應(yīng)盼 楊志輝 蔡旗旗 張盛 吳先龍

[摘要] 目的 探討失血性休克（HS）患者在發(fā)病期間臟器損傷特點(diǎn)及褪黑素（MT）的保護(hù)作用機(jī)制。 方法 選取2015年1月至2019年1月浙江省臺(tái)州市第一人民醫(yī)院收治的105例HS患者進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，將所有患者的休克前后的各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，比較其器官功能（心、肝、腎）損傷特點(diǎn)。并探討MT在其臨床治療中的保護(hù)作用及其機(jī)制。 結(jié)果 ①休克前A、B、C三組的氧供、氧耗比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），休克后C組低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。②休克前，A、B、C三組的MAP、CO、CI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），休克后三組MAP、CO、CI均低于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且C組低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。③休克前三組AST、ALT及CREA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），休克后三組AST、CREA均高于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組休克前后ALT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），休克后C組AST低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。④休克后A組MPO、TNF-α含量低于B、C兩組，B組又高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑤三組休克前NF-κB活性極低，休克發(fā)生后便迅速遞增，直至休克后6 h達(dá)到峰值，而8 h后仍維持在較高水平。休克后A組NF-κB活性高于B組，B組高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 HS患者的各臟器功能均會(huì)受損，受損程度與相關(guān)指標(biāo)升降程度有關(guān)，褪黑素良好的保護(hù)作用及機(jī)制對(duì)減少HS患者臟器損傷有較好的價(jià)值，可科學(xué)、合理地應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 失血性休克;臟器損傷特點(diǎn);褪黑素;保護(hù)作用機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R331? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）07-0017-05

The features of organ injury during onset period in patients with hemorrhagic shock and its mechanism of melatonin of the protective effect

YING Pan? ?YANG Zhihui? ?CAI Qiqi? ?ZHANG Sheng? ?WU Xianlong

Emergency Room， the First People′s Hospital of Taizhou City in Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China

[Abstract] Objective To investigate the features of organ injury during onset period in patients with hemorrhagic shock （HS） and the protective effect and mechanism of melatonin（MT）. Methods From January 2015 to January 2019， a total of 105 patients with HS admitted to the First People′s Hospital in Taizhou City of Zhejiang Province were selected for grouping experiments. Excel database was established， and used to process all the data before and after the shock. Meanwhile， the features of organ function（cardiac， hepatic and renal） injury were compared. Then， the protective effect and main mechanism of MT in its clinical treatment were analyzed. Results（1）Before shock， there were no statistically significant differences in DO2 and VO2 among the three groups A， B and C（P>0.05）. While after shock， they were lower in group C than in group B， and lower in group B than in group A（P<0.05）.（2） Before shock， there were no statistically significant differences in MAP， CO and CI among groups A， B and C（P>0.05）. While after shock， the above three indexes were all lower than those before shock（P<0.05）， Meanwhile， they were lower in group C than in group B， and lower in group B than in group A（P<0.05）. （3）There were no statistically significant differences in AST， ALT and CREA before shock among the three groups（P>0.05）， while AST and CREA after shock were all higher than those before shock（P<0.05）. ALT among the three groups was not significantly different before and after shock（P>0.05）. After shock， AST in group C was lower than that in group B， and that in group B was lower than that in group A（P<0.05）. （4）After shock， the contents of MPO and TNF-α in group A were lower than those in group B and C， while those in group B were higher than that in group C（P<0.05）. （5）The activity of NF-κB among the three groups was extremely low before shock， and increased rapidly after shock， reaching its peak at 6 h after shock， and remained at a high level after 8 h. After shock， the activity of NF-κB in group A was higher than that in group B， and that in group B was higher than that in group C（P<0.05）. Conclusion Every organ function of HS patients will be injured， and the injury degree is related to the ascending and descending degree of related indexes. MT′s good protective effect and mechanism have better value in reducing organ injury of HS patients， and they should be applied scientifically and reasonably.

[Key words] Hemorrhagic shock; Features of organ injury; Melatonin; Protective effect mechanism

休克（Shock）的發(fā)生因素較多，如心臟功能障礙、失血、感染及嚴(yán)重創(chuàng)傷等，多是在機(jī)體遭受強(qiáng)烈的致病因素侵襲后機(jī)體有效循環(huán)血量銳減，導(dǎo)致全身微循環(huán)功能不良、生命重要器官?lài)?yán)重障礙等綜合征候群[1]。失血性休克（Hematogenic shock，HS）作為休克的主要分型之一，在急診科常見(jiàn)、多發(fā)。常見(jiàn)病因與血容量不足以超越代償功能及大量出血有關(guān)[2]。大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，HS發(fā)病期間由于血量減少，致使機(jī)體內(nèi)部?jī)?nèi)循環(huán)紊亂和器官功能損傷，故準(zhǔn)確了解和獲取HS發(fā)病期間的臟器損傷特點(diǎn)對(duì)治療有幫助。褪黑素（Melatonin，MT）主要是在松果腺中以色氨酸為基質(zhì)而合成，有廣泛的病理生理功能。有研究發(fā)現(xiàn)，MT不僅參與晝夜節(jié)律及生殖、甲狀腺、腎上腺等功能，其在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等[3]方面還具有較好的效果，當(dāng)然因其對(duì)休克有較好的保護(hù)作用而用于HS或相關(guān)疾病的治療。故本研究選擇本院收治的HS患者進(jìn)行臨床治療，研究其發(fā)病期間的臟器損傷特點(diǎn)及探討MT的保護(hù)作用機(jī)制。以便為HS的臨床診治提供研究方案與研究依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按內(nèi)科學(xué)制定的《失血性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)（第六版）》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2015年1月至2019年1月本院收治的105例HS患者進(jìn)行分組研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：①血壓下降、脈搏增快、失血量占全身血容量失衡者[5];②中心靜脈壓（CVP）和肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）降低及靜脈血氧飽和度（SVO2）降低者;③簽署知情同意書(shū)和臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神異常、意識(shí)異常及相關(guān)并發(fā)癥者[6];②不符合HS診斷標(biāo)準(zhǔn)者;③有褪黑素治療禁忌證者。按照隨機(jī)數(shù)字表法（Random number table method，RNTM）[7]將本院收治的經(jīng)病理學(xué)診斷確診的105例HS患者分成A、B、C三組，每組分別為34例、35例、36例，其中A組為空白對(duì)照組，B組為HS復(fù)蘇組，C組為褪黑素保護(hù)組。A組男21例，女13例，年齡46～75歲，平均（57.42±2.00）歲;B組男22例，女13例，年齡47～75歲，平均（57.90±3.00）歲;C組男21例，女15例，年齡45～75歲，平均（57.54±2.53）歲。三組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法? A、B、C三組的分組治療均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上各自按不同方法執(zhí)行。①A組氣管插管后予以常規(guī)藥物治療，但不予以褪黑素膠囊治療[8]。②B組在A組治療的基礎(chǔ)上靜脈注射1 mL的磷酸緩沖鹽溶液（Phosphate buffer saline，PBS）（上海古朵上午科技有限公司）;③C組則在A組治療的基礎(chǔ)上予以1 mg褪黑素膠囊（廣州三九科工貿(mào)實(shí)業(yè)發(fā)展公司，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：Q/ZHYG0002S，用法用量：每日1次，每次1粒，睡前1 h服用）口服[9]，再將等體積的生理鹽水經(jīng)左側(cè)股靜脈（微量泵）在10 min內(nèi)泵至患者體內(nèi)，分別獲取不同階段的數(shù)據(jù)。每個(gè)療程治療7 d，共治療2個(gè)療程或遵醫(yī)囑。

1.2.2 樣本檢測(cè)? 血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肺組織髓過(guò)氧化物酶（MPO）水平均采用酶聯(lián)免疫吸附（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè);谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（Creatinine）等采用生化法檢測(cè);各臟器組織的病理學(xué)改變采用蘇木素伊紅（Hematoxylin eosin，HE）染色法測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

①心功能：平均動(dòng)脈壓（Mean arterial pressure，MAP）、心輸出量（Cardiac output，CO）、心臟指數(shù)（Cardiac index，CI）;②氧供（Oxygen delivery，DO2）=心臟指數(shù)和動(dòng)脈血氧含量的乘積DO2=CI×CaO2×10，氧耗（Oxygen consumption，VO2）=CI×（CaO2-CvO2）≈CI×1.38×Hb×（SaO2-SvO2）mL/（min·m2）;③核因子-κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，將105例患者基線資料、研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)、編號(hào)及統(tǒng)計(jì)后納入SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。性別等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，氧供氧耗變化、心功能受損率、肝功能、MPO、TNF-α含量及不同時(shí)間段NF-κB活性變化等計(jì)量資料采用方差分析，兩個(gè)變量及組內(nèi)干預(yù)前后比較采用t檢驗(yàn)，以（x±s）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B、C三組發(fā)病期間臟器功能損傷情況比較

2.1.1 三組休克前后氧供、氧耗變化情況比較? 休克前，A、B、C三組的氧供、氧耗比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;休克后，C組的氧供、氧耗低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.1.2 三組休克前后心功能受損率比較? 休克前，A、B、C三組的MAP、CO、CI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;休克后三組MAP、CO、CI均低于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且C組低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.1.3 三組休克前后肝功能比較? 休克前，三組AST、ALT及CREA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;休克后三組AST、CREA均高于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組休克前后ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;同時(shí)休克后C組AST低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.2 三組休克后MPO、TNF-α含量比較

休克后A組MPO、TNF-α含量低于B、C兩組，而B(niǎo)組又高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.3 三組肝組織傷后不同時(shí)間段NF-κB活性變化比較

A、B、C三組休克前的NF-κB活性極低，但在休克發(fā)生后便迅速遞增，直至休克后6 h達(dá)到峰值，而8 h后仍維持在較高水平。休克后A組NF-κB活性高于B組，B組高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

細(xì)胞缺氧、代謝紊亂和器官功能受損[10]是失血性休克（HS）的主要表現(xiàn)。影響因素不僅在日常交通事故中較高[11]，且在戰(zhàn)爭(zhēng)中的發(fā)生率也相對(duì)頻繁，失血是導(dǎo)致HS患者死亡的主要原因之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HS發(fā)生后無(wú)論是從組織形態(tài)，還是從功能變化方面來(lái)看，患者臟器功能受損均較明顯。但由于臟器功能自身有較強(qiáng)的代償能力[12]，故以科學(xué)、合理的輔助方法找出HS后早期臟器功能損傷的應(yīng)激指標(biāo)，對(duì)其臨床診治均有極大幫助。

本研究結(jié)果顯示，休克前A、B、C 三組的氧供、氧耗比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而休克后C組的氧供、養(yǎng)耗低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示HS發(fā)生后患者的氧供養(yǎng)耗均受到嚴(yán)重?fù)p害，而C組氧供、氧耗低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示褪黑素在HS的臨床診治中有較好的臨床應(yīng)用效果。休克后三組患者的MAP、CO、CI均低于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且C組低于B組，B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示HS患者心功能有不同程度受損。休克后三組AST、CREA高于休克前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組休克前后ALT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），同時(shí)休克后C組AST低于B組，B組低于A組（P<0.05），提示HS肝功能會(huì)有不同程度的升高。同時(shí)本研究比較三組HS患者應(yīng)激炎癥因子水平后發(fā)現(xiàn)，休克后A組MPO、TNF-α含量低于B、C兩組，而B(niǎo)組又高于C組（P<0.05），提示HS患者的肺功能明顯下降，損傷的加重與各臟器功能的相關(guān)指標(biāo)的損傷程度有關(guān)。通過(guò)比較A、B、C三組患者的干預(yù)情況，C組的各項(xiàng)指標(biāo)與A、B兩組相比均更具優(yōu)勢(shì)，提示褪黑素對(duì)HS患者的臟器功能有較好的保護(hù)作用。

有研究發(fā)現(xiàn)[13]，機(jī)體中自由基的產(chǎn)生可能與機(jī)體內(nèi)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)相關(guān)，自由基與機(jī)體衰老有密切聯(lián)系。正常情況下，自由基的產(chǎn)生與消除基本平衡，但在機(jī)體發(fā)生異常，如HS發(fā)生時(shí)這種平衡狀態(tài)則被打破，脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子便會(huì)被自由基影響而受損，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞而大量出血及相關(guān)嚴(yán)重性癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素可通過(guò)對(duì)自由基的抑制，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)免受損害，降低DNA損傷，降低體內(nèi)過(guò)氧化物含量，有抗氧化和抑制脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)的作用。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)[14]，HS發(fā)生時(shí)，機(jī)體中的氧自由基會(huì)活化、釋放，最終使大量表達(dá)黏附分子（中性粒細(xì)胞與冠脈血管內(nèi)皮）被激活，當(dāng)然也導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮表面黏附、聚集而在較短的時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)一系列損傷。中性粒細(xì)胞激活后會(huì)釋放TNF-α和白細(xì)胞介素（IL），血小板激活而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，繼而迫使機(jī)體中的細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）表達(dá)上升。而在此基礎(chǔ)上被大量激活的各種細(xì)胞可釋放TNF-x，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，又會(huì)極大程度地促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。同時(shí)近年來(lái)的相關(guān)研究表明，細(xì)胞間黏附的發(fā)生是在TNF-α等細(xì)胞因子的刺激下實(shí)現(xiàn)的，而ICAM-1表達(dá)升高促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，機(jī)體臟器受損，尤其是心肌組織受損加劇[15]。本研究比較三種不同的干預(yù)方法（A組為空白對(duì)照、B組為HS復(fù)蘇、C組為褪黑素保護(hù)）后發(fā)現(xiàn)，不同臟器的相關(guān)指標(biāo)均與HS發(fā)生前相比均有不同程度的上升，臟器功能下降，如MPO、TNF-α、AST、CREA及MAP、CO、CI等，但C組以上指標(biāo)與其他兩組相比均顯著偏低，證明MT對(duì)HS的臟器功能確有保護(hù)作用。趙國(guó)軍等[16]在大鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)，MT小劑量、大劑量組的炎癥介質(zhì)指標(biāo)、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）及胰腺、肝臟和腎臟功能指標(biāo)損傷程度均低于對(duì)照組，而超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性和總抗氧化能力（Total antioxidant capacity，T-AOC）水平均高于對(duì)照組（P<0.05），同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，MT大劑量組的以上指標(biāo)水平顯著優(yōu)于MT小劑量組（P<0.05）。提示MT對(duì)機(jī)體臟器有較好的保護(hù)作用，應(yīng)用劑量應(yīng)結(jié)合患者具體病情而定，大劑量的效果較優(yōu)，這與于洪海[17]的研究結(jié)果相近。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)A、B、C三組休克前的NF-kB活性極低，但在休克發(fā)生后便迅速遞增，直至休克后6 h達(dá)到峰值，8 h后仍維持在較高水平。休克后A組NF-κB活性高于B組，B組高于C組（P<0.05），同樣證實(shí)褪黑素與轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族中的核因子NF-κB有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，NF-κB激活后，機(jī)體中的一系列參與炎癥反應(yīng)的炎癥因子表達(dá)均會(huì)啟動(dòng)和（或）調(diào)控。通常情況下，靜息狀態(tài)下細(xì)胞中的NF-κB二聚體與IkB（NF-κB的抑制因子）會(huì)在其細(xì)胞漿中結(jié)合，但基本處于無(wú)活性狀態(tài)，但在外界刺激下，如HS發(fā)生時(shí)IkB被泛素系統(tǒng)降解，NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性活化而參與相關(guān)炎癥因子的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[17]，在HS鼠模型的各臟器組織中的NF-κB活性會(huì)在極短時(shí)間內(nèi)大幅度升高，當(dāng)然相關(guān)細(xì)胞因子的含量也會(huì)受其刺激而遞增。某內(nèi)毒素休克模型實(shí)驗(yàn)[18-19]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素可激活血液中單個(gè)核細(xì)胞的NF-κB，引起TNF-α及相關(guān)炎癥因子的大量、過(guò)度釋放，TNF-α反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步激活NF-κB。由此可見(jiàn)，NF-κB及其相關(guān)抑制蛋白在HS的各臟器功能損害中發(fā)揮重要作用，故應(yīng)采取相應(yīng)措施進(jìn)行干預(yù)[20]。本研究結(jié)果提示，褪黑素在抑制NF-κB及其相關(guān)抑制蛋白方面也有較好效果，但其具體機(jī)制仍有待更深層次的研究佐證。

綜上所述，HS患者的各臟器功能均會(huì)受損，受損程度與相關(guān)指標(biāo)升降程度有關(guān)，褪黑素良好的保護(hù)作用及機(jī)制對(duì)減少HS患者臟器損傷有較好的價(jià)值，可科學(xué)、合理地應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-03-23）