謝誠，劉燕茹，艾濤，羅榮華，樊映紅，張蕾，蘇培媛

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 610051)

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)作為一種少見的慢性兒童呼吸系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)咳嗽、喘息，肺部可持續(xù)聞及哮鳴音和濕啰音，主要病理改變是細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管炎上皮細(xì)胞慢性炎癥性損傷、再生和瘢痕形成，導(dǎo)致細(xì)支氣管或肺泡管部分或完全狹窄所導(dǎo)致的慢性氣流阻塞綜合征，臨床上是以小呼吸道阻塞和氣流受限為特點。成人BO病死率較高、預(yù)后較差，而兒童BO絕大部分可以存活，易出現(xiàn)反復(fù)下呼吸道感染，反復(fù)住院，運動耐力差，給患兒家庭造成非常大的負(fù)擔(dān)。目前兒童閉塞性細(xì)支氣管炎尚無明確治療方案，研究報道口服小劑量阿奇霉素、糖皮質(zhì)激素可能有效，本研究主要探討吸入糖皮質(zhì)激素對兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015-2019年成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童呼吸科住院部及呼吸?？崎T診確診的25例閉塞性細(xì)支氣管炎患兒的病例資料，其中男19例，女6例，確診年齡(12.0±2.4)月，另選取同期健康兒童20例作為對照組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難，體征包括哮鳴音、爆破音，重者可有三凹征等，病程>6周；(2)高分辨率CT(HRCT)見典型BO改變(馬賽克征象等)；(3)肺功能提示阻塞性通氣功能障礙；(4)有下呼吸道感染病史后發(fā)病。

健康兒童：(1)近4周無咳嗽、喘息等下呼吸道感染疾??；(2)身體健康無基礎(chǔ)疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除其他引起喘息的疾病，如原發(fā)性纖毛運動障礙、囊性纖維性變、異物吸入、先天性支氣管肺發(fā)育異常、肺結(jié)核等；(2)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；(3)不能定期復(fù)診、復(fù)查肺功能、呼出氣一氧化氮(FeNO)、HRCT 等。

1.3 方法

25例患兒采用出霧顆粒2～5 μm的霧化機(jī)器(百瑞壓縮式霧化器)，給予布地奈德霧化液(阿斯利康，每支1 mg，H20140475)，每次0.5 mg，早晚各1次霧化吸入治療，治療時間1年。

1.4 評價指標(biāo)及檢測方法

臨床評價指標(biāo)：收集患兒隨訪臨床癥狀指標(biāo)，包括咳嗽喘息次數(shù)、因咳嗽喘息用藥次數(shù)及因咳嗽喘息的下呼吸道感染住院次數(shù)。

采用德國耶格爾肺功能儀進(jìn)行潮氣肺功能檢測，按潮氣肺功能質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，測得潮氣肺功能的主要參數(shù)：潮氣量(VT/kg)、呼吸時間比(Ti/Te)、達(dá)峰時間比(TPTEF/TE)、達(dá)峰容積比(VPTEF/VE)、呼出25%潮氣容積時呼氣流量(TEF25)、呼出75%潮氣容積時呼氣流量(TEF50)、呼出75%潮氣容積時呼氣流量(TEF75)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，前后臨床療效指標(biāo)及潮氣肺功能參數(shù)指標(biāo)對比采用Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BO患兒治療前肺功能與健康兒童比較

BO患兒的潮氣量特別是大氣道指標(biāo)(TEF25)與健康兒童比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而達(dá)峰時間比、達(dá)峰容積比、小氣道功能指標(biāo)(TEF75、TEF50)有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 BO患兒治療前肺功能與對照組比較

2.2 BO患兒治療前后臨床癥狀比較

對BO患兒，治療開始3個月、6個月、12個月隨訪 3次，記錄咳嗽喘息次數(shù)、因咳嗽喘息用藥次數(shù)、因咳嗽喘息入院次數(shù)，并與治療前咳嗽喘息情況對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個月，患兒咳嗽、喘息次數(shù)、用藥次數(shù)及住院次數(shù)下降不明顯；治療6個月，患兒咳嗽、喘息次數(shù)無明顯下降，但用藥次數(shù)及住院次數(shù)有下降，其中住院次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12個月，患兒咳嗽喘息次數(shù)、用藥次數(shù)及住院次數(shù)均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 BO患兒治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 BO患兒治療前后肺功能比較

對BO患兒，治療開始3個月、6個月、12個月隨訪 3次肺功能情況，并與治療前肺功能指標(biāo)對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25例BO患兒潮氣量(VT/kg)治療后隨訪3次，治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，達(dá)峰時間比(TPTEF/TE)、達(dá)峰容積比(VPTEF/VE)及TEF25反映氣道阻塞及支氣管功能的指標(biāo)雖有改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；TEF25、TEF50反映小氣道功能的指標(biāo)，3個月及 6個月隨訪比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在12個月隨訪時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 BO患兒治療前后的肺功能比較

3 討論

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolifis obliterans，BO)是與小氣道炎癥性損傷密切相關(guān)的慢性氣流阻塞綜合征。BO患兒總體預(yù)后不良，感染后BO患兒預(yù)后相對較好，而肺移植后BO患者晚期病死率高達(dá)30%[1]。本研究所納入的患兒，主要為呼吸道感染所致。全球尚無BO的治療指南，以經(jīng)驗治療、對癥支持治療為主，個體差異很大。目前，主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、小劑量阿奇霉素等對癥支持治療，近年來也有研究表明支氣管肺泡灌洗治療兒童閉塞性支氣管炎有一定臨床療效，本研究著重探討局部吸入糖皮質(zhì)激素的臨床療效。

糖皮質(zhì)激素具有快速、強(qiáng)大而非特異的抗炎作用。炎癥初期可抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕水腫及滲出，炎癥后期可抑制毛細(xì)血管及纖維母細(xì)胞增生，從而減輕纖維化及粘連等炎癥后遺癥，有助于控制小氣道炎癥、改善呼吸道高反應(yīng)性及呼吸道阻塞，減緩支氣管纖維化進(jìn)程[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，起病早期給予全身糖皮質(zhì)激素治療，患兒的臨床癥狀好轉(zhuǎn)率達(dá)79%，其中50%的患兒肺功能檢測小氣道阻塞明顯改善[3]，可能機(jī)制是糖皮質(zhì)激素減輕炎癥細(xì)胞浸潤及上皮細(xì)胞壞死，抑制基質(zhì)出現(xiàn)所致的不可逆氣道阻塞。但是，國內(nèi)周妍杉等[4]對35例BO患兒進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果提示早期應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素能有效緩解患兒咳嗽及喘息癥狀，長期使用全身激素對肺功能等預(yù)后可能無顯著影響，且面臨糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用的不良反應(yīng)。吸入布地奈德混懸液作為局部糖皮質(zhì)激素，有效地避免了全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，且直接作用于氣道黏膜，與膜受體結(jié)合，發(fā)揮高效的局部抗炎作用，其主要機(jī)制是干擾花生四烯酸代謝，阻礙前列腺素及白三烯的合成，還可抑制及阻礙嗜酸粒細(xì)胞的活化、趨化過程，有效減少炎性介質(zhì)的合成；此外，吸入布地奈德混懸液還可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，有助于減少組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放，并能減輕平滑肌的收縮反應(yīng)，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性[5]。

有報道顯示，造血干細(xì)胞移植后BO患兒接受吸入皮質(zhì)類固醇治療≥6個月，可以改善臨床癥狀及肺功能一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)[6]。國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)吸入布地奈德霧化治療聯(lián)合白三烯受體拮抗劑，對改善BO患兒的臨床癥狀特別是反復(fù)喘息及因喘息入院的情況有較好臨床療效[7]；林繼雷等[8]研究發(fā)現(xiàn)，BO患兒給予小劑量阿奇霉素聯(lián)合吸入布地奈德治療，患兒的咳嗽、喘息及肺部體征均有不同程度好轉(zhuǎn)；而劉后存[9]的研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德霧化聯(lián)合硫酸特布他林治療兒童BO，患兒不僅臨床癥狀有改善，血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)和γ-干擾素(IFN-γ)水平也明顯下降。結(jié)合本研究，認(rèn)為吸入布地奈德霧化溶液，可以在一定程度上改善BO患兒咳嗽、喘息臨床癥狀及因此所致的反復(fù)入院。目前肺功能在BO患兒長期管理、隨訪中的價值已受到一致認(rèn)可。1項關(guān)于BO心肺功能文獻(xiàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的81篇文獻(xiàn)中，提示BO患兒肺功能呈阻塞性通氣功能障礙，且肺功能下降情況與日?；顒邮芟尴嚓P(guān)[10]。Künsebeck H W等研究發(fā)現(xiàn)，BO患兒的肺功能容積/形態(tài)容積比值及肺灌注圖像均降低(P<0.01)，通氣、灌注圖像曲線下面積分別為0.97、0.99[11]，與本研究結(jié)果一致。Zhang X M等[12]對30例BO患兒進(jìn)行了為期12個月吸入布地奈德、特布他林、異丙托溴銨聯(lián)合霧化治療，發(fā)現(xiàn)所有患兒的臨床癥狀、肺功能指標(biāo)有改善(P<0.01)，HRCT掃描圖像顯示，與治療前的掃描結(jié)果相比，18例患兒(81.8%)有明顯改善。本研究結(jié)果顯示，布地奈德霧化吸入1年后，患兒的潮氣肺功能中潮氣量、VPEF/VE、TEF75和TEF50有明顯好轉(zhuǎn)，但TPEF/TE改善不明顯，可能原因是本研究僅在患兒有咳嗽、喘息癥狀時，臨時予以沙丁胺醇平喘對癥治療，考慮到長期使用β受體激動劑的風(fēng)險，沒有給予長期聯(lián)合用藥。在對BO患兒長達(dá)12年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，嚴(yán)重受損的肺功能有輕微改善，可能原因為患兒的肺和氣道發(fā)育更為成熟，而并不一定是小氣道病灶損傷的恢復(fù)和病變的消退[13]。VPEF/VE比TPEF/TE在治療后，指標(biāo)改善出現(xiàn)較早且較顯著，可能的機(jī)制是肺實質(zhì)和氣道的發(fā)育不平衡，肺損傷后肺泡數(shù)量追趕生長是可能的，但氣道的直徑增長相對較慢[14]，也有可能是部分患兒早期細(xì)支氣管僅有炎癥細(xì)胞浸潤及上皮細(xì)胞壞死，基質(zhì)出現(xiàn)之前的早期，氣道阻塞是可逆的。近期Gur M等[15]發(fā)現(xiàn)，BO患兒6 min運動心肺測試結(jié)果明顯下降，與患兒的臨床癥狀、生命質(zhì)量明顯相關(guān)，但是在疾病長期隨訪中，還是不能取代肺功能來判斷臨床預(yù)后情況。

本研究探討了吸入布地奈德霧化治療BO的臨床療效，肯定了其在改善BO患者臨床癥狀、減少住院次數(shù)以及改善肺功能中的意義。但本研究還存在一定局限，首先早期納入病例時，未能測定血清炎癥相關(guān)因子，大部分患兒也沒有進(jìn)行血清炎癥因子的隨訪和治療后的對比；其次，由于大部分患兒家屬不愿意定期隨訪HRCT，故在本研究中，未能體現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素治療在改善胸部影像學(xué)方面的意義。在下一步的臨床隨訪中，將著重對這些方面繼續(xù)完善研究，為BO患兒的臨床治療提供更可靠的臨床研究支持。