王瑞玨，肖莉，熊強(qiáng)，張明滿

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童醫(yī)療大數(shù)據(jù)智能應(yīng)用重慶市高校工程研究中心，重慶 400014)

兒童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure，PALF)是一種復(fù)雜、進(jìn)展迅速、容易導(dǎo)致其他器官系統(tǒng)并發(fā)癥及多器官功能衰竭的臨床綜合征[1]。以肝功能衰竭為基礎(chǔ)的凝血病是急性肝衰竭的一個(gè)重要特征[1-2]。既往普遍認(rèn)為，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)的增加會增高肝衰竭患兒的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床上一旦出現(xiàn)出血往往預(yù)示著較差的預(yù)后及較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-8]。近年來，隨著肝病與凝血相關(guān)疾病關(guān)系研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)急性肝衰竭患者自發(fā)性出血率遠(yuǎn)低于預(yù)期[2]，PT和INR的增加并不能很好地預(yù)示PALF出血風(fēng)險(xiǎn)[1-2，9]。本研究旨在探討PALF并發(fā)出血的危險(xiǎn)因素，為臨床診療和決策提供參考。

1 資料與方法

本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審批。采用回顧性研究方法，收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2014-2020年收治住院的308例PALF患兒的病歷資料，包括：(1)患兒年齡、性別、并發(fā)癥、合并癥、用藥情況、手術(shù)及有創(chuàng)操作情況；(2)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢查；(3)消化道出血、肺出血、顱內(nèi)出血、泌尿系統(tǒng)出血、皮膚黏膜出血等合并出血情況。納入標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：(1)對于既往無慢性肝臟疾病證據(jù)者，在臨床肝臟疾病發(fā)生8周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭；(2)具有急性肝損傷證據(jù)，通常為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和(或)總膽紅素和結(jié)合膽紅素升高；(3)維生素K不能糾正的凝血功能障礙(PT≥15 s或INR≥1.5)；(4)腦病(如PT≥20 s或INR≥2.0，則腦病不為必要條件)；(5)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后未經(jīng)治療；(2)入院后48 h內(nèi)出院；(3)手術(shù)、外傷、心肺復(fù)蘇等有創(chuàng)操作引起出血。分為并發(fā)出血組85例和未并發(fā)出血組223例，分析并發(fā)出血的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

我院2014-2020年收治住院的肝功能衰竭患兒共472例，排除住院后未經(jīng)治療、48 h內(nèi)要求出院和資料不全患兒72例、非急性69例、外傷或手術(shù)等有創(chuàng)操作后出血23例，最終納入308例，分為并發(fā)出血組85例(27.60%)和未并發(fā)出血組223例。308例患兒中，男183例，女125例；年齡1個(gè)月～17歲，1～6個(gè)月66例，7個(gè)月～5歲129例，>5歲113例。本研究將病程中未出現(xiàn)其他并發(fā)癥的出血事件定義為自發(fā)性出血，共發(fā)生9例(2.92%)。

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，兩組患兒感染、肝腎綜合征(HRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、年齡、血小板(PLT)、PT、INR、纖維蛋白原、D-二聚體、AST等比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示，年齡大、感染、HRS、MODS是PALF并發(fā)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

3 討論

PALF是兒童危急重癥中一種快速進(jìn)展的臨床綜合征，可迅速發(fā)展為多器官功能障礙，有時(shí)會發(fā)展為危及生命的腦水腫和內(nèi)出血。凝血功能異常是PALF中多因素相互作用的結(jié)果。在急性肝衰竭患者中，對凝血病的發(fā)生評估需要對抗凝及促凝平衡有更深入的了解。盡管INR>1.5是公認(rèn)的凝血功能障礙證據(jù)，并且一直被視為PALF的預(yù)后危險(xiǎn)因素[6]，但由于它只評估促凝因素，未考慮到肝衰竭中抗凝因素的影響，因此可能不能準(zhǔn)確地反映PALF的出血風(fēng)險(xiǎn)[1-2，12-13]。

表1 單因素分析

表2 多因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，PALF自發(fā)性出血的患兒占比較低，僅為2.92%。大多數(shù)出血的病例合并有感染、HRS、MODS。因此，PALF盡管導(dǎo)致了一系列凝血功能異常，卻未發(fā)生明顯的自發(fā)性出血。分析原因可能為促凝劑、抗凝劑和脆性溶血系統(tǒng)同時(shí)發(fā)生變化而導(dǎo)致了再平衡止血。由于肝臟同時(shí)參與促凝劑(因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ和纖溶酶原)和抗凝劑(蛋白C、蛋白S和抗凝血酶)蛋白的合成，PALF導(dǎo)致再平衡止血，甚至可能向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變[9]。除重新平衡凝血外，還有肝臟生成血小板減少導(dǎo)致的血小板生成改變，低級內(nèi)皮細(xì)胞活化導(dǎo)致的馮-威廉蘭因子增加，合成肝功能障礙改變導(dǎo)致的高纖溶血和纖溶血癥[2，9，12，14]。PALF患者積極地使用血液制品預(yù)防性出血可能反而導(dǎo)致其他并發(fā)癥，如液體負(fù)荷過重、輸血相關(guān)的肺損傷和血栓形成[2，12，14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，感染是PALF患兒出血的重要危險(xiǎn)因素。分析原因可能是由于感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素和細(xì)胞因子誘發(fā)播散性血管內(nèi)凝血(DIC)，抑制血小板功能，并增強(qiáng)一氧化氮作用所致。在PALF患兒通常合并免疫功能紊亂，更容易發(fā)生細(xì)菌感染和膿毒癥，并且兒童感染表現(xiàn)可能較為隱匿。同時(shí)，HRS及MODS也是PALF患兒出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在重癥患兒中，感染往往容易合并腎損傷及多器官功能衰竭[15]。因此，當(dāng)PALF患兒出現(xiàn)臨床病情惡化時(shí)可能存在感染的隱匿性表現(xiàn)，積極使用抗生素在PALF患兒預(yù)防出血策略上可能更優(yōu)于血液制品，這需要后續(xù)大樣本量多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PT及INR等常規(guī)凝血指標(biāo)并非PALF患兒出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單獨(dú)的凝血功能檢查可能并不能很好地預(yù)測PALF的出血風(fēng)險(xiǎn)。常規(guī)凝血檢查中PT、INR屬于促凝因素，而忽略了體內(nèi)抑制劑、纖溶酶和其他細(xì)胞成分的作用。這些檢查不能提供實(shí)際的纖溶酶形成或血塊溶解信息[2，9，12]。有研究[1-2，12，14，16]表明，血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)在評估凝血功能方面比常規(guī)凝血檢查更全面和完善，并且真實(shí)反映了肝衰竭患者中這種低水平再平衡止血狀態(tài)。TEG效果在成人肝衰竭[12，14]和成人創(chuàng)傷危重患者[17]的研究中已得到證實(shí)，能為臨床提供更為準(zhǔn)確的凝血功能評估，并且有助于臨床減少血液制品的使用。但是在PALF中，目前缺乏有關(guān)TEG評價(jià)凝血的相關(guān)研究，大樣本多中心的前瞻性研究有利于為臨床醫(yī)師提供PALF更好的臨床決策。

綜上所述，PALF自發(fā)性出血較少見，感染、HRS及MODS是PALF出血的高危因素。在PALF診療過程中，積極防治感染、維持器官功能在預(yù)防出血方面尤為重要。PT和INR并不能很好預(yù)測PALF的出血風(fēng)險(xiǎn)，還需更完善的凝血評價(jià)系統(tǒng)來指導(dǎo)臨床決策。