孫 珣 胡小義 周 健 李 想 韓 園 劉 鶴 曹君利

術(shù)后譫妄是老年患者外科手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為注意力下降，睡眠-覺醒周期紊亂及波動性意識水平改變等，與住院時間延長、喪失獨立性、認知功能下降和死亡風(fēng)險增加有關(guān)[1]。術(shù)后譫妄的具體病理生理機制尚不明確，預(yù)警生物學(xué)指標的確定與篩選有助于其早期診斷與機制探索?，F(xiàn)有研究表明，患者術(shù)前免疫營養(yǎng)狀況與患者術(shù)后譫妄及預(yù)后有關(guān)，但現(xiàn)有的相關(guān)篩選工具如格拉斯哥預(yù)后評分、老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)等均臨床應(yīng)用有限，且在老年非心臟手術(shù)患者中尚未達成共識[2, 3]。營養(yǎng)控制狀況評分是基于血清白蛋白、總膽固醇和外周血淋巴細胞總數(shù)的變量(表1)，其3個參數(shù)分別反映患者的蛋白代謝、脂代謝和免疫功能情況，可以用于住院患者營養(yǎng)不良的早期篩查及治療過程中營養(yǎng)狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測，適用于所有人群[4]。本研究旨在探究營養(yǎng)控制狀況評分能否作為預(yù)測老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的生物學(xué)參數(shù)，從而及早行個體化營養(yǎng)免疫干預(yù)，改善患者預(yù)后。

表1 CONUT評分標準

資料與方法

1.研究對象：該研究已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(倫理號:XYFY2019-KL198-01)。選取2019年3～8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院擇期行非心臟手術(shù)的老年患者530例。納入標準：①年齡≥60歲；②預(yù)計住院時間至少3天；③術(shù)前采用簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表(滿分30分)篩選患者，其中要求文盲(即未受教育)MMSE≥17分、小學(xué)(受教育年限≤6年)MMSE≥20分、中學(xué)或以上(受教育年限>6年)MMSE≥24分；④全身麻醉行擇期非心臟手術(shù)患者。排除標準：①視力、聽力或運動功能(如偏癱)的顯著損傷，不能進行良好的交流、不能明確表達自己意思或不配合研究者；②既往患有明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病病史者或存在人格異常，如阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥、抑郁癥等；③1年內(nèi)有嚴重創(chuàng)傷或重大手術(shù)史；④嚴重身體疾病和藥物依賴、酗酒史；⑤有重要器官功能障礙史。

2.數(shù)據(jù)收集：術(shù)前信息包括性別、年齡、教育程度、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、查爾森合并癥指數(shù)(CCI)、簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、既往合并疾病(高血壓、糖尿病等)、吸煙史、飲酒史、實驗室檢查結(jié)果、恢復(fù)質(zhì)量評分(QoR-40)等，術(shù)中信息包括手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間、術(shù)中出入量(指術(shù)中輸注晶體量、膠體量，輸血量，出血量和尿量)、是否發(fā)生低血壓等，術(shù)后信息包括術(shù)后是否發(fā)生譫妄、是否入ICU、是否發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥(手術(shù)切口相關(guān)并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥等)、實驗室檢查結(jié)果及恢復(fù)質(zhì)量評分等。

3.譫妄評估：術(shù)后第1～3天，每天兩次，由經(jīng)過訓(xùn)練的隨訪人員采用CAM(CAM-ICU)法評估。患者術(shù)后3天內(nèi)至少有1次譫妄診斷陽性即被定義為發(fā)生術(shù)后譫妄[5]。

結(jié) 果

研究期間篩選1432例患者，共有530例患者符合納入標準并簽署知情同意書，其中譫妄組122例，非譫妄組408例，術(shù)后3天內(nèi)老年非心臟手術(shù)患者中術(shù)后POD的發(fā)生率為23%。

1.基線指標比較：兩組年齡、CCI評分、MMSE評分、術(shù)前及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量問卷評分、手術(shù)麻醉時長、術(shù)中出血及輸血量、手術(shù)類型、術(shù)后入ICU人數(shù)及術(shù)后發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)，兩組實驗室檢查中術(shù)前血紅蛋白、總膽固醇、術(shù)后淋巴細胞計數(shù)、術(shù)前CONUT評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)，其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 傾向性匹配分析前的患者基線數(shù)據(jù)[n(%),M(Q1,Q3)]

表3 傾向性評分匹配前患者實驗室檢查[M(Q1,Q3)]

2.老年非心臟手術(shù)患者危險因素分析：將術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分作為連續(xù)變量，進行單因素分析顯示，營養(yǎng)控制狀況評分每增加一個單位，術(shù)后譫妄的風(fēng)險明顯增高(OR=1.238，95%CI：1.092～1.403，P=0.001)。經(jīng)多重共線性檢驗，術(shù)中失血量與輸血量之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為0.209，P=0.000)；手術(shù)時長與麻醉時長之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為0.969，P=0.000)；術(shù)前總膽固醇與營養(yǎng)控制狀況評分評分之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.592，P=0.000)；術(shù)后淋巴細胞計數(shù)與術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分之間(Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.213，P=0.000)存在明顯共線性，排除預(yù)測能力較低變量，將單因素Logistic回歸分析中P<0.1的變量納入到多因素回歸中。校正其他影響因素后結(jié)果顯示，術(shù)前CONUT評分每增加一個單位，術(shù)后譫妄的風(fēng)險明顯增加(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，年齡(OR=1.047，95%CI：1.009～1.087，P=0.015)、術(shù)前CONUT評分(OR=1.156，95%CI：1.001～1.335，P=0.048)、手術(shù)時長(OR=1.003，95%CI：1.000～1.006，P=0.023)、術(shù)后入ICU(OR=2.123，95%CI：1.228～3.669，P=0.007)、發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥(OR=1.916，95% CI：1.117～3.287，P=0.018)是老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的獨立危險因素(表4)。

表4 單因素及多因素Logistic回歸分析

3.應(yīng)用傾向性評分匹配探討營養(yǎng)控制狀況評分與老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的相關(guān)性：除了術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分外，其余變量進行了傾向性評分匹配后，兩組基線數(shù)據(jù)及實驗室檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，傾向性評分匹配后結(jié)果顯示,術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分升高使術(shù)后譫妄的發(fā)生增高(OR=1.237，95% CI：1.031～1.485,P=0.022，表5)。

表5 傾向性評分匹配后術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分與術(shù)后譫妄的關(guān)系

討 論

本研究表明，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分與老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄相關(guān)，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分增高顯著增加術(shù)后譫妄發(fā)生率。其他術(shù)后譫妄的危險因素主要包括高齡、手術(shù)時長延長、術(shù)后入ICU，術(shù)后發(fā)生其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

術(shù)前營養(yǎng)控制狀況評分由3項臨床常用的檢驗值組成，這3項檢驗結(jié)果分別是蛋白儲備、免疫炎癥狀態(tài)以及熱量消耗的反映指標。血清白蛋白水平是簡便且有效的營養(yǎng)評價參數(shù)，不僅能反映機體的營養(yǎng)狀況，Aβ淀粉樣蛋白與術(shù)后譫妄的相關(guān)性已有試驗證實[6]。血清白蛋白可以結(jié)合和譫妄發(fā)生相關(guān)的Aβ淀粉樣蛋白，抑制其聚集、纖維化，降低Aβ神經(jīng)毒性[7]。免疫系統(tǒng)的激活和炎性標志物的產(chǎn)生是術(shù)后譫妄發(fā)生的顯著特征。有研究表明，患者譫妄時的血清和腦脊液中可以檢測到幾種特定的細胞因子和炎性標志物[8]。而在各種應(yīng)激(如手術(shù)、創(chuàng)傷等)下，免疫系統(tǒng)的生理反應(yīng)以中性粒細胞增加和淋巴細胞減少為特征，急性淋巴細胞減少屬于機體正常應(yīng)激反應(yīng)，慢性淋巴細胞減少會導(dǎo)致兒茶酚胺、皮質(zhì)醇水平上升，淋巴組織的淋巴細胞再分配，加速細胞凋亡，產(chǎn)生有害的炎癥狀態(tài)[9]。CONUT評分和其他預(yù)后指標不同之處在于將血清膽固醇濃度納入評價系統(tǒng)。血清膽固醇的升高影響顱內(nèi)膽固醇平衡，可造成微小血管的缺血改變，而顱內(nèi)慢性缺血與認知功能損害有關(guān)[10]。同時膽固醇也與譫妄相關(guān)的生物學(xué)標志物β淀粉樣蛋白增加有關(guān)[11]。因此,CONUT評分在對老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)測中具有操作簡便、價格低廉且效果可靠等優(yōu)勢，可以為臨床醫(yī)生提供預(yù)后相關(guān)信息并指導(dǎo)制定個體化的治療方案。

高齡是術(shù)后譫妄的高危因素已得到共識,本研究也得出相同結(jié)果。隨著年齡的增長，腦組織出現(xiàn)退行性變，中樞神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、腎上腺素、氨基丁酸的含量改變是發(fā)生譫妄的一個重要原因[12～14]。主要表現(xiàn)為以下幾個方面：①隨著年齡的增長，老年患者腦內(nèi)細胞進行性凋亡，腦功能下降，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)合成酶活性下降和受體數(shù)量的減少；②以腦萎縮、腦白質(zhì)損害等為主要表現(xiàn)的血-腦脊液屏障的受損，腦組織進行性退化，腦血流量減少，腦內(nèi)葡萄糖的代謝能力下降，大腦自主調(diào)節(jié)能力下降，且伴隨著其他器官不同程度的退行性改變，體內(nèi)各種血壓調(diào)節(jié)機制敏感度降低，使老年患者在誘導(dǎo)期易致低血壓，即使術(shù)中短暫的低血壓狀態(tài)，也可能導(dǎo)致老年患者腦組織缺血缺氧的發(fā)生；③腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞活化明顯，神經(jīng)元微環(huán)境變化，炎性細胞因子水平升高，在外周炎癥刺激下產(chǎn)生更強烈而持久的炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[15, 16]。

本研究也存在一定的局限性：(1)未能連續(xù)監(jiān)測患者術(shù)后的白蛋白、膽固醇、淋巴細胞計數(shù)等血液指標，沒有動態(tài)評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，下一步試驗中應(yīng)當(dāng)完善患者的動態(tài)營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測。(2)本研究為單中心研究，樣本量較小，仍需要多中心大樣本的研究提高研究證據(jù)強度。

綜上所述，術(shù)前營養(yǎng)控制狀況(CONUT)評分可能是老年非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)警生物學(xué)指標。對此，應(yīng)術(shù)前常規(guī)評估患者免疫及營養(yǎng)指標，術(shù)前積極抗感染，控制炎性反應(yīng)，必要時行個體化營養(yǎng)免疫干預(yù)，預(yù)防術(shù)后譫妄，改善患者預(yù)后。