宋玙璠 周凡茹 張 楚 李 凡 胡茹楠 黃燕靖 張明敏

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中醫(yī)科，武漢 430030

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎黏附、侵襲的能力，為決定胚胎能否成功著床的關(guān)鍵因素。盡管以體外受精-胚胎移植為主的輔助生殖技術(shù)已取得了顯著發(fā)展，提高了患者在每個(gè)周期的胚胎移植率，但胚胎著床率一直徘徊在較低水平。其中，子宮內(nèi)膜容受性不足是導(dǎo)致著床失敗的重要原因之一。中醫(yī)藥應(yīng)用于生殖領(lǐng)域歷史悠久，由于多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，其在改善子宮內(nèi)膜容受性方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。鑒于中藥復(fù)方的異質(zhì)性較大，目前尚缺乏規(guī)律總結(jié)，本研究擬通過分析改善子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)復(fù)方的藥物成分，歸納中醫(yī)治療法則，以期為臨床工作提供更多指導(dǎo)和啟示。

1 資料與方法

以“中藥復(fù)方”“子宮內(nèi)膜容受性”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索從建庫(kù)至2020年12月發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：以中藥復(fù)方改善子宮內(nèi)膜容受性為主的臨床觀察或臨床研究；以中藥湯劑口服為主要治療方式，且有藥味完整、劑量明確處方者；以妊娠結(jié)局為評(píng)價(jià)指標(biāo)，治療后妊娠率顯著提高者。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類研究；單純采用中西醫(yī)結(jié)合治療或未設(shè)中藥對(duì)照組的臨床研究；采用周期序貫療法的臨床研究；研究描述不完整者；重復(fù)發(fā)表的研究。將納入文獻(xiàn)所研究的病種、治則治法、復(fù)方藥物組成、藥物劑量等進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、分析。

2 中藥統(tǒng)計(jì)與分析

2.1 常用藥物種類及頻數(shù)分布

改善子宮內(nèi)膜容受性常用的藥物(單藥頻數(shù)>2)包括：補(bǔ)腎、活血、健脾、疏肝行氣、溫陽(yáng)、滋陰、清熱、化痰散結(jié)8類。其中補(bǔ)腎類藥物最多，包含21種，且總頻數(shù)最高，為209次；其次為活血類，包含14種藥物，總頻數(shù)為153次。見表1。

表1 改善子宮內(nèi)膜容受性常用藥物種類及頻數(shù)分布表(頻數(shù)>2)

2.2 常用藥物頻數(shù)及劑量分布

在納入的48項(xiàng)研究中，共包含中藥92種，其中頻數(shù)>2的中藥有64種。頻率最高的藥物依次為：菟絲子、當(dāng)歸、熟地、丹參、香附、茯苓、川芎、淫羊藿、白芍、白術(shù)。大部分藥物的使用劑量以中等劑量為主(10～20 g)；但是，少部分藥物如陳皮、紫河車、麥冬、五味子以中、小劑量為主，紅花、柴胡、肉桂、膽南星、大黃、水蛭、花椒、蛇床子以小劑量(10 g以下)為主；而黃精以中、大劑量為主，葛根以大劑量(20 g以上)為主。見表2。

表2 改善子宮內(nèi)膜容受性常用藥物頻數(shù)及劑量分布(頻數(shù)>2)

續(xù)表2 改善子宮內(nèi)膜容受性常用藥物頻數(shù)及劑量分布(頻數(shù)>2)

2.3 多囊卵巢綜合征治療特點(diǎn)

在多囊卵巢綜合征治療中，改善子宮內(nèi)膜容受性常用的藥物(單藥頻數(shù)>2)種類包括：活血、補(bǔ)腎、健脾、疏肝行氣、化痰散結(jié)5類。其中活血類藥物最多，包含12種，且總頻數(shù)最高，為57次；其次為補(bǔ)腎類藥物，包含10種，總頻數(shù)為54次。見表3。

表3 多囊卵巢綜合征常用藥物種類及頻數(shù)分布表(頻數(shù)>2)

治療多囊卵巢綜合征常用藥物共51種，其中頻數(shù)>2的中藥有34種，依次為：菟絲子、丹參、當(dāng)歸、茯苓、熟地、香附、陳皮、淫羊藿、蒼術(shù)、川芎。大部分藥物以中等劑量為主(10～20 g)；陳皮、川芎以中、小劑量為主，紅花、膽南星以小劑量(10 g以下)為主；而桑寄生、雞血藤以中、大劑量為主，黃芪以大劑量(20 g以上)為主。見表4。

表4 多囊卵巢綜合征常用藥物頻數(shù)及劑量分布(頻數(shù)>2)

2.4 子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗治療特點(diǎn)

改善子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗常用的藥物(單藥頻數(shù)>2)種類包括：補(bǔ)腎、活血、健脾、疏肝行氣4類。其中補(bǔ)腎類藥物最多，包含13種，且總頻數(shù)最高，為52次；其次為活血類，包含7種藥物，總頻數(shù)為31次。見表5。

表5 子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗常用藥物種類及頻數(shù)分布表(頻數(shù)>2)

在子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗治療中，常用藥物共45種，其中頻數(shù)>2的中藥有27種。頻率最高的藥物依次為：當(dāng)歸、菟絲子、熟地、淫羊藿、黃芪、紫河車、鹿角霜、赤芍、川芎、丹參。大部分藥物以中等劑量為主(10～20 g)；柴胡以中、小劑量為主，紫河車以小劑量(10 g以下)為主；而人參、桑寄生、女貞子則以大劑量(20 g以上)為主。見表6。

表6 子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗常用藥物頻數(shù)及劑量分布(頻數(shù)>2)

3 討論

3.1 中醫(yī)理論認(rèn)識(shí)

子宮內(nèi)膜容受性指子宮內(nèi)膜允許胚胎植入的能力，是影響妊娠結(jié)局的重要因素。中醫(yī)學(xué)中無子宮內(nèi)膜容受性不良的病名記載，據(jù)其臨床表現(xiàn)，屬于“月經(jīng)不調(diào)”“癥瘕”“婦人腹痛”“不孕癥”等范疇。

《素問·上古天真論》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！北砻髂I氣是推動(dòng)人體生長(zhǎng)發(fā)育的原動(dòng)力，而任脈、太沖脈的充盛是女子具備孕育能力的重要前提。若脈由盛轉(zhuǎn)衰、脈絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，則會(huì)導(dǎo)致女子不孕。夏桂成教授將子宮內(nèi)膜稱為“海陰”，即血海之陰，可見胞宮內(nèi)膜與腎、血脈的關(guān)系最為密切。

“經(jīng)水出諸腎”，腎為先天之本，藏精，主生殖。腎藏精的功能決定了胞宮的生理功能，故改善子宮內(nèi)膜容受性必從補(bǔ)腎入手。而脾為后天之本，腎之先天之精依賴后天水谷精微的充養(yǎng)；肝藏血，肝血滋養(yǎng)腎精，使腎精盈滿。因此，脾氣健運(yùn)，肝氣調(diào)達(dá)，五臟和諧，腎精方能生化不息。

腎虛與血瘀息息相關(guān)，腎精虧損可通過多個(gè)環(huán)節(jié)導(dǎo)致瘀血形成。腎氣虧虛，則血阻成瘀；腎陽(yáng)不足，則血凝成瘀；腎陰虧損，則血燥成瘀；陰濡陽(yáng)蒸失衡，則子宮內(nèi)膜不能正常脫落，瘀濁阻滯[1]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》提出：“腎氣丸為補(bǔ)腎之藥，實(shí)兼為開瘀血之藥”?？梢姡a(bǔ)腎的同時(shí)須兼顧沖任氣血，補(bǔ)腎、活血有機(jī)結(jié)合可能具有相互促進(jìn)的作用[2]。

其實(shí)，活血化瘀自張仲景以來便受到廣泛重視。當(dāng)歸芍藥散、膠艾湯、當(dāng)歸散和溫經(jīng)湯是治療不孕癥及妊娠并發(fā)癥的常用方劑；王清任以活血化瘀的靈活運(yùn)用見長(zhǎng)，在描述少腹逐瘀湯時(shí)指出：“去疾、種子、安胎，盡善盡美，真良善方也”，體現(xiàn)了活血法則在治療妊娠相關(guān)疾病中具有相當(dāng)廣泛的應(yīng)用空間。

血脈與五臟六腑皆有關(guān)，尤以肝、脾為重。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣充足，氣血生化有源，胞宮內(nèi)膜增殖旺盛，方能接納胎兒?！杜R證指南醫(yī)案》云：“女子以肝為先天”，肝主疏泄條達(dá)，肝郁則氣滯血瘀，瘀滯胞宮，影響子宮容物。因此，在調(diào)理沖任氣血的同時(shí)，須兼顧肝脾。

此外，子宮內(nèi)膜局部因素，如反復(fù)宮腔操作、金刃損傷易致氣滯血瘀，瘀滯胞官，子宮內(nèi)膜血供不良、蠕動(dòng)失常；感染濕熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)胞宮，致盆腔炎性疾病，子宮內(nèi)膜充血水腫、厚薄不均；痰濕內(nèi)盛，壅滯沖任胞宮等，皆會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性[3]。

3.2 用藥規(guī)律

針對(duì)子宮內(nèi)膜容受性不良，多數(shù)醫(yī)家從腎虛、氣滯血瘀、肝腎虧虛、脾腎兩虛、痰濕或濕熱蘊(yùn)結(jié)方面論治。本研究顯示，臨床使用最多的是補(bǔ)腎類藥物，其次為活血類藥物，說明腎虛血瘀是臨床上較為常見的證型，這與中醫(yī)證候研究[4]相符。

現(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎中藥具有類激素樣效應(yīng)，能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)與生長(zhǎng)。菟絲子、熟地是最為常用的補(bǔ)腎藥。其中，菟絲子具有補(bǔ)益肝腎、固精縮尿、安胎、明目、止瀉的功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》最早記載菟絲子“主續(xù)絕傷，補(bǔ)不足，益氣力，肥健，汁，去面皯。久服明目，輕身延年。”其主要有效成分菟絲子黃酮能夠促進(jìn)下丘腦-垂體-性腺軸功能，提高垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性，提高雌孕激素水平[5]。四物湯中重用熟地以治療婦人血虛之頭暈乏力、心悸怔仲、失眠、月經(jīng)失調(diào)、崩漏等癥?！侗静菥V目》記載：“地黃生則大寒而涼血，血熱者須用之；熟則微溫而補(bǔ)腎，血衰者須用之。又臍下痛屬腎經(jīng)，非熟地黃不能除，乃通腎之藥也?！?/p>

當(dāng)歸、丹參、川芎、白芍是最為常用的活血藥。當(dāng)歸功善補(bǔ)血、活血、調(diào)經(jīng)、止痛，有“婦科圣藥”之稱?！毒霸廊珪け静菡份d其：“味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥也。”白芍苦酸微寒，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰柔肝，與當(dāng)歸合則養(yǎng)血滋陰之功益著；川芎辛溫而燥，為血中之氣藥，既能活血又能行氣，善行血中郁滯。三者動(dòng)靜相合，補(bǔ)血而不滯血，行血而不傷血，是治療婦科疾病的常用打底方[6]。丹參具有活血通經(jīng)、涼血消腫、祛癰腫丹毒之功效?！度杖A子本草》指出丹參“安生胎，落死胎，止血崩、帶下，調(diào)婦人經(jīng)脈不勻”，亦有“一味丹參散，功同四物湯”之說。

土旺于四季，故在補(bǔ)腎、活血基礎(chǔ)之上加入健脾益氣之品，往往事半功倍[7]。本研究顯示，益氣健脾類藥物使用頻率僅次于補(bǔ)腎、活血藥，其中茯苓、白術(shù)出現(xiàn)頻率最高。白術(shù)甘苦而溫，專入脾胃經(jīng)，長(zhǎng)于補(bǔ)氣健脾而培補(bǔ)中焦，以助氣血生化之源，并能通達(dá)沖、任、帶3脈；茯苓甘淡，健脾益氣滲濕，與白術(shù)一滲一燥，使脾得健、濕得除，益氣健脾助運(yùn)之功尤佳，二者常相須配伍[6]。

朱南孫教授[8]曾提出：“治肝必及腎，益腎須疏肝”，強(qiáng)調(diào)肝腎同治，補(bǔ)腎同時(shí)常記肝腎同補(bǔ)之法。因此，眾醫(yī)家常在藥物配伍時(shí)佐以少許疏肝藥物，如香附、陳皮、柴胡。但由于此類藥物性味多溫燥，宜以中、小劑量為主，緩緩圖之，以平為期。

3.3 疾病治療特色

3.3.1 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征異質(zhì)性較強(qiáng)，證候研究[9-10]顯示，腎虛、血瘀、痰濕證在臨床上更為普遍，且常兼夾存在?；颊咄〕梯^長(zhǎng)，久病必瘀，易夾雜痰濕，阻滯胞宮，影響胞宮容受。因此，須在補(bǔ)腎、健脾基礎(chǔ)上，加強(qiáng)祛瘀、行氣、化痰之力。

常用補(bǔ)腎類藥物為菟絲子、熟地黃、淫羊藿，現(xiàn)代研究[11]表明，菟絲子總黃酮可以下調(diào)多囊卵巢綜合征模型大鼠血清促性腺激素釋放激素、睪酮、黃體生成素的含量，升高血清雌二醇和卵泡刺激素的含量，降低下丘腦、垂體和卵巢組織雄激素受體的表達(dá)，從而改善內(nèi)分泌狀態(tài)。健脾類藥物常用茯苓、蒼術(shù)，茯苓健脾化濕，蒼術(shù)健脾燥濕，二者能夠加強(qiáng)中焦的運(yùn)化功能，使?jié)裥盁o以生。《珍珠囊》謂蒼術(shù)：“能健胃安脾，諸濕腫非此不能除”。此外，藥理研究[12]還發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)具有降血糖之功效。

使用頻率最高的活血藥為丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍；疏肝行氣藥為香附、陳皮，化痰散結(jié)類藥物為法半夏、膽南星。藥理研究[13]發(fā)現(xiàn)丹參酮除具雌激素樣活性還具有抗雄激素活性，隱丹參酮能夠促進(jìn)排卵、降低血糖、降低體質(zhì)量、提高胰島素敏感性。香附疏肝解郁，理氣寬中，為血中之氣藥，《本草綱目》稱之為“氣病之總司，女科之主帥”?，F(xiàn)代研究[14]發(fā)現(xiàn)，香附不僅能夠抑制子宮平滑肌的收縮，還對(duì)雌激素受體具有雙相活性。香附、陳皮二者疏肝行氣，法半夏、膽南星化痰散結(jié)，加強(qiáng)了驅(qū)邪之力。

3.3.2 子宮內(nèi)膜薄/反復(fù)著床失敗

子宮內(nèi)膜“薄”的病因病機(jī)目前尚缺乏確切認(rèn)識(shí)，全身因素或局部因素均可導(dǎo)致，甚至一部分患者病因不明。目前主要的治療手段是在大劑量雌激素基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林、維生素E、枸櫞酸西地那非或集落刺激因子等藥物，但臨床療效有限[15]。

從中醫(yī)角度來看，目前普遍認(rèn)為其主要病機(jī)為腎虛血瘀[16]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，最常用的補(bǔ)腎藥為菟絲子、熟地、淫羊藿，且紫河車、鹿角霜等血肉有情之品使用的頻率大大增加。紫河車甘咸溫補(bǔ)，入肺心腎經(jīng)，有補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)血之功?！侗静菔斑z》記載其“主氣血贏瘦，婦人勞損，面黷皮黑，腹內(nèi)諸病漸瘦悴者”。現(xiàn)代藥理研究[17]表明，補(bǔ)腎中藥具有類激素樣效應(yīng)，尤其紫河車含有促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促甲狀腺素、催乳素、黃體激素、紅細(xì)胞生成素等大量激素，有利于改善內(nèi)膜功能。名老中醫(yī)李麗蕓教授[18]善用紫河車等血肉有情之品治療子宮內(nèi)膜薄型不孕，屢獲良效。

最常用的活血藥物為當(dāng)歸、赤芍、川芎。通常情況下，子宮內(nèi)膜為淡紅色，而子宮內(nèi)膜偏薄者宮腔鏡下可見內(nèi)膜蒼白，彩超提示內(nèi)膜血流信號(hào)弱、阻力大，與中醫(yī)“血瘀”證候相符[19]。研究顯示，活血中藥能夠擴(kuò)張血管，促使血管新生，改善局部血液循環(huán)，同時(shí)增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞再生，修復(fù)子宮內(nèi)膜。

常用的益氣健脾藥為黃芪、人參?！墩渲槟摇分^：“黃芪甘溫純陽(yáng)，其用有五：補(bǔ)諸虛不足，一也；益元?dú)?，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿止痛，活血生血，?nèi)托陰疽，為瘡家圣藥，五也。”其與補(bǔ)腎、活血藥物合用，能夠大大增強(qiáng)補(bǔ)腎、活血之力。

此外，子宮內(nèi)膜薄或反復(fù)著床失敗的患者往往精神壓力較大，配伍少量疏肝行氣藥物，既利于緩解患者的焦慮情緒，也符合肝腎同治、肝脾同調(diào)的理念。

4 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于子宮內(nèi)膜容受性低下，中醫(yī)普遍從補(bǔ)腎、活血、益氣健脾等角度進(jìn)行治療。四物湯、四君子湯、壽胎丸是臨床常用的基礎(chǔ)方，菟絲子、當(dāng)歸、熟地具有極高的使用頻率，這與“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”的理論不謀而合。此外，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性不良的因素較多，全身疾病或子宮內(nèi)膜局部因素，均可能從多個(gè)環(huán)節(jié)影響子宮內(nèi)膜容受性。因此，臨床中還應(yīng)重視不同疾病的特點(diǎn)，治有側(cè)重。然而，本文未涉及中藥對(duì)卵泡發(fā)育的影響，將來針對(duì)此問題進(jìn)行深入分析，對(duì)于中醫(yī)藥在不孕不育中作用機(jī)制的精準(zhǔn)探討方面具有重要意義。