林瑩瑩 汪年松 尹建永 王 鋒

鎂不僅參與其他離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，還作為輔因子參與300多個(gè)酶促反應(yīng)，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體的神經(jīng)肌肉興奮性、骨代謝、心血管功能等具有重要的作用[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血鎂濃度的輕度升高與血液透析患者全因死亡及心血管死亡的降低有顯著關(guān)聯(lián)，盡管過(guò)低或過(guò)高的血鎂濃度依然增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。與此同時(shí)，也有研究指出低鎂血癥常伴隨營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、多并發(fā)癥的情況，校正此類(lèi)混雜因素后，血鎂的保護(hù)作用則失去了顯著性[4,5]。因此，伴隨死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的同時(shí)，低血鎂究竟是“始作俑者”還是“旁觀者”的爭(zhēng)論引發(fā)了學(xué)界的興趣。目前，多數(shù)研究主要集中在基于患者隨訪起始的基線鎂離子濃度的生存分析，卻極少關(guān)注患者在血液透析過(guò)程中的血鎂動(dòng)態(tài)變化以及生命末期的血鎂水平。因此，本研究旨在分析終末期腎臟病患者血液透析治療后血鎂水平變化及其與患者全因死亡的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2016年1月1日～2019年7月31日在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院行維持性血液透析(MHD)治療的終末期腎臟病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，病情穩(wěn)定行門(mén)診透析治療至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重癥感染、腹瀉，活動(dòng)性出血；②合并惡性腫瘤；③聯(lián)合腹膜透析；④腎移植；⑤轉(zhuǎn)院；⑥病史資料及關(guān)鍵化驗(yàn)指標(biāo)缺失。所有入選患者透析方案為：每周2～3次，每次4h，透析液鈣離子濃度為1.25～1.50mmol/L，鎂離子濃度為0.5mmol/L，鉀離子濃度為2mmol/L。

2.方法：經(jīng)電子病歷系統(tǒng)查閱患者年齡、性別、透析齡、原發(fā)病、合并癥及臨床轉(zhuǎn)歸時(shí)間。詳細(xì)記錄所有患者最近1次(以2019年7月為觀測(cè)終止日期)血液透析前電解質(zhì)及相關(guān)生化檢驗(yàn)，如：血鎂、血磷、血鉀、血鈣、血紅蛋白、白蛋白、血清高敏C反應(yīng)蛋白、血尿酸、肌酐、尿素氮、血清全段甲狀旁腺素等，并計(jì)算尿素清除指數(shù)(spKt/V)、尿素下降率(URR)。此外，為了觀察患者最近3年的血鎂變化，本研究每6個(gè)月記錄1次患者的血鎂水平，共記錄6次，按檢測(cè)時(shí)間先后依次記為mg1、mg2、mg3、mg4、mg5、mg6。

結(jié) 果

1.患者基線人口學(xué)特征：納入2016年1月～2019年7月于上海市第六人民醫(yī)院行維特性血液透析治療3個(gè)月以上的門(mén)診患者。經(jīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共262例患者入選，其中已死亡患者67例。該研究人群平均年齡為65.86±12.84歲，中位透析齡為31(14.5,55.0)個(gè)月，其中男性183例(69.8%)，平均血鎂濃度1.07±0.15mmol/L，原發(fā)病包括：糖尿病腎病(93例)、原發(fā)性腎小球疾病(79例)、高血壓腎病(41例)、多囊腎(16例)、腎結(jié)石(6例)、無(wú)記錄或不明原因(27例)?；诠P者醫(yī)院血鎂濃度參考范圍為0.65～1.05mmol/L，低鎂血癥發(fā)生率為0，高鎂血癥發(fā)生率為52.7%(138例)。

2.血鎂四分位分組及組間變量比較：本研究人群中位血鎂水平為1.06mmol/L，按四分位數(shù)分組如下：第一分位：<0.97mmol/L，第二分位：0.97～1.05mmol/L，第三分位：1.06～1.15mmol/L,第四分位：>1.15mmol/L。4組患者性別構(gòu)成及合并糖尿病、高血壓、心腦血管疾病的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血鎂組，既第三、四分位組較第一、二分位組年齡輕、病死率低、血清白蛋白及血紅蛋白濃度高。不同組間血鉀、血磷、肌酐、尿素氮、尿酸、尿素、甲狀旁腺激素、血清高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、血清鐵蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)、血液透析充分性指標(biāo)(spKt/V、URR)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 依據(jù)末次透析前血鎂水平分組后各組患者臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較

3. 維持性血液透析患者血鎂動(dòng)態(tài)變化：本研究共有128例透析齡達(dá)2.5年以上并完整記錄6次血鎂濃度的患者。存活患者血鎂水平總體高于死亡患者，但僅mg1、mg3、mg6 3個(gè)時(shí)點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.002、0.008、0.000)。由于所有存活患者每次檢測(cè)的時(shí)間相近(2017年1月～2019年7月)，因此呈現(xiàn)出明顯的季節(jié)波動(dòng)，即冬季高于夏季；而死亡患者由于轉(zhuǎn)歸時(shí)間隨機(jī)，故而沒(méi)有了季節(jié)影響，可見(jiàn)平均血鎂水平基本穩(wěn)定，僅在末次測(cè)量時(shí)急轉(zhuǎn)直下。此外，由標(biāo)準(zhǔn)差曲線范圍可見(jiàn)死亡患者組個(gè)體間的血鎂變異較大，血鎂濃度分布范圍更廣，尤其在mg4、mg5時(shí)點(diǎn)(圖1)。

圖1 存活和死亡患者透前血鎂動(dòng)態(tài)變化圖血鎂濃度以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其中黑線代表均值，灰線區(qū)域內(nèi)代表±1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍

4.血鎂與各臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性：血鎂除了與總蛋白、血清白蛋白、血紅蛋白等營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)呈正相關(guān)，與肌酐、尿素、血鉀、血磷也同樣呈顯著正相關(guān)，并且該相關(guān)關(guān)系不隨死亡患者的剔除而發(fā)生顯著變化(表2)。其次，血鎂隨著年齡增長(zhǎng)而降低(r=-0.181,P=0.003)。炎性指標(biāo)血清高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平在不同組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，hsCRP顯著上升的病例多分布于血鎂較低的第一、二分位組。然而，除去死亡患者后不同組間的hsCRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

表2 血鎂與各臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

圖2 依據(jù)末次血鎂水平分組的組間hsCRP水平比較A.研究總體B.存活患者。組間兩兩比較，經(jīng)Bonferroni法校正，以P<0.0083為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

討 論

與既往的報(bào)道類(lèi)似，本研究發(fā)現(xiàn)低鎂血癥在維持性血液透析患者的發(fā)生率極低(<1%)，高鎂血癥較為常見(jiàn)且存活患者高血鎂發(fā)生的比例遠(yuǎn)高于死亡患者(61.5% vs 26.8%)[6]。經(jīng)四分位數(shù)分組比較發(fā)現(xiàn)，血鎂升高與MHD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低有顯著關(guān)聯(lián)。此外，筆者同樣發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用0.5mmol/L鎂離子透析液使得患者血鎂濃度略微降低[7]。然而，臨床實(shí)踐中對(duì)于透析患者是否應(yīng)當(dāng)提高透析液鎂離子濃度或應(yīng)用含鎂制劑等依然存在爭(zhēng)論。

自2007年以來(lái)陸續(xù)有報(bào)道指出，低血鎂不僅是非心血管死亡的預(yù)測(cè)因子，也與猝死、血管鈣化等心血管事件有關(guān)[8,9]。然而，部分研究者認(rèn)為，血鎂與死亡風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)關(guān)系很可能是因?yàn)榈脱V通常與營(yíng)養(yǎng)不良-炎性綜合征相關(guān)造成的[10,11]。一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)5年的大型觀察性研究表明，僅當(dāng)血清白蛋白<35g/L時(shí)，低血鎂(≤0.82mmol/L)才會(huì)額外增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是當(dāng)患者血清白蛋白≥35g/L時(shí)，低血鎂與高血鎂(>0.82mmol/L)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差別[4]。而最近國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，將血清白蛋白<38g/L聯(lián)合血鎂≥0.95mmol/L 作為參照，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清白蛋白<38g/L聯(lián)合血鎂<0.95mmol/L的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)有進(jìn)一步增加[12]。

在本研究中，血鎂與其他生化指標(biāo)尤其是營(yíng)養(yǎng)-代謝產(chǎn)物相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系似乎也支持了這一論點(diǎn)。尤其是低蛋白血癥往往表明機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良或炎癥的高分解代謝狀態(tài)，其本身是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。而血鎂水平與血清白蛋白的關(guān)聯(lián)，一方面反映了患者總體營(yíng)養(yǎng)攝入的水平，另一方面也是由于吉布斯-唐南效應(yīng)，使得低蛋白血癥的透析患者，更容易發(fā)生低鎂血癥[14]。

另一方面，支持高血鎂作為主動(dòng)保護(hù)因素的理論依據(jù)之一是大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明血鎂具有抗炎、抗氧化的作用[15]。然而，本研究分析發(fā)現(xiàn)盡管血鎂第一、二分位組炎性指標(biāo)hsCRP水平顯著高于第三、四分位組，但在除外死亡后的穩(wěn)定透析患者中，血鎂水平與hsCRP水平?jīng)]有顯著關(guān)聯(lián)(r=-0.138,P=0.057)。再者，血鎂的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律顯示死亡患者即使在終末2～3年內(nèi)，血鎂依然大體保持穩(wěn)定，最終的衰竭死亡可能是導(dǎo)致血鎂急劇降低的直接原因，這似乎也驗(yàn)證了低血鎂作為被動(dòng)反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)的合理性。但仍然值得注意的是，死亡患者的基線血鎂水平確實(shí)低于存活患者，一方面這可能是由于死亡患者組年齡偏大造成的，另一方面也不能完全排除長(zhǎng)期相對(duì)低血鎂引發(fā)不良結(jié)局的可能。

雖然本研究為回顧性的觀察研究，無(wú)法做出有力的病因推斷，但通過(guò)一系列的橫向和縱向的比較，為剖析輕度高血鎂在降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)中的角色提供了一定的線索。首先，不僅橫向比較了死亡和存活患者的血鎂水平差距，也縱向觀察了血鎂的動(dòng)態(tài)變化。其次，通過(guò)比較剔除死亡患者前后血鎂與各臨床生化指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了血鎂與其他變量的相關(guān)規(guī)律。但本研究尚存在以下不足：(1)由于單中心、樣本量有限導(dǎo)致血鎂極端觀測(cè)值的缺失，因此血鎂的作用和影響很可能在本研究中被大大掩蓋。(2)由于透析液種類(lèi)單一，無(wú)法比較不同鎂離子濃度透析液對(duì)透析患者血鎂水平的影響，也無(wú)法調(diào)查不同透析方案下患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異。

綜上所述，本研究主要討論了血鎂與維持性血透患者全因死亡的相關(guān)關(guān)系，盡管上述分析顯示血鎂更像是一個(gè)“旁觀者”而非真正的“始作俑者”，但是由于觀察性研究的局限性，很難做出有力的推論，因此要了解血鎂的真實(shí)效應(yīng)還需在控制營(yíng)養(yǎng)因素的干擾下進(jìn)行更為嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。