朱 彤，張 楚，邊欣怡，劉麗婷，劉 洪，汪 輝，余 楠

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科1，中西醫(yī)結(jié)合科2，湖北 武漢 430030）

正常大小卵巢癌綜合征（normal-sized ovary carcinoma syndrome，NOCS）是指肉眼所見卵巢大小正常的女性腹腔彌漫性轉(zhuǎn)移性惡性疾病。該病在1989 年由Feuer GA 等[1]首次報(bào)道，包括以下四種類型：卵巢原發(fā)腫瘤（ovarian carcinoma，OC）、腹膜間皮瘤（diffuse malignant mesothelioma，DMM）、卵巢外腹膜漿液性乳頭狀癌（extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma，EPSPC）和不明來(lái)源的轉(zhuǎn)移性腫瘤（metastatic tumours，MT）。其中卵巢原發(fā)腫瘤、腹膜間皮瘤、卵巢外腹膜漿液性乳頭狀癌均來(lái)源于第二苗勒系統(tǒng)，其組織學(xué)、分子特征及臨床表現(xiàn)相似，目前主要沿用相同分期卵巢癌的治療模式[2，3]。來(lái)源不明的轉(zhuǎn)移性腫瘤其原發(fā)灶多為胃、闌尾、結(jié)腸等組織[4，5]，目前尚無(wú)針對(duì)性的診療方案。本文就我院收治的35 例正常大小卵巢癌綜合征患者，對(duì)不明來(lái)源的轉(zhuǎn)移性腫瘤與第二苗勒系統(tǒng)來(lái)源的兩組患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期為正常大小卵巢癌綜合征提供新的診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2019 年12 月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院經(jīng)開腹探查和病理檢查診斷為正常大小卵巢癌綜合征患者35例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：開腹探查腹腔有廣泛彌散性轉(zhuǎn)移灶，雙側(cè)卵巢大小正常，卵巢表面有或沒有贅生物；術(shù)前影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)灶；術(shù)前未接受過(guò)化療或放療，近期未曾進(jìn)行過(guò)卵巢相關(guān)手術(shù)；病理檢查為卵巢原發(fā)癌或者其他器官轉(zhuǎn)移癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 周歲；②符合Feuer GA 等[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者個(gè)人基本信息及臨床資料缺失；②患者入院前患有嚴(yán)重肝腎、心血管等影響預(yù)后的疾病。按照組織學(xué)來(lái)源是否為第二苗勒系統(tǒng)將其分為苗勒組（n=30）與轉(zhuǎn)移組（n=5）。

1.2 方法 收集患者年齡、孕產(chǎn)史、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床癥狀、CA125、CEA、CA199、腹水量、手術(shù)方式、化療方案和周期、隨訪至2020 年12 月生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較用Fisher 精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 苗勒組年齡、絕經(jīng)人數(shù)高于轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組孕次、產(chǎn)次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組臨床特征比較 兩組腹痛、陰道流血或流液、體檢腫瘤標(biāo)志物增高、胸悶氣促發(fā)生率及CA125、CEA 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；苗勒組腹脹發(fā)生率、腹水含量高于轉(zhuǎn)移組，CA199 低于轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

表2 兩組臨床特征比較[n（%），]

表2 兩組臨床特征比較[n（%），]

2.3 兩組輔助檢查比較 苗勒組30 例患者均行B 超檢查，其中16 例提示疑似附件病變；B 超未發(fā)現(xiàn)附件病變者中有7 例行CT 檢查，5 例發(fā)現(xiàn)盆腔大網(wǎng)膜多發(fā)灶，1 例發(fā)現(xiàn)胃竇下方結(jié)節(jié)影，1 例僅發(fā)現(xiàn)盆腔積液；B 超未發(fā)現(xiàn)附件病變者3 例行PET-CT 檢查，2 例疑似附件病變，1 例發(fā)現(xiàn)腹膜多發(fā)灶。轉(zhuǎn)移組5例行B 超檢查，3 例疑似附件病變，其中2 例行PET-CT 或CT 檢查后發(fā)現(xiàn)盆腔多發(fā)灶；2 例未發(fā)現(xiàn)附件病變患者，其中1 例行PET-CT 檢查提示附件病變。

2.4 兩組治療方法比較 苗勒組30 例患者手術(shù)方式均為全子宮切除＋雙附件切除＋大網(wǎng)膜切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，22 例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；轉(zhuǎn)移組5 例患者行全子宮切除＋雙附件切除＋大網(wǎng)膜切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，2 例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后苗勒組29 例患者進(jìn)行了化療，均為TP 方案；轉(zhuǎn)移組4 例患者進(jìn)行了化療，均為TP 方案。

2.5 兩組正常大小卵巢癌組織來(lái)源分布情況比較35 例患者中，苗勒組30 例，占85.71%：主要為卵巢原發(fā)腫瘤和卵巢外腹膜漿液性乳頭狀腺癌；轉(zhuǎn)移組5 例，占14.28%，來(lái)源于胃、闌尾、直腸、消化道，不能明確具體來(lái)源器官，見表3。

2.6 兩組誤診情況比較 苗勒組30 例患者中21 例在首診時(shí)疑為本病，5 例在腫瘤科或消化科誤診為消化系統(tǒng)腫瘤、3 例在消化內(nèi)科誤診為肝硬化腹水、1 例誤診為結(jié)核性腹膜炎。轉(zhuǎn)移組5 例患者中3 例因B 超發(fā)現(xiàn)疑似卵巢病變、CA199 升高，疑為卵巢腫瘤；1 例在內(nèi)科誤診為結(jié)核性腹膜炎經(jīng)抗癆治療后無(wú)好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入婦科，1 例在消化內(nèi)科診斷為消化系統(tǒng)腫瘤。

表3 兩組正常大小卵巢癌組織來(lái)源分布情況比較（n，%）

2.7 兩組治療結(jié)局比較 隨訪至2020 年12 月，苗勒組30 例患者中17 例仍存活，9 例死亡，4 例失訪。26 例患者的存活時(shí)間5～54 個(gè)月，平均存活時(shí)間18.9 個(gè)月。轉(zhuǎn)移組5 例患者中2 例存活，3 例死亡，存活時(shí)間5～36 個(gè)月，平均存活時(shí)間14.4 個(gè)月。轉(zhuǎn)移組存活時(shí)間短于苗勒組，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

正常大小卵巢癌綜合征是一種罕見疾病，1898年Feuer GA 等[1]在開腹探查時(shí)發(fā)現(xiàn)女性腹腔內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移性病灶，其卵巢大小正常，表面有或者沒有顆粒，故將其歸納為正常大小卵巢癌綜合征，該疾病約占同期卵巢癌患者的3%。目前對(duì)于該疾病的診斷一直沿用Feuer GA 等[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文35 例患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該病的組織來(lái)源一共分為四種疾病類型，本研究中該病主要組織學(xué)來(lái)源為卵巢24 例（68.57%），其次為腹膜6 例（17.14%），轉(zhuǎn)移癌5 例（14.28%），這與文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]一致。本研究中未發(fā)現(xiàn)惡性腹膜間皮瘤患者，可能與其較低的發(fā)病率和不常見的致病因素（石棉接觸史及ALK 重排）有關(guān)[9，10]。

除不明來(lái)源的轉(zhuǎn)移性腫瘤外，卵巢原發(fā)腫瘤、EPSPC 及惡性腹膜間皮瘤均起源于第二苗勒系統(tǒng)[9]。目前尚無(wú)證據(jù)表明轉(zhuǎn)移性腫瘤與第二苗勒系統(tǒng)來(lái)源的正常大小卵巢癌綜合征患者診斷及預(yù)后的區(qū)別，因此本研究比較了兩組患者的臨床癥狀及預(yù)后特征。結(jié)果顯示，與轉(zhuǎn)移組比較，苗勒組患者腹脹發(fā)生率高，且腹水量增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。卵巢癌的腹水產(chǎn)生主要因淋巴孔堵塞，毛細(xì)血管通透性增加，惡性腹水蛋白含量高，從而導(dǎo)致液體的重吸收平衡破壞，腹水量增加與預(yù)后不良有關(guān)[11]。本研究中，苗勒組腹水量多于轉(zhuǎn)移組，而生存時(shí)間較轉(zhuǎn)移組長(zhǎng)，與多數(shù)研究中腹水多預(yù)后不良的臨床現(xiàn)象不一致，這提示不同的病理類型可能影響正常大小卵巢癌的預(yù)后，因此在診斷過(guò)程中需要加以甄別。

本研究發(fā)現(xiàn)苗勒組患者平均年齡較轉(zhuǎn)移組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），轉(zhuǎn)移組患者較苗勒組更趨年輕化。根據(jù)結(jié)果分析，苗勒組患者多為絕經(jīng)患者，而轉(zhuǎn)移組多為未絕經(jīng)患者，因此對(duì)于未絕經(jīng)患者發(fā)現(xiàn)附件病變、盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移灶應(yīng)警惕此病。CA125 是診斷上皮性卵巢癌一個(gè)常用的標(biāo)志物，也有學(xué)者[12]將CA125 作為與其他腫瘤鑒別的標(biāo)志物。郭喆等[13]報(bào)道的原發(fā)于卵巢的NOCS 一般多伴有CA125 的異常增高，本研究同樣發(fā)現(xiàn)苗勒組患者CA125 值較轉(zhuǎn)移組高。CA199 是一種糖鏈抗原，在多數(shù)胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、患者血清中異常增高，是消化道腫瘤中有較高的診斷價(jià)值的指標(biāo)[14，15]。本研究中，CA199 在轉(zhuǎn)移組異常增高，這與納入的轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)灶為胃、闌尾和直腸等消化道器官相一致，并且其在苗勒組增高不明顯，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，CA125 和CA199 可能成為鑒別診斷兩組患者的潛在指標(biāo)。

正常大小卵巢癌綜合征患者早期可無(wú)臨床癥狀，或出現(xiàn)下腹隱痛、陰道出血、分泌物增多、腹脹、納差、尿頻、乏力等輕微非特異性癥狀，疾病晚期上述癥狀進(jìn)行性加重，而B 超僅提示大量腹水，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。因以上癥狀不具特異性，且臨床表現(xiàn)與肝硬化腹水及結(jié)核性腹膜炎腹水相似，故誤診率極高。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT 和PET-CT 的應(yīng)用普及，誤診率逐漸降低。賈鳳林等[16]報(bào)道NOCS 患者中術(shù)前CT 顯示雙側(cè)附件正常或增大，可見“卵巢血管蒂”，大網(wǎng)膜不同形態(tài)增厚，呈“餅狀”或多發(fā)性結(jié)節(jié)樣等改變，18 例患者中正確診斷17 例，診斷符合率為94.4%。Kanda M 等[17]也提出PET-CT 在原發(fā)病灶不明時(shí)對(duì)疾病的診斷有重要的價(jià)值。本研究中，B超檢出的附件病變率在苗勒組為53.3%，轉(zhuǎn)移組為60%，輔以CT 及PET-CT 檢查后，此病的診斷率提高至苗勒組70%，轉(zhuǎn)移組80%。因此對(duì)于不明原因的消化道癥狀患者，可考慮結(jié)合CT 或PET-CT 檢查以提高檢出率。

因正常大小卵巢癌綜合癥較為罕見，既往多為個(gè)案報(bào)道，治療一般參考同期卵巢癌治療方式，因此本研究中所有患者仍沿用卵巢癌手術(shù)治療加TP 方案化療，本研究中轉(zhuǎn)移灶均來(lái)源于消化道，對(duì)于轉(zhuǎn)移組患者尚未采用消化道轉(zhuǎn)移腫瘤FOLFOX 等化療方式[18，19]，對(duì)患者預(yù)后的影響尚不能準(zhǔn)確評(píng)估。對(duì)于不明來(lái)源轉(zhuǎn)移組患者的治療，根據(jù)不同的來(lái)源類型，多學(xué)科合作探討更為有效的化療或放療方案是亟待完善的工作。

綜上所述，NOCS 的癥狀特異性較差，早期發(fā)現(xiàn)較為困難，故易誤診和漏診，因此對(duì)于出現(xiàn)不明原因腹脹、腹水、CA125 增高的患者，盡管雙附件未見明顯包塊，也要高度懷疑NOCS，輔以CT 或PET-CT檢查。此外，對(duì)于尚未絕經(jīng)，腹脹、腹水臨床癥狀無(wú)或輕微，伴有CA199 增高，輔助檢查提示卵巢病變或盆腔彌散性病變的患者，應(yīng)高度懷疑為不明來(lái)源的NCOS，盡早剖腹探查或腹腔鏡探查確診，盡量切除癌灶，進(jìn)行有效化療或放療，以期獲得最佳生存期和預(yù)后。