韓麗娜,教媛媛,寧 威
(1.沈陽航空航天大學 電子信息工程學院,沈陽 110136;2.遼寧省重要技術(shù)創(chuàng)新與研發(fā)基地建設(shè)工程中心,沈陽 110623)
太赫茲波(terahertz,THz)指的是頻率為0.1~10 THz的電磁波,波長為0.03~3 mm,波數(shù)為3.33~333 cm-1,該波段介于毫米波與紅外之間。而太赫茲技術(shù)將光子與電子這兩大領(lǐng)域的特點結(jié)合在了一起,其中,涵蓋了材料工程、光學、化學及物理學等不同的學科,屬于交叉型學科。
近年來,隨著國內(nèi)外學者對太赫茲技術(shù)的不斷深入研究,此技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于通訊及軍事方面,同時,其在醫(yī)療領(lǐng)域也取得較多成果[1]。太赫茲技術(shù)按照信號處理與檢測原理的特點,可以分為太赫茲光譜和太赫茲成像技術(shù),這2種技術(shù)不僅用于核磁共振成像,還可用于皮膚癌檢測。與X射線相比,太赫茲波具有較低的光子能量(1 THz=4.1 meV),可以避免X光醫(yī)學成像所帶來的副作用[2]。另外,水分子對于太赫茲波表現(xiàn)出了強烈的吸收性,因此,在醫(yī)學方面可以利用太赫茲光譜技術(shù)去觀察腫瘤組織中含水量與正常細胞的差別,從而判斷腫瘤的發(fā)展情況,也可利用含水量的多少鑒別正常組織和炎癥皮膚組織。本文對太赫茲時域光譜技術(shù)和太赫茲成像技術(shù)進行梳理,總結(jié)了太赫茲在表皮組織、腫瘤研究、生物體細胞以及中醫(yī)藥學等方面的研究現(xiàn)狀,并對其在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展方向做了展望。
太赫茲時域光譜 (terahertz time domain spectroscopy,THz-TDS)[3]技術(shù)屬于一種全新的光譜探測手段,利用時域中掃描透射或反射太赫茲脈沖的超短脈沖去測量產(chǎn)生的電磁場的時間變化。此項技術(shù)基礎(chǔ)系統(tǒng)組成包括時間延遲控制系統(tǒng)、發(fā)射晶體、太赫茲探測裝置、分束鏡及飛秒激光器,圖1為THz-TDs系統(tǒng)中基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)原理示意圖[4]。工作過程中,脈沖通過飛秒激光器發(fā)出,之后在分束鏡的作用下變成了2路,也就是探測脈沖與泵浦脈沖,其中,泵浦脈沖會在時間延遲系統(tǒng)的作用下通過發(fā)射晶體發(fā)出太赫茲脈沖。而探測脈沖則會通過太赫茲探測器,進而對太赫茲探測進行驅(qū)動完成對脈沖強度的檢測。經(jīng)由調(diào)整時間延遲系數(shù),能改變上述2種脈沖間存在的延遲情況,然后獲取到太赫茲脈沖在頻域波形及整體時域中的情況。之后進行一定的傅立葉變換就能將待測樣本的頻域譜圖繪制出來,再基于此得到具體的投射、折射及吸收等各項具體的光學參數(shù)[5]。
圖1 太赫茲時域光譜系統(tǒng)Fig.1 Terahertz time domain spectroscopy system
基于對不同樣本采用不同的探測方法,可以將太赫茲時域光譜系統(tǒng)分成2類:透射式[6-7]和反射式系統(tǒng)[8]。太赫茲時域系統(tǒng)原理圖如圖2,這2類系統(tǒng)具有幾乎完全相同的工作原理,都是在分束器的作用下,發(fā)射出來的飛秒激光脈沖被分成了2路:①抽運光,其作用是發(fā)射超短波脈沖;②探測光,作用是對太赫茲在頻域及時域的脈沖產(chǎn)生的瞬間電場振幅進行探測,經(jīng)由掃描激光與太赫茲脈沖之間延遲時間的變化,進而獲取此脈沖電場內(nèi)的能量強度在不同時間內(nèi)的變化波形。透射式太赫茲系統(tǒng)示意圖見圖2a[9],該系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于材料的研究,包括電解質(zhì)、導體、超導體、有機無機材料、液化氣體和火焰等[9]。二者的不同就是反射式系統(tǒng)中的探測器主要是對從樣本表面反射出來的太赫茲波進行接收的,圖2b為反射式太赫茲時域系統(tǒng)的原理示意圖[10]。針對于這一原理,在實際應(yīng)用中根據(jù)不同需求去選擇所需的光譜系統(tǒng)。
圖2 太赫茲時域系統(tǒng)原理圖Fig.2 Schematic diagram of terahertz time domain system
在醫(yī)學領(lǐng)域中,研究人員通過太赫茲光譜手段來獲得樣品在太赫茲波段的光學性質(zhì)(吸收和折射參數(shù))。還可利用太赫茲波在大分子振動(轉(zhuǎn)-振)躍遷的研究來得到分子水平上的生物信息。目前THz-TDS作為一種新型技術(shù),已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學和中草藥領(lǐng)域。生物醫(yī)學中可測量不同生物組織的特性、分析染色體、細胞以及蛋白質(zhì),對生物體的遺傳學進行分析和檢測;中草藥中可判斷藥物對于光譜的不同吸收程度。
太赫茲成像技術(shù)的主要工作原理就是通過太赫茲波對樣本進行照射,對于其產(chǎn)生的反射及透射信息展開分析及處理,進而繪制出太赫茲圖像?;A(chǔ)的成像系統(tǒng)構(gòu)成包括計算機系統(tǒng)、數(shù)據(jù)采集器、太赫茲探測裝置、光學系統(tǒng)及光源[11]。
按照不同的波形,可以將太赫茲成像分成脈沖成像[12]與連續(xù)波成像[13]2種。其中,脈沖成像與時域光譜技術(shù)的工作原理相近,即檢測元件將包含位置信息的信號轉(zhuǎn)換成電信號,并由電信號將圖像處理單元轉(zhuǎn)換成二維圖像[14],從而獲得物體內(nèi)部的折射率分布情況。而連續(xù)波則針對樣本的邊緣損傷或者是內(nèi)部構(gòu)成不同經(jīng)太赫茲波散射后,導致電磁場的強度有不同的分布,此變化在物體成像的過程中會產(chǎn)生不同的明暗對比,進而對樣本具體的損傷位置、內(nèi)部材料及形狀等進行判斷,其系統(tǒng)復雜度和成本較低。在對物體成像時,為了提高測量太赫茲脈沖的穩(wěn)定性和準確性,研究者們又將差分成像技術(shù)與其結(jié)合在了一起。2007年,B.Pradarutti等[15]制定了差分成像系統(tǒng)的開發(fā)方案如圖3,提出的光路系統(tǒng)見圖3a。通過2組8個InGaAs光電二極管構(gòu)成像素數(shù)量為8個的線裝光探頭平衡探測裝置完成了差分成像。圖3b為當時的8通道平衡探測裝置原理圖。探頭中各光電二極管產(chǎn)生的像素點均具備0.5 mm的直徑大小,2個緊鄰的像素點具有0.75 mm的間距,把探測器兩旁的線形光電二極管陣列中輸出的對應(yīng)像素點的光電信號強度相減,就能夠獲取8個像素對應(yīng)的差分信號強度[16-18]。
圖3 太赫茲差分成像系統(tǒng)Fig.3 Terahertz differential imaging system
在對太赫茲脈沖成像的不斷研究中發(fā)現(xiàn),成像質(zhì)量在很大程度上會受到偏振因素的影響,根據(jù)太赫茲電場具備的偏振態(tài)制定的成像方案如圖4[19-20],通過對<111>晶面的切割進行ZnTe晶體的探測,探測光先是從四分之一的波片通過,之后再經(jīng)過與水平線垂直度離軸拋物面鏡上面的小孔和太赫茲光波一起向ZnTe晶體射入,之后再射出,探測光繼續(xù)從二分之一波片與沃拉斯頓棱鏡(Wollaston prism,WP)通過,最終射入平衡探測裝置。經(jīng)由對波片與WP的角度進行調(diào)節(jié),就能夠改變太赫茲電場產(chǎn)生的偏振強度。此外,從實驗也能看出,經(jīng)由無偏振現(xiàn)象的分束器發(fā)射出來的光對另外一個具有偏振的光束進行檢測的試驗方法[21-22]。
圖4 太赫茲偏振系統(tǒng)Fig.4 Terahertz polarization system
隨著太赫茲成像技術(shù)的逐漸成熟,人們對圖像的分辨率有了更高的要求。研究人員很快對自混頻相干成像[23]和共聚焦成像[24]進行研究。前者是為了判斷樣本的成像深度,可用于觀察傷口的切口大小。后者是為了提高樣本的分辨率?;祛l成像系統(tǒng)和共聚焦成像系統(tǒng)如圖5,圖6[23-24]。
圖5 混頻成像系統(tǒng)Fig.5 Mixing imaging system
圖6 共聚焦成像系統(tǒng)Fig.6 Confocal imaging system
THz波具有低光子能量,1THz的光子能量約為4 meV,對生物電離不會造成組織破壞,因此,可以實現(xiàn)物質(zhì)的無破壞成像,可以實現(xiàn)對人體小創(chuàng)口、非電離的安全檢測。在生物醫(yī)學方面具有較為廣闊的應(yīng)用前景。隨著THz-TDS技術(shù)在成像領(lǐng)域的進一步發(fā)展,其圖像的質(zhì)量、穩(wěn)定性、分辨率和深度也在逐步提高[25-26]。目前,太赫茲成像研究集中于腫瘤組織的病變性質(zhì),如皮膚基底細胞癌、肝癌、宮頸癌等癌變細胞。美國、澳大利亞以及中國在這方面取得了顯著的成果[27-28]。與傳統(tǒng)成像技術(shù)相比,太赫茲成像技術(shù)具有更高的空間分辨率和穿透性,可用于不透明材料的識別與成分分析,同時可以實現(xiàn)樣品的無損檢測,因此,太赫茲在醫(yī)學檢測和診斷方面具有較大的應(yīng)用價值和發(fā)展?jié)摿29]。
2.1.1 氨基酸和多肽
太赫茲波段和氨基酸、多肽吸收能量有直接的關(guān)系,根據(jù)太赫茲所處波段的特殊性可直接判斷氨基酸和多肽能量吸收階段。以目前太赫茲的技術(shù)發(fā)展,其在氨基酸和多肽研究中取得了較好的成果。
Liu等[30]利用THz-THS系統(tǒng)采集了不同的氨基酸,包括丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸和纈氨酸的不同階段光譜,分布在0.1~3 THz,如圖7。從得到的光譜圖中發(fā)現(xiàn),雖然其結(jié)構(gòu)相似,但是吸收光譜還是存在著明顯差異,從圖7中可以觀察到,不同氨基酸的吸收光譜峰值對應(yīng)有所差異,吸收波整體的變化也相應(yīng)不同,對應(yīng)的能量也都不同。
2.1.2 DNA
隨著太赫茲光譜技術(shù)近幾年的不斷發(fā)展,利用該項技術(shù)可以對不同分子能量進行檢測,包括DNA等。由于DNA是一種生物大分子,其生物能量在太赫茲波段內(nèi),因此,太赫茲可直接對其進行檢測[31]。目前該項技術(shù)在DNA領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。由于太赫茲不同波段對DNA分子吸收光譜是不一樣的,圖8主要是針對2’-脫氧胞嘧啶核苷酸和5-甲基胞苷分子的太赫茲吸收光譜圖。Zhang等[32]研究了一項新的太赫茲光譜技術(shù),利用該項技術(shù)可以獲得不同濃度下溶液中DNA的透射譜圖,從圖8中可以明顯觀察到,0.23和0.92 μg濃度的DNA透射波動范圍有所差異,0.92μg濃度的DNA透射光譜較集中。
2.1.3 中藥材
太赫茲技術(shù)不僅可以應(yīng)用在氨基酸等生物大分子中,在中醫(yī)藥方面也有廣泛的應(yīng)用[33]。目前該技術(shù)在中藥領(lǐng)域主要應(yīng)用于藥品鑒定和質(zhì)量控制。如天然牛黃和人工牛黃,真假大黃的不同產(chǎn)地、成分及品種,部分研究人員站在質(zhì)量控制的層面對黃埔金胺里面所含的有毒成分進行檢測[34]。圖9是利用太赫茲時域光譜技術(shù)得到的當歸、茯苓、枳實和板藍根的吸收光譜[35],結(jié)果顯示,3種草藥在0.2~2.2 THz波段的光學特性有顯著差異[36]。北京大學研究者采用基于支持向量機的太赫茲時域光譜結(jié)合主成分分析方法對四川等地藥材川芎和撫芎進行了鑒別,分類準確率為99.9 %。中國農(nóng)業(yè)大學研究者研究了4種郁金香,金黃郁金、綠郁金、溫郁金和桂郁金,研究結(jié)果表明,利用太赫茲技術(shù)可以對相近屬性的中藥材進行識別[37]。清華大學研究者利用太赫茲時域光譜技術(shù)對2個產(chǎn)地的天麻素進行了檢測,實驗數(shù)據(jù)表明,從2個不同產(chǎn)地的天麻提取的天麻素的太赫茲光譜是不同的[38]。北京大學研究員利用該技術(shù)對草紅花與藏紅花展開了分類識別,其準確度高達百分之百,而對于人工與天然牛黃的鑒別中,準確度也各自高達100%和90%[39]。
圖7 不同氨基酸的THz吸收光譜圖Fig.7 THz absorption spectra of different amino acids
圖8 不同DNA的THz光譜圖Fig.8 THz spectra of different DNA
2.2.1 表皮組織
太赫茲波對皮膚含水量的檢測具有較高的靈敏度和準確性。通過太赫茲波檢測皮膚中的含水量,從而了解皮膚的狀態(tài),包括皮膚干燥,過度飽和,皮膚炎癥等問題。一般來說,病理性皮膚,如皮膚炎癥,皮膚過敏或燒傷的含水量分布明顯不同于正常皮膚。皮膚和其他組織中的含水量越高,隨著細胞、蛋白質(zhì)以及肽類物質(zhì)的密度變化,組織結(jié)構(gòu)也在逐漸發(fā)生變化?;谶@些有利因素,太赫茲光譜為檢測皮膚燒傷情況的成像診斷打下了基礎(chǔ)[40-42]。
圖9 藥材的吸收光譜Fig.9 Absorption spectrum of medicinal herbs
來自美國華盛頓大學的 Arbab[43-44]等研究者們對小鼠皮膚產(chǎn)生程度不同的燒傷情況展開了太赫茲時域光譜實驗,并對燒傷程度分別為1,2,3度的小鼠皮膚細胞組織產(chǎn)生的成像圖進行了比較,其中涵蓋了吸收光譜與反射光譜。實驗發(fā)現(xiàn),針對于不同的燒傷程度,在0.5~0.7 THz,小鼠表皮灼傷組織的太赫茲吸收光譜程度更大,并且表現(xiàn)出比太赫茲波更高的反射率。在該波段的頻率范圍內(nèi),1度和2度的反射率較低,吸收程度較小,相對于沒有燒傷的皮膚組織,3度的燒傷反射率高達30%,這可能是由于燒傷部位細胞組織的含水量較高,形成了水腫。在對燒傷組織程度的時間依賴性研究中發(fā)現(xiàn),燒傷后的第3天,太赫茲反射率能夠反映燒傷的程度,在此之前檢測的結(jié)果與燒傷程度的相關(guān)性較弱,表明通過燒傷程度等級確認的光譜數(shù)據(jù)不是通過立即測量皮膚傷口獲得的。
另外,在表皮組織的太赫茲研究中,有研究人員對皮膚毛囊、汗腺結(jié)構(gòu)、皮膚細胞中的蛋白質(zhì)、DNA多糖和氨基酸等進行了實驗,并根據(jù)布魯格曼介電常數(shù)近似理論和雙德拜介電弛豫模型解釋不同皮膚層介電函數(shù)的變化,對通過皮膚表面反射出來的太赫茲信號進行了模擬[45-46]。
2.2.2 腫瘤研究
醫(yī)學應(yīng)用方面,太赫茲波的優(yōu)點較為顯著,如對人體的穿透性較低、具備較強的非電離性,這些都為太赫茲技術(shù)能夠完成對人體組織的無損及快速的診斷奠定了基礎(chǔ)。Cheon等[47]研究發(fā)現(xiàn),利用太赫茲顯微成像技術(shù)獲取淺表軟組織腫瘤的指紋譜在癌癥早期檢測中發(fā)揮著重要的作用。2018年,Tyler等[48]利用太赫茲成像技術(shù)對癌癥組織的鑒定結(jié)果可以輔助校正病理學結(jié)果。Yeo 等[49]通過太赫茲成像技術(shù)對人體的肺部和腸道內(nèi)惡性腫瘤做出研究,得到了其可以輔助內(nèi)窺鏡進一步進行臨床的結(jié)果。
目前,影像學是診斷早期癌癥的重要檢測方法,但傳統(tǒng)的醫(yī)學診斷技術(shù)對人體危害較大[50]。利用這一方法在正常肝臟組織與腫瘤組織上進行太赫茲光譜成像,如圖10,其中白色部分為腫瘤組織,黑色部分為正常組織[51],使得正常組織與腫瘤組織太赫茲成像取得較為明顯的效果。
圖10 肝臟正常組織與腫瘤組織Fig.10 Normal liver tissue and tumor tissue
采用光電導的THz-TDS系統(tǒng)對正常組織與腫瘤組織進行THz光譜檢測,結(jié)果表明,用太赫茲時域光譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)所觀察到的組織切面更加清晰,如圖11,相對于正常組織成像,腫瘤組織成像部分在圖11中用黑色矩形區(qū)域表示,從顏色上看,正常組織顏色是偏橘紅色的,但是根據(jù)成像結(jié)果表明,腫瘤組織的透射率高于正常組織[52]。
肝臟腫瘤組織的太赫茲成像如圖12,圖12a—圖12c,分別是肝臟腫瘤樣品在1.25,1.5和1.75 THz處檢測到的成像結(jié)果,從圖12中1.25 THz處所成圖像可以看出,成像的對比度在低頻下較差,隨著頻率的增加,成像部分的邊緣散射逐漸減弱,并且圖像的清晰度和對比度也得到了改善。因此,在合理的成像范圍內(nèi),盡可能選擇高頻位置是獲得高質(zhì)量成像的關(guān)鍵[53]。
圖11 太赫茲系統(tǒng)下的正常組織與腫瘤組織Fig.11 Normal tissue and tumor tissue under terahertz imaging
圖12 肝臟腫瘤組織的太赫茲成像Fig.12 Terahertz imaging of liver tumor tissue
2.2.3 骨密度研究
法國M.Bessou等[54-55]利用THz-CT技術(shù)實現(xiàn)骨頭太赫茲成像研究。該團隊在二維太赫茲成像的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種新的三維太赫茲波段計算機斷層成像方法,用于對干燥的人體骨骼進行成像,在無數(shù)的實驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計下,得到了太赫茲光譜相關(guān)的折射率及吸收率的各項參數(shù),它們在骨密度分析中有著很大的實用意義,這也是傳統(tǒng)的X射線技術(shù)檢測中無法得到的[56]。人體骨骼成像如圖13,圖13b和圖13c分別是左髖骨的X射線成像和太赫茲成像,可見髖骨的X光是高度可透射的,髖骨的下部看起來是不可透射的。在圖13c的太赫茲成像中可以清楚看出,髖骨翼包含更多的海綿狀組織,髖骨的下部包含更多的密質(zhì)骨[57]。該實驗表明,太赫茲成像能夠區(qū)分密致骨和松質(zhì)骨。
2.2.4 太赫茲輻射熱效應(yīng)對生物體細胞的影響
太赫茲熱輻射對生物體組織細胞的影響也受到各國研究者的廣泛關(guān)注。英國利物浦大學G.C. Ferreira等[58]分別研究了不同功率太赫茲輻射對人體細胞組織的影響。哈佛大學醫(yī)學院和洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究者們[59]提出太赫茲檢測技術(shù)很有可能對細胞進行無人狀態(tài)下的單獨接觸,僅通過機器來完成,但是目前這個想法只是基于想象出來的,還沒有得到證實??梢钥吹?,太赫茲這一領(lǐng)域技術(shù)逐步作用于細胞的各種研究,在不久的將來,將取得重大的成果。
圖13 人體骨骼成像Fig.13 Skeletal imaging of human body
本文主要通過對太赫茲時域光譜和太赫茲成像這2種技術(shù)展開研究,基于對不同樣本不同的探測方法,可以將太赫茲時域光譜體統(tǒng)分成2類,即透射式和反射式系統(tǒng)。太赫茲成像分成脈沖成像與連續(xù)波成像2種。根據(jù)這2種技術(shù)主要針對表皮組織、腫瘤、細胞等展開研究??梢缘玫皆?.5~0.7 THz內(nèi),表皮灼傷組織的太赫茲吸收光譜程度更大,并且表現(xiàn)出比太赫茲波更高的反射率。在中醫(yī)藥中,利用太赫茲時域光譜技術(shù)對不同草藥進行鑒定[60]。
但是經(jīng)過目前大量實驗操作以及研究學者的討論,太赫茲技術(shù)雖然較之前發(fā)展迅速,尤其在醫(yī)療領(lǐng)域階段。但是仍然還存在很多問題需要探索和研究:①醫(yī)療診斷只限于特定研究,缺少對大多數(shù)病例的普遍性研究,由于目前太赫茲調(diào)諧范圍的限制,多采用低頻頻段(<4 THz) 在醫(yī)療中進行研究,因此,基于這一現(xiàn)象,還需要對高頻段太赫茲波在腫瘤、組織等領(lǐng)域展開研究,可以對其分析波譜以及成像;②水的吸收程度。水對太赫茲波的吸收非常強,生物分子的溶液環(huán)境 將引起極大的噪聲,導致靈敏度差,甚至收集不到有效的太赫茲響應(yīng)信號,無法在保持有水的原液狀態(tài)下探測生物大分子的太赫茲響應(yīng)譜。因此,需要在這方面對其實現(xiàn)突破;③在醫(yī)學診斷方面,太赫茲檢測有可能作為現(xiàn)有影像學與病理學的有效補充應(yīng)用于腫瘤的早期診斷和手術(shù)切緣的判定,但目前這方面的應(yīng)用還處于初級階段,研究結(jié)果有限。
針對這些問題,在未來太赫茲發(fā)展階段中, 提出以下幾點目標:①增加太赫茲在醫(yī)療領(lǐng)域的全面發(fā)展,增加應(yīng)用范圍以及數(shù)據(jù)普及;②提高成像的分辨率,使成像更清晰在醫(yī)學上;③將成像技術(shù)和檢測特定蛋白質(zhì)、核酸相結(jié)合,開發(fā)出新型檢測儀器;④實時無損傷活體醫(yī)學成像和在體客觀病例檢測。
本篇文章先是對太赫茲成像和光譜技術(shù)進行了介紹,之后又圍繞著此技術(shù)在人體皮膚組織、腫瘤、骨質(zhì)、生物體細胞、中醫(yī)藥學等領(lǐng)域的研究進行了綜述,為今后太赫茲技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。從目前的研究成果來看,太赫茲技術(shù)在醫(yī)學檢測和診斷方面具有較大的應(yīng)用價值,將在醫(yī)療領(lǐng)域中成為一種十分重要的檢測手段。不過根據(jù)當前的研究進展而言,太赫茲光譜與成像技術(shù)還要經(jīng)過漫長的研究才能夠真正應(yīng)用在臨床中。
目前,隨著太赫茲器件的蓬勃發(fā)展,太赫茲光譜和成像技術(shù)也得到飛速發(fā)展。國內(nèi)外許多研究機構(gòu)圍繞其光譜和成像等多領(lǐng)域應(yīng)用展開研究工作,進一步促進了太赫茲領(lǐng)域的發(fā)展。我國在該領(lǐng)域的發(fā)展雖然起步較晚,但隨著研究人員的不斷努力,也取得了一些成果,仍有差距,需要日后國內(nèi)外研究者的共同努力,相信太赫茲光譜成像技術(shù)將造福全人類。