林秋滿　邱萍　徐林芳　龔敏　 文萍　 文劍波 李興 王桂良

[摘要] 目的 對應(yīng)用生長抑素預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）術(shù)后胰腺炎（PEP）和ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥（PEHA）的研究進(jìn)行Meta分析。 方法 搜索電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館和科學(xué)引文索引以檢索相關(guān)試驗(yàn)。納入比較生長抑素和空白對照預(yù)防PEP的對照試驗(yàn)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析以評估PEP、PEHA和ERCP術(shù)后腹痛的比率。 結(jié)果 生長抑素組PEP和PEHA比率均明顯低于空白對照組（RR=0.45，95%CI：0.33～0.61，P<0.00001;RR=0.51，95%CI：0.39～0.67，P<0.00001）。對于短時(shí)間注射亞組，生長抑素組與空白對照組之間的PEP和PEHA比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.22～1.11，P=0.09;RR=0.88，95%CI：0.450～0.172，P=0.71）。對于長時(shí)間注射亞組，生長抑素組的PEP和PEHA比率明顯低于空白對照組（RR=0.43，95%CI：0.31～0.59，P<0.00001;RR=0.51，95%CI：0.30～0.69，P<0.00001）。對低危PEP亞組，生長抑素組與空白對照組PEP比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.60，95%CI：0.37～0.97，P=0.96）;對于高危PEP亞組，生長抑素組PEP比率顯著低于空白對照組（RR=0.62，95%CI：0.41～0.93）。對于長時(shí)間注射高風(fēng)險(xiǎn)PEP亞組，生長抑素組的PEP比率明顯低于空白對照組（RR=0.54，95%CI：0.34～0.86，P=0.01）。生長抑素組的ERCP術(shù)后腹痛總發(fā)生率明顯低于空白對照組（RR=0.60，95%CI：0.33～1.10，P=0.01）。PEP發(fā)病率的漏斗圖顯示沒有不對稱性和負(fù)斜率。結(jié)論 長時(shí)間注射生長抑素可以顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者PEP、PEHA和ERCP后腹痛的發(fā)生率，而對于低風(fēng)險(xiǎn)患者則無需使用。

[關(guān)鍵詞] 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影;生長抑素;胰腺炎;高淀粉酶血癥

[中圖分類號] R657.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0001-09

Meta analysis of the effectiveness of somatostatin in preventing pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP

LIN Qiuman QIU Ping XU Linfang GONG Min WEN Ping WEN Jianbo LI Xing WANG Guiliang

Department of Gastroenterology， Pingxiang Hospital Affiliated to Southern Medical University， Pingxiang? ?337000， China

[Abstract] Objective To conduct a meta-analysis of somatostatin in preventing post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis（PEP） and post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography hyperamylasemia （PEHA）. Methods The electronic databases， including PubMed， EMBASE， Cochrane Library， and Science Citation Index， were searched to retrieve relevant experiments. A controlled trial comparing somatostatin and blank control to prevent PEP was included. Random effects model and fixed effects model were used for meta-analysis to evaluate the rate of abdominal pain after PEP， PEHA， and ERCP. Results The ratios of PEP and PEHA in the somatostatin group were significantly lower than those in the blank control group（RR=0.45， 95%CI： 0.33-0.61， P<0.00001; RR=0.51， 95%CI： 0.39-0.67， P<0.00001）. For the short-term injection subgroup，there was no statistical difference between the ratios of PEP and PEHA between the somatostatin group and the blank control group（RR=0.49， 95%CI： 0.22-1.11， P=0.090; RR=0.88， 95%CI： 0.450-0.172， P=0.71）. For the long-term injection subgroup， the ratio of PEP and PEHA in the somatostatin group was significantly lower than that of the blank control group（RR=0.43， 95%CI： 0.31-0.59， P<0.00001; RR=0.51， 95%CI： 0.30-0.69， P<0.00001）. For the low-risk PEP subgroup， there was no significant difference in the PEP ratio between the somatostatin group and the blank control group （RR=0.60， 95%CI： 0.37-0.97， P=0.96）. For the high-risk PEP subgroup，the PEP ratio of the somatostatin group was significantly lower than that of the blank control group（RR=0.62， 95%CI： 0.41-0.93）. For the long-term injection of the high-risk PEP subgroup， the PEP ratio of the somatostatin group was significantly lower than that of the blank control group（RR=0.54， 95%CI： 0.34-0.86， P=0.01）. The total rate of abdominal pain after ERCP in the somatostatin group was significantly lower than that of the blank control group（RR=0.60， 95%CI： 0.33-1.10， P=0.01）. The funnel chart of the incidence of PEP showed no asymmetry or negative slope. Conclusion Long-term injection of somatostatin can significantly reduce the incidence of abdominal pain after PEP， PEHA and ERCP in high-risk patients， but it is not necessary for low-risk patients.

[Key words] Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Somatostatin; Pancreatitis; Hyperamylasemia

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是一項(xiàng)發(fā)展很快的重要的診斷與治療技術(shù)，可用于膽總管結(jié)石、膽道腫瘤、膽管狹窄、胰腺癌等疾病的診斷和治療，具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、療效可靠等優(yōu)點(diǎn)，其主要并發(fā)癥是腹痛、腹脹、術(shù)后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）、高淀粉酶血癥、膽管炎、膿毒血癥、消化道出血和十二指腸穿孔等，其中PEP是最為常見的并發(fā)癥，如何預(yù)防PEP是臨床工作者的一項(xiàng)重要研究課題[1]。預(yù)防PEP的主要藥物有非甾體類抗炎藥物（吲哚美辛、雙氯芬酸和布洛芬等）和蛋白酶抑制劑（生長抑素、烏司他丁、奧曲肽、加貝酯和奈莫司他等），生長抑素是這類藥物中最為廣泛應(yīng)用，能抑制胰腺外分泌功能，減少胃泌素及縮膽囊素分泌[2]。但在國內(nèi)外應(yīng)用生長抑素抑制PEP的臨床研究中，得出的結(jié)論不一致。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對已報(bào)道的國內(nèi)外應(yīng)用生長抑素抑制PEP的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為預(yù)防ERCP術(shù)后并發(fā)癥提供理論證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）將患者分為兩組，生長抑素組和空白對照組;（2）患者接受ERCP;（3）該研究至少報(bào)道了以下結(jié)果指標(biāo)之一：PEP、PEHA或ERCP后腹痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對照性研究設(shè)計(jì);（2）臨床病例報(bào)告及缺乏空白對照組的單組研究;（3）缺乏必要數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、OVID、Cochrane library、EBSCO、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。相關(guān)文獻(xiàn)檢索詞為：“somatostatin” “post-ERCP pancreatitis”“endoscopic retrograde cholangiopancreatography” “ERCP”“Hyperamylasemia”“生長抑素”“ERCP術(shù)后胰腺炎”“內(nèi)鏡逆行胰膽管造影”“高淀粉酶血癥”。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及數(shù)據(jù)提取

所納入的文獻(xiàn)通過兩名研究者對文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并且對不相一致的結(jié)果進(jìn)行復(fù)查，若存在爭議則通過討論方式解決。對偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊進(jìn)行評估。由兩名研究者交叉核對所需數(shù)據(jù)資料，并且通過第三名研究者對分歧進(jìn)行評判。所提取的文獻(xiàn)內(nèi)容包括第一作者、第一作者所屬國家、研究發(fā)表時(shí)間、研究對象的病例數(shù)、性別、年齡、采用的干預(yù)方法、結(jié)果、退出或失訪的患者等?；谝韵聝蓚€(gè)因素進(jìn)行亞組分析：（1）生長抑素輸注模式，包括推注（單次劑量生長抑素0.25 mg或4 μg/kg靜脈注射）;短時(shí)間注射（生長抑素0.25 mg/h，滴注或泵靜脈注射<4 h）;長時(shí)間注射（生長抑素0.25 mg/h，滴注或泵靜脈注射≥4 h）;（2）PEP風(fēng)險(xiǎn)水平，包括高風(fēng)險(xiǎn)PEP（①Oddi括約肌障礙;②近期發(fā)生過急性胰腺炎;③預(yù)切口括約肌切開術(shù);④插管次數(shù)≥3次;⑤胰管注射）和低風(fēng)險(xiǎn)PEP（無上述高風(fēng)險(xiǎn)PEP因素）[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所獲取的數(shù)據(jù)通過Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行整理和分析。其中的計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)量通過風(fēng)險(xiǎn)比（Risk ratio，RR）進(jìn)行分析，95%置信區(qū)間（Confidenceinterval，CI）表示區(qū)間估計(jì)。對異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，P<0.1時(shí)，表示研究結(jié)果之間有異質(zhì)性，對異質(zhì)性大小采用I2定量進(jìn)行分析。I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析。I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以Egger檢驗(yàn)和漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

通過計(jì)算機(jī)檢索，共有1590篇相關(guān)文獻(xiàn)被納入本研究，排除1344篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括重復(fù)性論文、非隨機(jī)對照研究（RCT）論文和Meta分析論文，得到246篇相關(guān)文獻(xiàn)，在排除220篇不符合要求的文獻(xiàn)，包括非空白對照與生長抑素對比的論文、聯(lián)用了其他藥物和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，最后納入26篇文獻(xiàn)[4-29]。文獻(xiàn)內(nèi)容涉及患者共6764例，其中3827例為生長抑素組，2937例為空白對照組。所納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)見圖1、表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 生長抑素與空白對照組總PEP發(fā)生率比較? 生長抑素組PEP發(fā)生率為5.3%，空白對照組PEP發(fā)生率為10.1%，研究之間存在異質(zhì)性（P<0.001，I2=59%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)。與空白對照組相比，生長抑素組PEP發(fā)生率顯著降低（RR=0.45，95%CI：0.33～0.61，P<0.0001）。見圖2。

2.2.2 注射方式亞組分析生長抑素與空白對照組比較的PEP發(fā)生率? 根據(jù)給藥方式和劑量，將納入患者進(jìn)一步分為長時(shí)間注射亞組（靜脈滴注或泵入時(shí)間≥4 h）、短時(shí)間注射亞組（一次性靜脈推注，滴注或泵入時(shí)間<4 h）。Meta分析結(jié)果顯示，長時(shí)間注射亞組各研究間無異質(zhì)性（P=0.002，I2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行檢驗(yàn)。與空白對照組比較，長時(shí)間注射生長抑素可顯著降低PEP發(fā)生率，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.43，95%CI：0.31～0.59，P<0.0001）;短時(shí)間注射亞組各研究間有異質(zhì)性（P=0.005，I2=68%），采用固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)。與空白對照組比較，短時(shí)間注射生長抑素不能降低PEP發(fā)生率，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.22～1.11，P=0.09）。見圖3。

本研究的不足之處在于：（1）納入的文獻(xiàn)數(shù)量不多，將研究對象細(xì)分為高風(fēng)險(xiǎn)亞組和低風(fēng)險(xiǎn)亞組的文獻(xiàn)不多，部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高;（2）分析ERCP術(shù)后腹痛的文獻(xiàn)不多。上述的因素可能在一定程度上影響了本項(xiàng)研究的可靠性。因此，尚且需要更多的隨機(jī)對照研究證明本研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] S？覬reide JA，Karlsen LN，Sandblom G，et al.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography（ERCP）：Lessons learned from population-based national registries：A systematic review[J]. Surg Endosc，2019，33（6）：1731-1748.

[2] Testoni PA.Somatostatin：Still a pharmaceutical defense weapon against post-ERCP pancreatitis？ A 30-year story[J].Endoscopy，2015，47（5）：393-395.

[3] Dumonceau JM，Andriulli A，Elmunzer BJ，et al.Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis：European society of gastrointestinal endoscopy（ESGE） guideline-updated June 2014[J].Endoscopy，2014，46（9）：799-815.

[4] Tydén G，Nyberg B，Sonnenfeld T，et al.Effect of somatostatin on hyperamylasemia following endoscopic pancreatography[J].Acta Chir Scand Suppl，1986，530：43-45.

[5] Bordas JM，Toledo V，Mondelo F，et al.Prevention of pancreatic reactions by bolus somatostatin administration in patients undergoing endoscopic retrograde cholangio-pancreatography and endoscopic sphincterotomy[J].Horm Res，1988， 29（2-3）：106-108.

[6] Persson B，Slezak P，Efendic S，et al.Can somatostatin prevent injection pancreatitis after ERCP？[J].Hepatogastroenterology，1992，39（3）：259-261.

[7] Bordas JM，Toledo-Pimentel V，Llach J，et al.Effects of bolus somatostatin in preventing pancreatitis after endoscopic pancreatography：Results of a randomized study[J].Gastrointest Endosc，1998，47（3）：230-234.

[8] Poon RT，Yeung C，Lo CM，et al.Prophylactic effect of somatostatin on post-ERCP pancreatitis：A randomized controlled trial[J].Gastrointest Endosc，1999，8（5）：593-598.

[9] Andriulli A，Clemente R，Solmi L，et al.Gabexate or somatostatin administration before ERCP in patients at high risk for post-ERCP pancreatitis：A multicenter，placebo-controlled，randomized clinical trial[J].Gastrointest Endosc，2002，51（4）：488-495.

[10] Poon RT，Yeung C，Liu CL，et al.Intravenous bolus somatostatin after diagnostic cholangiopancreatography reduces the incidence of pancreatitis associated with therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography procedures：A randomised controlled trial[J].Gut，2003， 52（12）：1768-1773.

[11] Andriulli A，Solmi L，Loperfido S，et al.Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis：A randomized，controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2（8）：713-718.

[12] Arvanitidis D，Anagnostopoulos GK，Giannopoulos D，et al.Can somatostatin prevent post-ERCP pancreatitis？ Results of a randomized controlled trial[J].J Gastroenterol Hepatol，2004，19（3）：278-282.

[13] Lee KT，Lee DH，Yoo BM.The prophylactic effect of somatostatin on post-therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis：A randomized，multicenter controlled trial[J].Pancreas，2008，37（4）：445-448.

[14] Chan HH，Lai KH，Lin CK，et al.Effect of somatostatin in the prevention of pancreatic complications after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J].J Chin Med Assoc，2008，71（12）：605-609.

[15] Wang ZK，Yang YS，Cai FC，et al.Is prophylactic somatostatin effective to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis or hyperamylasemia？ A randomized，placebo-controlled pilot trial[J].Chin Med J （Engl），2013，126（13）：2403-2408.

[16] Concepcion-Martin M，Gomez-Oliva C，Juanes A，et al.Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis：A randomized，double-blind trial[J].Endoscopy，2014，46（10）：851-856.

[17] Zhao LN，Yu T，Li CQ，et al.Somatostatin administration prior to ERCP is effective in reducing the risk of post-ERCP pancreatitis in high-risk patients[J].Exp Ther Med，2014，8（2）：509-514.

[18] Bai Y，Ren X，Zhang XF，et al.Prophylactic somatostatin can reduce incidence of post-ERCP pancreatitis：Multicenter randomized controlled trial[J].Endoscopy，2015，47（5）：415-420.

[19] 黃振寧，陶霖.生長抑素及其類似物在預(yù)防膽總管結(jié)石內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎中的作用[J].內(nèi)科，2008（5）：707-708.

[20] 龍海華，梁秀蘭，劉振鵬，等.生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后并發(fā)癥的價(jià)值[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2013（2）：108-109.

[21] 張學(xué)儉.膽總管取石術(shù)后并發(fā)胰腺炎患病率及不同藥物預(yù)防效果的調(diào)查分析[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2016（5）：708-710.

[22] 王海玲，王云溪，段雙霞.國產(chǎn)生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2008（19）：60-61.

[23] 陳渭，黃文柱，智發(fā)朝.生長抑素預(yù)防逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的隨機(jī)對照[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011（4）：80-83，87.

[24] 陳永忠.生長抑素預(yù)防治療性ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，（12）：162-163.

[25] 胡占勝，張健康.生長抑素在預(yù)防膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥中的臨床作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（25）：28-30.

[26] 王桂良，邱萍，徐林芳，等.4種蛋白酶抑制劑預(yù)防膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的成本-效果分析[J].中國藥房，2017（14）：1880-1884.

[27] 畢曉飛，張俊文.不同時(shí)期使用生長抑素對預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的作用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014（29）： 3885-3886，3889.

[28] 潘林鋒，張英杰，張國強(qiáng)，等.生長抑素對ERCP術(shù)后急性胰腺炎的預(yù)防作用研究[J].浙江醫(yī)學(xué)，2016（17）：1449-1450.

[29] 趙磊.不同時(shí)期應(yīng)用生長抑素對預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2016，（10）：183.

[30] Desilets DJ. Management of post-ERCP complications[J]. Minerva Chir，2017，72（2）：157-168.

[31] Andriulli A，Leandro G，Niro G，et al.Pharmacologic treatment can prevent pancreatic injury after ERCP：A meta-analysis[J]. Gastrointest Endosc，2000，49（1）：1-7.

[32] Omata F，Deshpande G，Tokuda Y，et al.Meta-analysis：Somatostatin or its long-acting analogue，octreotide，for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis[J]. J Gastroenterol，2010，45（8）：885-895.

[33] Xie Q，Lei WS，Xing ZX，et al. Prophylactic effect of somatostatin in preventing post-ERCP pancreatitis：An updated meta-analysis[J]. Saudi J Gastroenterol，2015，21（6）：372-378.

[34] 潘樹波，耿小平.生長抑素預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù) 后胰腺炎效果的Meta分析[J]. 中華外科雜志，2016，54（3）：466-472.

[35] Wang G，Xiao G，Xu L，et al.Effect of somatostatin on prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis and hyperamylasemia：A systematic review and meta-analysis[J]. Pancreatology，2018， 18（4）：370-378.

（收稿日期：2020-08-17）