沈黎，陸敏，張曉蘭，許秋艷，程超，王誠(chéng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院，江蘇蘇州 215153)

支氣管哮喘是基于易感個(gè)體在環(huán)境作用下發(fā)生的慢性氣道炎癥，急性發(fā)作時(shí)可伴有喘息、氣短、胸悶、咳嗽等呼吸道癥狀，且癥狀發(fā)作及程度可隨時(shí)間改變。近年來(lái)，受環(huán)境污染的影響，我國(guó)兒童哮喘的發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)[1]，增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。兒童哮喘嚴(yán)重影響患兒身心健康，但目前哮喘的完全控制水平尚不理想[2]，可能與家長(zhǎng)對(duì)哮喘相關(guān)知識(shí)認(rèn)識(shí)不足、長(zhǎng)期規(guī)律用藥依從性差相關(guān)[3]，也可能與<3歲兒童哮喘診斷困難有一定關(guān)系。

本文通過(guò)臨床藥師在醫(yī)藥綜合門(mén)診共同管理哮喘患兒，并通過(guò)哮喘治療藥物基因檢測(cè)，提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)，為哮喘患兒精準(zhǔn)治療提供參考。

1 醫(yī)藥綜合門(mén)診的建立

隨著新醫(yī)改政策實(shí)行，我國(guó)大部分公立醫(yī)院取消了藥品加成，藥師的工作模式由“以藥品為中心”逐漸向“以患者為中心”轉(zhuǎn)變，直接面向患者，以合理用藥為目標(biāo)，為患者提供全程化藥學(xué)服務(wù)[4-5]。基于此，南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)于2019年6月1日開(kāi)設(shè)了兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診，由兒科醫(yī)師和臨床藥師共同出診。本文介紹了我院醫(yī)藥綜合門(mén)診的構(gòu)建，以供參考。

在院領(lǐng)導(dǎo)的大力支持下，由我院兒科哮喘臨床專(zhuān)家及藥學(xué)部?jī)嚎婆R床藥師作為專(zhuān)科管理人員，構(gòu)建兒童哮喘MDT管理團(tuán)隊(duì)，由醫(yī)師和藥師共同管理哮喘患兒。兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診每周定期接診兒童哮喘患者?；純撼踉\時(shí)，先由兒科臨床專(zhuān)家對(duì)患兒的疾病進(jìn)行評(píng)估、診斷并醫(yī)囑，同時(shí)參考兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[1]，將擬診為哮喘的高?；純恨D(zhuǎn)診到藥師處；患兒到藥師門(mén)診就診，由藥師對(duì)患兒進(jìn)行用藥依從性評(píng)估、用藥教育及霧化吸入裝置的用藥指導(dǎo)，并系統(tǒng)介紹藥物的治療目標(biāo)，鼓勵(lì)家長(zhǎng)填寫(xiě)患兒的哮喘日記，從而共同管理哮喘患兒；對(duì)患兒進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化隨訪，確保藥物治療的有效性和安全性。兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診就診流程見(jiàn)圖1。

2 個(gè)體化用藥指導(dǎo)實(shí)踐

一般來(lái)說(shuō)，<5歲的兒童哮喘診斷比較困難，尤其是<3歲的小兒，一方面由于咳嗽、喘息等臨床癥狀在該年齡段可與某些病毒感染相關(guān)；另一方面，由于患兒年齡小，常規(guī)的氣流受限試驗(yàn)在該年齡段小兒中幾乎無(wú)法開(kāi)展[6-7]。因此，部分難治性哮喘或早發(fā)性哮喘(過(guò)敏性哮喘開(kāi)始于3歲以前)的患兒可行哮喘基因檢測(cè)來(lái)輔助診斷，對(duì)于該部分患兒，藥師還需結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，提供個(gè)體化用藥指導(dǎo)。筆者在哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診期間曾收治2例反復(fù)喘息患兒，現(xiàn)報(bào)道如下。

圖1 兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診就診流程

2.1 病例1

患兒，男，2歲8個(gè)月，主訴“咳嗽、喘息，發(fā)熱12 h”由兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診收治入院。患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，同時(shí)伴有明顯喘息，夜間出現(xiàn)低熱37.5 ℃。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.87×109/L，中性粒細(xì)胞百分比59.5%，嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值0.82×109/L，血小板計(jì)數(shù)388×109/L，血紅蛋白131 g/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)6 mg/L；免疫球蛋白IgE 591 kU/L。胸片：兩肺紋理增多、增粗。入院診斷：支氣管肺炎(喘型)?；純杭韧卸啻未⑹?，幼時(shí)有嚴(yán)重濕疹史，同時(shí)有海鮮過(guò)敏史。過(guò)去一年中，該患兒因“嚴(yán)重喘息”需住院治療 4次。入院后，患兒予“布地奈德混懸液1 mg、特布他林2.5 mg，q8h，霧化吸入”、孟魯司特鈉顆粒每次4 mg、每天1次口服，以及其他對(duì)癥支持治療。考慮到患兒年齡小，雖為哮喘高危兒，但仍無(wú)法確診，因此醫(yī)師及藥師均建議行哮喘基因檢測(cè)以指導(dǎo)后續(xù)用藥，基因檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

藥師對(duì)患兒進(jìn)行哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)[8]評(píng)估[符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)父母哮喘史；(2)醫(yī)師診斷的變應(yīng)性皮炎。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)醫(yī)師診斷的過(guò)敏性鼻炎；(2)與感冒無(wú)關(guān)的喘息；(3)血嗜酸粒細(xì)胞>4%]，該患兒API陽(yáng)性。同時(shí)參考Bai S等[9]的中國(guó)漢族兒童4基因位點(diǎn)哮喘預(yù)測(cè)模型，該患兒哮喘基因陽(yáng)性。根據(jù)GINA指南分階梯治療原則，該患兒應(yīng)使用低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)至少3個(gè)月，再根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸調(diào)整治療方案。因此，建議“布地奈德混懸液 1 mg+吸入用異丙托溴銨0.125 mg，bid，霧化吸入”1個(gè)月，口服孟魯司特鈉顆粒4 mg，qn，1個(gè)月，之后門(mén)診進(jìn)行評(píng)估。1個(gè)月后，患兒于我院哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診復(fù)診，哮喘控制尚可，布地奈德予減量，改為“布地奈德混懸液0.5 mg+氯化鈉注射液2 mL，bid，霧化吸入”，孟魯司特鈉顆粒4 mg，qn，口服維持治療，之后電話隨訪，患兒哮喘控制佳。

對(duì)于該患兒的霧化治療方案，在哮喘急性發(fā)作期，醫(yī)囑“布地奈德混懸液1 mg 、特布他林2.5 mg，q8h，霧化吸入”。ICS——布地奈德是治療哮喘有效的抗炎藥物，早期使用可減輕疾病的嚴(yán)重程度，有效緩解哮喘癥狀，可作為兒童哮喘長(zhǎng)期治療的首選藥物。但布地奈德起效時(shí)間較慢，通常要給藥后3～4 h才能起效。因此，哮喘急性發(fā)作期，往往會(huì)聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑。特布他林是短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)，吸入用藥后5～15 min起效，在哮喘急性發(fā)作期可舒張支氣管平滑肌，迅速控制喘息癥狀，緩解氣道痙攣。由于該患兒哮喘基因檢測(cè)陽(yáng)性，因此出院后仍需長(zhǎng)時(shí)間霧化，故出院醫(yī)囑“布地奈德混懸液1 mg+吸入用異丙托溴銨0.125 mg，bid，霧化吸入”1個(gè)月。異丙托溴銨為短效膽堿受體拮抗劑(SAMA)，通過(guò)降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，作用較SABA弱，起效較慢，但藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且長(zhǎng)期用藥不易產(chǎn)生耐藥，不良反應(yīng)少。1個(gè)月后患兒門(mén)診復(fù)診，近期喘息未發(fā)作，哮喘控制較好，參考GINA指南階梯治療方案，給予低劑量ICS維持治療，因此用藥改為“布地奈德混懸液0.5 mg+氯化鈉注射液2 mL，bid，霧化吸入”，孟魯司特鈉顆粒4 mg，qn，口服維持治療。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有大量學(xué)者致力于哮喘發(fā)病機(jī)制及個(gè)體化精準(zhǔn)治療的研究。眾所周知，CD4+T細(xì)胞可分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)功能亞群，研究[10]發(fā)現(xiàn)，Th1和Th2的比例失衡可能是導(dǎo)致支氣管哮喘的免疫學(xué)機(jī)制，在哮喘患者中主要表現(xiàn)為T(mén)h2免疫功能亢進(jìn)。Th2通過(guò)白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-13(IL-13)促使B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE，而IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是過(guò)敏性哮喘的重要組成部分[11]。IL-13rs20541、IL-4rs2243250、ADRB2rs1042713和FCER1Brs569108可用于鑒別特應(yīng)性哮喘和非特應(yīng)性哮喘。該患兒IL-13rs20541檢測(cè)結(jié)果GG，基因突變導(dǎo)致IL-13誘導(dǎo)IgE生成水平升高，增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IL-4rs2243250檢測(cè)結(jié)果CT，基因突變導(dǎo)致IL-4活性增強(qiáng)，IgE水平升高，增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。ADRB2(β2腎上腺素受體)激活后可松弛氣道平滑肌，抑制組胺介質(zhì)釋放，患兒ADRB2rs1042713檢測(cè)結(jié)果AA，基因突變導(dǎo)致β2腎上腺素能受體下調(diào)，影響氣道平滑肌松弛，增加哮喘風(fēng)險(xiǎn)。FCER1B(IgE高親和力受體β鏈)參與IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，患兒FCER1Brs569108檢測(cè)結(jié)果GG，基因型正常，血清總IgE生成水平正常，肥大細(xì)胞等釋放炎性介質(zhì)的量正常。但總體來(lái)說(shuō)，該患兒過(guò)敏性哮喘4基因位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型仍為陽(yáng)性，是哮喘高危兒。因此，結(jié)合基因診斷結(jié)果，該患兒疾病早期干預(yù)及規(guī)律用藥有助于提高其生存質(zhì)量，減少喘息發(fā)病次數(shù)。

2.2 病例2

患兒，女，5歲，因“慢性咳嗽、反復(fù)喘息”于2019年9月11日來(lái)我院兒童哮喘醫(yī)藥綜合門(mén)診就診?；純杭韧w質(zhì)一般，有長(zhǎng)期咳嗽，既往有“鼻炎、鼻竇炎”史，過(guò)敏原檢測(cè)：塵螨過(guò)敏(5級(jí))?；純喝朐汉螅楹舫鰵庖谎趸?FeNO)17 ppb。強(qiáng)迫震蕩肺功能+氣道阻力：輕度限制性通氣功能障礙，周?chē)鷼獾雷枇ι?。該患兒為哮喘高危兒，且本次就診前患兒已予吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑(每吸50 μg/100 μg)1吸/次、2次/天，孟魯司特鈉顆粒(順爾寧)4 mg，qd治療近2個(gè)月，但家長(zhǎng)訴療效不佳，故藥師對(duì)其原因進(jìn)行一一排查。首先，排查患兒用藥方法是否準(zhǔn)確。沙美特羅替卡松粉吸入劑為疊狀準(zhǔn)納器，其使用方法一般包括：打開(kāi)裝置、準(zhǔn)備藥物、呼吸調(diào)整、吸入藥物、關(guān)閉裝置、清水漱口6個(gè)步驟，藥師要求患兒家長(zhǎng)當(dāng)面示范用藥過(guò)程，并用準(zhǔn)納器訓(xùn)練哨讓患兒當(dāng)面測(cè)試并評(píng)分。在測(cè)試過(guò)程中，家長(zhǎng)的操作并無(wú)不妥，患兒配合也尚可；但經(jīng)過(guò)多次測(cè)試及與家長(zhǎng)溝通后發(fā)現(xiàn)，由于使用訓(xùn)練哨測(cè)試時(shí)訓(xùn)練哨會(huì)發(fā)出響聲，故在測(cè)試過(guò)程中，藥師會(huì)告訴患兒要“吸響哨子”，只要聽(tīng)到響聲就可明確患兒吸入藥物的力度；但實(shí)際使用準(zhǔn)納器時(shí)，準(zhǔn)納器并不會(huì)發(fā)出響聲，患兒吸入藥物的力度家長(zhǎng)無(wú)法精確把控，更多的時(shí)候，藥物只蓄積于口咽部而未真正進(jìn)入肺組織。藥師對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行患教，由于準(zhǔn)納器是定量裝置，每次上藥，可以讓患兒多次吸入并屏氣5～10 s，以確保藥物完全進(jìn)入肺組織。此外，考慮到患兒用藥療效不佳，藥師建議行糖皮質(zhì)激素基因(GLCCI1)、沙美特羅(ADRB2)、孟魯司特(LTC4S、ALOX5)藥物基因檢測(cè)，見(jiàn)表1。

表1 患兒哮喘藥物基因檢測(cè)結(jié)果

藥師建議該患兒繼續(xù)使用沙美特羅替卡松粉吸入劑(每吸50 μg/100 μg)1吸/次、2次/天治療，同時(shí)停用孟魯司特鈉。醫(yī)師采納藥師的建議。1個(gè)月后，患兒于我院醫(yī)藥綜合門(mén)診復(fù)診，藥師再次用準(zhǔn)納器訓(xùn)練哨對(duì)患兒當(dāng)面測(cè)試并評(píng)分，患兒及家屬已能準(zhǔn)確掌握吸入方法，同時(shí)該患兒臨床癥狀改善明顯，1個(gè)月內(nèi)哮喘未發(fā)作。

ICS是控制哮喘的主要藥物之一，但是，不同患者對(duì)ICS的反應(yīng)卻存在個(gè)體差異。GLCCI1在肺細(xì)胞和免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，在哮喘或喘息性疾病中，使用ICS可使其表達(dá)明顯增強(qiáng)[12]。有研究報(bào)道，GLCCI1可作為糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的早期標(biāo)志物，其位點(diǎn)rs37973與哮喘患者對(duì)ICS的應(yīng)答有關(guān)[13]，與AA型相比，GG型患者對(duì)ICS的應(yīng)答較差，療效一般。β2腎上腺素受體ADRB2不同基因型與使用沙丁胺醇和沙美特羅的應(yīng)答及療效相關(guān)，國(guó)內(nèi)學(xué)者[14]研究發(fā)現(xiàn)，ADRB2基因rs1042713 位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)兒童哮喘易感有關(guān)，與AG型相比，GG型患者用藥一段時(shí)間后，需要增加藥物的劑量來(lái)抵抗受體的下調(diào)，緩解病情?？诜萧斔咎氐南颊遊15]，比較其LTC4Srs730012基因型，可以發(fā)現(xiàn)，CC型與AA型相比，前者與哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，ALOX5基因型與白三烯產(chǎn)量增加和肺功能下降有關(guān)，與AA純合子和雜合子相比，ALOX5rs2115819 GG純合子患者服用孟魯司特后應(yīng)答率更高。根據(jù)文獻(xiàn)研究結(jié)果，該患兒GLCCI1rs37973檢測(cè)結(jié)果GG，對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素(布地奈德和丙酸氟替卡松)的應(yīng)答較差，療效一般；ADRB2rs1042713檢測(cè)結(jié)果AG，對(duì)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇和沙美特羅)的應(yīng)答較好，療效較好；LTC4Srs730012檢測(cè)結(jié)果AA，ALOX5rs2115819檢測(cè)結(jié)果AG，對(duì)孟魯司特的應(yīng)答較差，療效一般。綜合考慮，藥師建議患兒停用孟魯司特鈉，繼續(xù)使用沙美特羅替卡松粉吸入劑。1個(gè)月后患兒哮喘門(mén)診復(fù)診，哮喘控制較好。

3 小結(jié)

兒童哮喘醫(yī)師藥師綜合門(mén)診是藥學(xué)服務(wù)的一種創(chuàng)新模式，通過(guò)這種模式，不僅能緩解醫(yī)師的壓力，更重要的是，藥師能直接面對(duì)患者提供藥學(xué)服務(wù)，是提高藥師臨床核心競(jìng)爭(zhēng)力的重要切入點(diǎn)。一般來(lái)說(shuō)，<5歲的兒童哮喘診斷比較困難，尤其是<3歲的小兒。因此，部分難治性哮喘或早發(fā)性哮喘(過(guò)敏性哮喘開(kāi)始于3歲以前)的患兒可行哮喘基因檢測(cè)來(lái)輔助診斷，對(duì)于該部分患兒，藥師還需結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，提供個(gè)體化用藥指導(dǎo)。同時(shí)，藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)及國(guó)內(nèi)外指南，熟練掌握疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制，結(jié)合先進(jìn)的個(gè)體化新技術(shù)，為患兒解讀基因報(bào)告，通過(guò)指導(dǎo)患兒用藥，提高其用藥依從性和治療效果，以個(gè)體化精準(zhǔn)用藥為導(dǎo)向，減少不良反應(yīng)，提高患兒生存質(zhì)量。因此，我院開(kāi)設(shè)醫(yī)藥綜合門(mén)診，既可推動(dòng)臨床藥學(xué)學(xué)科發(fā)展，又可助力藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)型，值得其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)與借鑒。