損害案例較少，在本研究中無法分析其對生存期的影響。

總之，微創(chuàng)手術(shù)治療 MM 椎體骨折患者能夠有效地緩解患者的疼痛，減少臥床相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，明顯改善患者的生活質(zhì)量，同時，其對患者的病死率及 OS 沒有影響。