馮子陽 查占山 周載鑫 唐河山 余詠潮 錢寶華

馬凡綜合征（marfan syndrome，MFS）為先天性中胚層發(fā)育不良疾病，約30%～40%患者并發(fā)有心血管系統(tǒng)疾病，其中以主動(dòng)脈夾層及主動(dòng)脈根部瘤危險(xiǎn)性較大，主動(dòng)脈置換術(shù)后并發(fā)癥較多，嚴(yán)重危及患者生命。早期診斷和及時(shí)有效對(duì)癥治療，減少并發(fā)癥對(duì)全身多個(gè)器官系統(tǒng)的累及是這類患者改善預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。我院于2019年2月成功為一例馬凡綜合征合并B型主動(dòng)脈夾層腔內(nèi)隔絕術(shù)后主動(dòng)脈根部瘤的患者實(shí)施David+升主動(dòng)脈置換+全弓置換+降主動(dòng)脈支架植入術(shù)。術(shù)后發(fā)生血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），出現(xiàn)進(jìn)行性肝腎功能不全，血小板持續(xù)性下降，且出現(xiàn)癲癇等神經(jīng)癥狀。隨后我科利用血漿置換（plasma exchange，PE） 治療，去除血漿中的致病物質(zhì)，阻止術(shù)后膽紅素快速上升，避免血液中因大量膽紅素聚集對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟產(chǎn)生損害；同時(shí)可及時(shí)清除ADAMTS13抗體，有效降低對(duì)ADAMTS13的進(jìn)一步破壞，對(duì)MFS術(shù)后并發(fā)TTP救治取得了滿意的效果。

材料與方法

1 臨床資料 患者女性，29歲，血型O型RhD陽性，妊娠期間并發(fā)B型主動(dòng)脈夾層，曾于外院行“覆膜支架血管腔內(nèi)隔絕術(shù)”，術(shù)后8月因勞累誘發(fā)持續(xù)胸悶不適，來我院就診，診斷為“馬凡綜合征；主動(dòng)脈根部瘤；B型夾層行覆膜支架腔內(nèi)隔絕術(shù)后”。入院后完善各項(xiàng)檢查，于2019年2月20日行“David+升主動(dòng)脈置換+全弓置換+降主動(dòng)脈支架植入術(shù)”，術(shù)中順利。術(shù)后第1d：出現(xiàn)血紅蛋白尿，TBil升高，ALT正常， PLT急劇下降；術(shù)后第3d：出現(xiàn)發(fā)熱，全身抽搐等神經(jīng)癥狀，其后TBil、LDH、BUN及Cr持續(xù)上升，ALT無明顯變化；至術(shù)后第5d：TBil已升至439.7 μmol/L，LDH 1 598 U/L、BUN 36 mmol/L、Cr 496 μmol/L，PLT下降至37×109/L。此時(shí)患者病情危重，經(jīng)腎內(nèi)科行連續(xù)性腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy，CRRT）——連續(xù)性靜脈血液透析濾過（CVVHDF）1次，24 h后TBil為388.2 μmol/L，BUN為20 mmol/L、Cr為 254 μmol/L，LDH上升至1 741 U/L，TBil、LDH指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)全院會(huì)診，懷疑患者因手術(shù)打擊，術(shù)后早期出現(xiàn)血紅蛋白尿，TBil、LDH、Cr進(jìn)行性上升，PLT進(jìn)行性下降，且出現(xiàn)發(fā)熱，癲癇等神經(jīng)精神癥狀，考慮診斷為TTP。進(jìn)一步檢查：血涂片見大量破碎紅細(xì)胞，vWF：Ag：655.9%，ADAMTS13抗體：334.69 ng/mL。術(shù)后第7 d開始進(jìn)行PE治療，隔天1次。經(jīng)3次PE治療后，TBil、LDH持續(xù)下降，Cr和BUN總體下降并接近正常范圍，PLT計(jì)數(shù)迅速恢復(fù)正常，vWF：Ag與ADAMTS13抗體值分別下降為235.1%和217.5 ng/mL。術(shù)后予抗感染、利尿、抑酸、化痰等治療，病情逐漸改善。術(shù)后1月，TBil1 2.4 μmol/L、LDH 267 U/L、PLT 257×109/L、Cr 168 μmol/L、BUN 18.7 mmol/L，各指標(biāo)相對(duì)平穩(wěn)，外院檢測(cè)ADAMTS13活性檢測(cè)為45.6%，經(jīng)主診醫(yī)師同意后予出院。目前已術(shù)后1年余，患者情況穩(wěn)定，恢復(fù)良好。

2 血漿置換 ①置換方案：根據(jù)該患者高膽紅素血癥和針對(duì)ADAMTS13自身抗體的特征， 總共進(jìn)行3次PE，分別在術(shù)后7 d、術(shù)后9 d、術(shù)后11 d進(jìn)行。該患者體重57 kg，身高172 cm，有效循環(huán)血容量3 880 mL，3次置換時(shí)紅細(xì)胞比積分別為23.2%、23.4%、24.5%， 每次置換出1.2個(gè)血漿容量，置換量依次是3 700 mL、3 700 mL、3 600 mL，每次置換出量與入量為1∶1。②置換液選擇：生理鹽水、病毒滅活冰凍血漿。③方法：采用血細(xì)胞分離機(jī)行PE。每次置換的初始階段（約1/4的血漿容量），用生理鹽水為置換液時(shí)ACD-A抗凝劑與全血比例1∶10， 當(dāng)置換進(jìn)行到患者血漿容量的1/4以上時(shí)，改病毒滅活血漿為置換液時(shí)ACD-A抗凝劑與全血比例為1∶14，血液出口流速 45～55 mL/min，3次共置換出血漿約11 000 mL。3次置換中，依次輸入生理鹽水700 mL、700 mL、800 mL，輸入病毒滅活冰凍血漿3 000 mL、3 000 mL、2 800 mL， 累計(jì)使用抗凝劑1 450 mL。為了預(yù)防枸櫞酸鈉中毒，置換過程中持續(xù)微泵10%葡萄糖酸鈣 （15 mL/h）。由于術(shù)后切口滲血及TTP引起的溶血，置換期間另外累計(jì)輸注紅細(xì)胞懸液1 600 mL及病毒滅活冰凍血漿 1 200 mL。

3 主要儀器與試劑 主要儀器：XS-500i全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本sysmex）， 7600型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立），ACLTOP 700全自動(dòng)凝血分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司），Multiskan FC酶標(biāo)儀（上海賽默飛世爾科技公司），血細(xì)胞分離機(jī)（Fresenius COM.TEC）；主要試劑：血細(xì)胞常規(guī)檢測(cè)的配套試劑（日本sysmex，批號(hào)G9107），TBil和LDH檢測(cè)的試劑盒（日本FUJIFILM， 批號(hào)20181201），Cr和BUN檢測(cè)的試劑盒（上海正康生物科技公司，批號(hào)R894ASB），vWF抗原檢測(cè)的試劑盒（美國(guó)InstrumentLaboratory公司，批號(hào)201812），ADAMTS13抗體檢測(cè)的試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司，批號(hào)201902）。

結(jié) 果

1 血漿置換前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果 術(shù)后第7 d開始進(jìn)行PE治療，置換前血象、血生化的相關(guān)指標(biāo)顯示：TBil 380.7 μmol/L、LDH 1 908 U/L、PLT 39×109/L、BUN 21 mmol/L、Cr 243 μmol/L。隔天1次，經(jīng)過連續(xù)3次PE治療，24小時(shí)后，TBil和LDH較治療前明顯下降，其值分別為 61.2 μmol/L和 525 U/L，Cr和BUN控制平穩(wěn)，指標(biāo)分別為Cr 228 μmol/L和BUN 26 mmol/L，血小板恢復(fù)為110×109/L，置換過程中凝血指標(biāo)（PT、TT、APTT）監(jiān)測(cè)平穩(wěn)。提示經(jīng)血漿置換后，患者術(shù)后并發(fā)TTP治療完全緩解，暫停PE治療，繼續(xù)觀察。至手術(shù)后15天，患者LDH、TBil、PLT、Cr、BUN接近或恢復(fù)正常值范圍。見圖1。

2 血漿置換前后vWF:Ag與ADAMTS13抗體檢測(cè)術(shù)后第7天經(jīng)全院會(huì)診考慮為TTP，隨即送外院行vWF:Ag和ADAMTS13抗體檢測(cè)，同時(shí)開始PE治療，并在第3次置換后的1周和6周分別再次送檢。見表1。

3 血漿置換前后臨床表現(xiàn) 術(shù)后早期出現(xiàn)血紅蛋白尿，全身皮膚、鞏膜黃染，隨后見發(fā)熱，抽搐、躁狂等神經(jīng)精神癥狀，并有血尿、蛋白尿等腎功能損害。經(jīng)1次置換后，血紅蛋白尿癥狀消失；此時(shí)，結(jié)合應(yīng)用鎮(zhèn)靜、抗癲癇類藥物對(duì)癥治療，患者雖仍有躁狂、雙眼向右上凝視癥狀，但未再發(fā)生抽搐。經(jīng)過3次置換后，患者神志清楚，精神明顯好轉(zhuǎn)，鞏膜、全身皮膚黃染體征逐漸消退，肝腎功能較前明顯好轉(zhuǎn)。

討 論

MFS為常見遺傳性結(jié)締組織病變，易累及骨骼、眼部以及心血管系統(tǒng)等。MFS主要是由于原纖維蛋白-1基因 （FBN1） 缺陷導(dǎo)致。原纖維蛋白是構(gòu)成結(jié)締組織和彈性纖維的重要部分， MFS尤其是影響升主動(dòng)脈，引起升主動(dòng)脈擴(kuò)張及/或主動(dòng)脈夾層，并且其是MFS致死率和致殘率的主要原因[1，2]。婦女妊娠過程中的生理性改變常常會(huì)加重循環(huán)系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)從而引起MFS患者并發(fā)諸如主動(dòng)脈夾層等。主動(dòng)脈夾層等心臟大血管手術(shù)后由于腎臟缺血、再灌注、炎癥及溶血等多種因素影響，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后急性腎功能損害[3]，臨床常規(guī)選擇治療方案為連續(xù)性腎替代治療（CRRT）。但在心血管外科術(shù)中，由于體外循環(huán)會(huì)對(duì)血小板造成聚集、黏附甚至破壞，體外循環(huán)時(shí)間越長(zhǎng)，術(shù)后血小板減少越明顯[4-6]，而且術(shù)后出血會(huì)加劇外周血血小板消耗，此臨床表現(xiàn)極易掩蓋TTP的相關(guān)癥狀。加之臨床醫(yī)生可能對(duì)合并嚴(yán)重血小板減少及神經(jīng)精神系統(tǒng)改變時(shí)發(fā)生TTP的認(rèn)識(shí)程度不足，未能對(duì)于術(shù)后可能發(fā)生的血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）給予及時(shí)鑒別診斷，鑒于以上原因使得該病常被漏診誤診，在此狀況下選擇CRRT方法治療，效果不佳。在本例中Cr和BUN小分子在CRRT治療后效果顯著，Cr由496 μmol/L降至254μmol/L，BUN由36 mmol/L降至20 mmol/L，下降明顯，但對(duì)大分子物質(zhì)TBil和LDH去除效果不顯著，并且CRRT并未對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行對(duì)癥治療，所以患者病情依然未改善。

圖1 術(shù)前-術(shù)后15 d（置換前后）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的變化圖

表1 置換前后vWF:Ag與ADAMTS13抗體檢測(cè)情況

MFS患者術(shù)后應(yīng)激并發(fā)TTP較為罕見， TTP為一組微血管血栓出血綜合征，多數(shù)獲得性TTP原因不明，少數(shù)繼發(fā)于妊娠、藥物、自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染、腫瘤、造血干細(xì)胞移植等。TTP起病兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，如不盡早診治，病死率高。血漿置換是TTP首選治療方法，可將TTP患者的死亡率由之前的90%左右下降至10%～20%[7]。本例中，患者在主動(dòng)脈夾層術(shù)后8個(gè)月，繼續(xù)進(jìn)行升主動(dòng)脈加全弓置換等手術(shù)，創(chuàng)傷應(yīng)激較大，血管內(nèi)皮細(xì)胞vWF異常釋放，抗ADAMTS13自身抗體水平較高，使得ADAMTS13活性降低或缺乏，不能裂解清除血管內(nèi)分泌的多聚體（vWF），導(dǎo)致微血管內(nèi)形成血小板血栓，進(jìn)而發(fā)生TTP[8]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，在嚴(yán)重的TTP和晚期器官功能障礙中，早期進(jìn)行PE治療與癥狀快速緩解相關(guān)[9]。創(chuàng)傷較大手術(shù)后初期，在患者出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少、腎功能急性衰竭三聯(lián)癥及伴有神經(jīng)精神癥狀的24 h～72 h，應(yīng)高度懷疑TTP。此時(shí)最好對(duì)患者進(jìn)行ADAMTS13活性及其抗體、VWF:Ag、補(bǔ)體因子H檢測(cè)，同時(shí)開始PE治療直到檢測(cè)結(jié)果出來。此患者并發(fā)TTP的精神癥狀和LDH改善發(fā)生最早，在實(shí)行PE治療后當(dāng)日就得以緩解。此外，溶血引起高膽紅素血癥容易加重神經(jīng)、消化系統(tǒng)等負(fù)擔(dān)[10]，急性TTP引起溶血為血管內(nèi)溶血，血液中因溶血引起大量膽紅素聚集，對(duì)于心臟大血管術(shù)后的重癥患者，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭和急性腎衰竭。PE對(duì)大分子物質(zhì)如抗體類物質(zhì)、循環(huán)的免疫復(fù)合物、總膽紅素、酶類去除效果較為顯著[11]。本例中，Cr和BUN在CRRT治療后下降顯著，但患者TBil仍高達(dá)388.2 μmol/L，經(jīng)PE治療及時(shí)清除血液中高濃度的TBil，減少了高TBil對(duì)其他器官的損傷；另一方面患者手術(shù)創(chuàng)傷后體內(nèi)異常釋放vWF:Ag（vWF:Ag為655.9%），高濃度的vWF促進(jìn)血小板黏附與聚集，在微血管內(nèi)形成血小板血栓，并且存在ADAMTS13抑制物（抗體）334.69 ng/mL，此抑制物屬于免疫球蛋白IgG型自身抗體，在機(jī)體內(nèi)合成較快，反應(yīng)迅速，加快微血管內(nèi)血栓形成。PE治療由于可以有效去除抗ADAMTS13自身抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物，有效阻止抗體濃度升高，降低了抗體對(duì)ADAMTS13的進(jìn)一步破壞，同時(shí)置換液中的血漿補(bǔ)充了ADAMTS13因子。PE是針對(duì)病因進(jìn)行對(duì)癥治療，有效去除高總膽紅素和抗體之后，病情得到明顯的改善?？傊?，治療性PE通過分離、棄除患者血漿或有害血漿成分，同時(shí)補(bǔ)充正常人血漿有益于改善患者的凝血異常、免疫功能紊亂等病理性生理表現(xiàn)。

近年來，在明確了ADAMTS13活性下降和TTP發(fā)病關(guān)系之后，為PE治療提供有力證據(jù)。同時(shí)檢測(cè)血漿中的ADAMTS13活性及抗體可以了解治療的療效，肝臟是合成ADAMTS13的主要器官，馬凡綜合征患者心臟大血管手術(shù)后由于低心排量、再灌注、炎癥及溶血等，肝臟合成ADAMTS13能力是否下降，也待于進(jìn)一步的臨床研究。有研究結(jié)果已證實(shí)，ADAMTS-13裂解vWF的作用可被IL-6阻斷[12]，故我們可以推測(cè)心臟大血管手術(shù)后全身性炎性反應(yīng)也許是ADAMTS13活性降低的另一個(gè)機(jī)制。受病例數(shù)限制，我們只對(duì)此患者的部分臨床資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做了總結(jié)，探討PE在治療馬凡綜合征患者術(shù)后并發(fā)TTP的有效性與安全性。關(guān)于創(chuàng)傷后全身炎性細(xì)胞因子（例如IL-6水平升高）及PE對(duì)其清除，此次未做統(tǒng)計(jì)分析。但我們正繼續(xù)收集、分析臨床數(shù)據(jù)，為大型手術(shù)創(chuàng)傷后哪些情況需要PE治療提供佐證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突