劉建國，李 虎，張孟潔，于文杰，欒維迎

（1.中國科學(xué)院海洋研究所海洋大科學(xué)中心 實驗海洋生物學(xué)重點實驗室，青島266071；2.青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點國家實驗室 海洋生物學(xué)與生物技術(shù)功能實驗室，青島266237；3.中國科學(xué)院大學(xué)，北京100047；4.紅球藻種質(zhì)培育與蝦青素制品開發(fā)國家地方聯(lián)合工程中心，楚雄675012）

紅球藻富含左旋結(jié)構(gòu)的天然蝦青素，在我國已被列為新資源食品，具有營養(yǎng)和食用安全性。新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）疫情在目前尚無特效治療藥物的情況下，通過膳食補充結(jié)構(gòu)明確、藥食同源、功效明顯的新型生物制品，對增強體質(zhì)、預(yù)防新冠疾病、減輕其癥狀以及加快康復(fù)都具有積極的意義。

1 蝦青素的基本特性

蝦青素為類胡蘿卜素氧化衍生物（化學(xué)名稱為3，3'?二羥基?4，4'?二酮基?β，β'?胡蘿卜素），其分子式為C40H52O4，分子量為596.86，屬于四萜類有機化合物，在分子中含13 個不飽和鍵共同組成的共軛大π 鍵［圖1（a）］，這也是自然界已知共軛雙鍵最多的化合物，其兩端的頭部具有羥基而賦予其親水性，在分子中間的碳氫長鏈賦予其疏水性，因此整個蝦青素分子兼具有親水與疏水的雙重特點。蝦青素也是目前已知唯一可穿越人體血腦、血胰腺和血睪丸等3 大屏障的類胡蘿卜素有機分子。蝦青素具有超強的抗氧化性，其抗氧化能力通常為傳統(tǒng)抗氧化物質(zhì)維生素E 的550～1000倍［圖1（b）］，也是目前人類已知的可食用物質(zhì)中抗氧化能力最強的有機分子。蝦青素可跨越并鑲嵌在細胞膜上［圖1（c）］［1］，能夠從細胞膜內(nèi)、膜外和膜中間捕獲活躍的自由基，保護細胞膜、增強膜的生物功能，使細胞膜免受氧化損傷。

圖1 蝦青素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖（a）、抗氧化活性對比圖（b）和橫跨細胞膜示意圖（c）[1]Figure 1 Chemicalstructureofastaxanthin（a），comparisonofantioxidant activity（b）and a transmembrane diagram of astaxanthin（c）[1]

紅球藻蝦青素的旋光異構(gòu)體為左旋結(jié)構(gòu)，與其他菌類發(fā)酵生產(chǎn)的蝦青素右旋結(jié)構(gòu)完全不同，與人工合成蝦青素1/4左旋異構(gòu)體、1/4右旋異構(gòu)體和1/2內(nèi)消旋異構(gòu)體的組成也有顯著差異，紅球藻蝦青素具有天然性和藥食同源性，兼具營養(yǎng)功能與多種生物功效。紅球藻蝦青素已被我國列為新資源食品。紅球藻規(guī)模化培養(yǎng)和蝦青素生產(chǎn)在我國已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化并逐漸走向成熟，商業(yè)化也逐步興起。蝦青素作為一種功能強大的抗氧化劑，一系列動物實驗顯示其在降低各類炎癥、肺部疾病，保護重要臟器，調(diào)節(jié)免疫等方面都具有明顯作用。

2 蝦青素在降低炎癥過度反應(yīng)中的作用

組織器官在受到傷害、出血或病原感染等刺激時會出現(xiàn)典型的紅腫、發(fā)熱、疼痛等局部炎癥反應(yīng)；而當炎癥嚴重時就會伴有全身反應(yīng)和發(fā)燒、白細胞增多等癥狀。這些都是正常的生理反應(yīng)，其局部紅腫是由于血流增大、液體增多和血液循環(huán)加快，可帶來更多的白細胞，從血管流到組織內(nèi)殺滅病原體；同時也借助血液循環(huán)，帶走更多的代謝廢物，清除異物和細胞碎片。

當機體免疫系統(tǒng)感受到外界的入侵時，免疫細胞會分泌細胞因子，促進免疫細胞產(chǎn)生、動員免疫蛋白。細胞因子包括：促炎癥細胞因子（激活多種免疫細胞，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展）和抑炎型細胞因子（激活某些細胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)）。二者之間此消彼長的平衡維護著人體的穩(wěn)態(tài)，相反二者失衡則導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，發(fā)生膿毒癥、休克甚至死亡。

2.1 蝦青素可抑制膿毒癥的炎癥反應(yīng)

在小鼠中，蝦青素預(yù)處理能夠顯著降低膿毒癥小鼠的死亡率，通過抑制炎癥因子的釋放從而抑制膿毒癥時的炎癥反應(yīng)，進而減輕各組織器官的功能損傷，對重要器官功能具有保護作用［2］。蝦青素減輕由膿毒癥引發(fā)的小鼠的炎癥和氧化反應(yīng)，減輕器官損傷，降低腹腔細菌負荷，提高盲腸結(jié)扎和穿刺（Cecal ligation and puncture，CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的存活率［3］。

2.2 蝦青素可抑制人血清中促炎癥因子的釋放

人體（足球運動員冬訓(xùn)期）服用后，蝦青素可通過有效抑制血清促炎癥因子的釋放，提高血清炎癥抑制因子的水平，改善炎癥反應(yīng)［4］。在小鼠中，蝦青素可增加心臟線粒體膜電位（MMP），并降低血漿白介素IL?1α、腫瘤壞死因子TNF?α等炎癥因子水平，從而起到一定的保護心臟作用［5］。

2.3 蝦青素對各類炎癥反應(yīng)具有減輕和抑制作用

不同的動物模型實驗顯示：蝦青素對各類炎癥均具有減輕和抑制作用（表1）。

2.4 蝦青素可通過抑制炎癥因子緩解肝部炎癥及肝損傷

在小鼠中，蝦青素先通過抑制炎癥因子（如TNF?α、IL?6、IL?1β 和IFN?γ）的釋放，減輕血清肝酶和病理損傷；其次通過下調(diào)TNF?α 介導(dǎo)的JNK/p?JNK 通路，降低B 淋巴細胞瘤?2 蛋白（Bcl?2）的磷酸化，進而發(fā)揮其抗凋亡作用，從而對伴刀豆球蛋白A（ConA）誘發(fā)的自身免疫性肝炎起到一定的保護作用［18］。在鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠中，蝦青素通過阻止晚期糖基化終產(chǎn)物的形成和抗炎作用，對糖尿病引發(fā)的肝功能損害起到抑制作用［19］。蝦青素可通過調(diào)節(jié)肝組織中抗氧化酶mRNA 的表達，從而緩解LPS 引起的肝臟氧化應(yīng)激，減輕急性肝損傷，保護小鼠肝細胞形態(tài)，提高肝臟抗氧化水平［20］。蝦青素對對乙酰氨基酚所致的小鼠肝損傷具有明顯保護作用，其作用機制可能是蝦青素能夠抑制大劑量的對乙酰氨基酚引起的炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損細胞膜，降低肝細胞膜通透性，減少轉(zhuǎn)氨酶的含量，還能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及提高體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）等酶的活性從而起到保護肝臟的作用［21?22］。在大鼠中，蝦青素通過降低肝組織中的丙二醛（MDA）和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）水平，提高谷胱甘肽（GSH）水平和SOD活性，進而提高抗氧化能力緩解四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷［23］。在小鼠中，蝦青素通過調(diào)控一系列炎癥相關(guān)信號通路基因和蛋白的表達，影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成的平衡，顯著改善肝、腸組織的內(nèi)環(huán)境，促進小鼠血液中促炎癥因子含量下降，使得血液中內(nèi)毒素的含量顯著降低，脂聯(lián)素的含量明顯升高，肝損傷及脂肪堆積相關(guān)酶的水平顯著降低、肝臟組織中脂肪堆積現(xiàn)象減輕等一系列變化，證實了蝦青素對酒精性肝損傷具有明顯的保護作用［24］。

表1 蝦青素對過敏皮炎、腸炎、眼部炎癥、神經(jīng)炎癥的動物模型實驗以及細胞炎癥的細胞株實驗效果Table 1 Experimental effects of astaxanthin on animal models of allergic dermatitis，enteritis，ocular inflammation，neuroinflammation and cell lines of cell inflammation

2.5 蝦青素復(fù)方制品還可抑制其他多種炎癥反應(yīng)

在小鼠中，蝦青素顯示如下功能：顯著減輕小鼠耳廓腫脹，可以抑制炎癥早期的水腫和組織液滲出，具有一定抗急性炎癥的作用；明顯減小大鼠肉芽腫重量，具有抑制炎癥晚期的肉芽組織生成的能力，在炎癥增殖期會起到一定抑制作用；對由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠急性胸膜炎抑制作用顯著；對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠（CIA）模型的關(guān)節(jié)炎有顯著的預(yù)防和治療作用，抗炎消腫作用明顯，能減輕或減緩炎性反應(yīng)，促進足跖炎癥腫脹的吸收和消散［25］。

2.6 人體觀察

研究發(fā)現(xiàn)，年輕足球運動員在運動前補充蝦青素，可增強其唾液免疫球蛋白（IgA）的響應(yīng)，減弱肌肉損傷，從而避免由嚴格的體育訓(xùn)練導(dǎo)致炎癥發(fā)生；此外，蝦青素在黏膜免疫損傷個體中還可發(fā)揮出顯著生理調(diào)節(jié)作用［26］。在年輕女性中，蝦青素可以降低DNA 損傷的標志物和急性期蛋白，刺激分裂素誘導(dǎo)的淋巴細胞增生，提高自然殺傷細胞的細胞毒性，增加T 細胞和B細胞亞群總數(shù)，從而提高機體免疫響應(yīng)［27］。

蝦青素在不同哺乳生物（小鼠、大鼠、人體）的不同器官組織（肝、腸道、神經(jīng)、心臟、血液、耳和皮膚等）以及細胞株方面的研究工作，可以發(fā)現(xiàn)：蝦青素通過各種不同通路（如核轉(zhuǎn)錄因子、腫瘤壞死因子、白介素、干擾素、T 細胞和B 細胞等），降低促炎癥因子產(chǎn)生,抑制炎癥，或促進抑制炎癥因子的產(chǎn)生，維持促炎癥因子與抑制炎癥因子之間的動態(tài)平衡，避免炎癥過激反應(yīng)與損傷的發(fā)生。由此可以預(yù)測，通過膳食補充新資源食品紅球藻蝦青素可有效降低和減少COVID?19 導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

3 蝦青素與肺部疾病（降低急性肺損傷、肺纖維化、肺癌等）

3.1 蝦青素可改善急性肺損傷

在小鼠中，蝦青素可以通過調(diào)節(jié)促炎性因子、抗炎因子的釋放以及拮抗氧化應(yīng)激，對LPS 所致的小鼠急性肺損傷產(chǎn)生保護作用。蝦青素能降低因LPS 誘發(fā)的血TNF?α、IL?8、MPO、MDA 含量與肺組織濕重/干重比的升高，同時抑制肺組織IL?10含量、血SOD 與GSH?Px活性的降低，改善血中淋巴細胞亞群分布［28］。蝦青素可顯著減輕CLP 導(dǎo)致的小鼠急性肺損傷，其機制可能與蝦青素抑制炎癥反應(yīng)、氧化/硝化應(yīng)激、肺細胞凋亡有關(guān)［29］。

3.2 蝦青素可減輕肺纖維化

在小鼠中，蝦青素通過提高機體的抗氧化能力、下調(diào)促纖維化因子TFF?β1的表達，能夠有效地減輕放射性肺纖維化［30］。在大鼠中，蝦青素通過降低轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）水平，下調(diào)Smads/ERK 通路的方式，可明顯抑制博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化［31?32］。蝦青素能抑制肺實質(zhì)變形和膠原沉積，通過促進依賴于線粒體動力相關(guān)蛋白Drp?1 介導(dǎo)線粒體分裂的成肌纖維細胞凋亡，阻止肺纖維化［33］。蝦青素在體內(nèi)外可通過阻止活化細胞的分化轉(zhuǎn)移、抑制增殖及促進凋亡，明顯改善體內(nèi)肺泡結(jié)構(gòu)，減輕膠原沉積，緩解或阻止肺纖維化［34］。

3.3 蝦青素可抑制肺癌細胞

在裸鼠實驗中，蝦青素通過介導(dǎo)Bcl?2，Bcl?2 相關(guān)X 蛋白（Bax）及血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)蛋白（VEGF?C）的表達，控制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、引起腫瘤細胞凋亡，增強機體的抗腫瘤作用。中、高劑量的蝦青素對人源肺癌A549 裸鼠移植瘤具有治療效果，且以蝦青素高劑量治療效果最佳［35］。在NSCLC（Non?small cell lung cancer）細胞中，蝦青素通過下調(diào)MKK1/2?ERK1/2 介導(dǎo)的胸苷酸合成酶的表達，可增強培美曲塞（Pemetrexed，一種抗癌藥物）對肺癌細胞的細胞毒性［36］。蝦青素可通過降低AKT激酶活性，實現(xiàn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)蛋白Rad51 的下調(diào)表達，從而增強絲裂酶素C（Mitomycin?C）對人非小細胞肺癌細胞（Human non?small cell lung cancer cells）的細胞毒性［37］。通過腫瘤小鼠模型飼喂蝦青素實驗，證實蝦青素對黑色素瘤細胞的肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用，并可提高模型鼠的存活率［38］。

從上述研究中不難發(fā)現(xiàn)：紅球藻蝦青素具有改善急性肺損傷、減輕肺纖維化、抑制肺癌等功能性作用。在目前尚無COVID?19特效治療藥物的情況下，通過膳食補充結(jié)構(gòu)明確、藥食同源、功效明顯的新型生物制品，對增強健康、預(yù)防／延緩和減輕COVID?19 疾病以及加快身體康復(fù)都具有十分積極的現(xiàn)實意義。