馮美娜，杜遠(yuǎn)敏，許 康

（武漢市長江航運(yùn)總醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015）

視神經(jīng)脊髓炎譜系?。╪euromyelitis optic spectrum diseases，NMOSD）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，常于青壯年起病，復(fù)發(fā)率和致殘率高。血清水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體在NMOSD 的診斷中起到關(guān)鍵的作用，2015 年國際NMO 診斷小組修訂了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisoptic spectrum diseases，NMOSD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為AQP4-IgG 陽性和陰性組，但仍有部分NMOSD 患者的血清AQP4 抗體陰性。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體在AQP4 抗體陰性的NMOSD 患者血清中呈陽性反應(yīng)，并隨著MOG 抗體的研究增大，發(fā)現(xiàn)此類患者的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)與經(jīng)典的AQP4 抗體陽性NMOSD 患者有所區(qū)別，有學(xué)者提出該抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病可能成為特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（idiopath icinflammatory demyelinating disease，IIDDs）中新的一種類型，稱之為MOG 抗體介導(dǎo)的IIDDs（簡稱為“MOG 抗體病”）[1]。因此，本研究采用Meta 分析的方法收集目前國內(nèi)外發(fā)表的MOG 抗體陽性和AQP4 抗體陽性NMOSD 患者的臨床及影像學(xué)的研究，比較兩者在臨床及影像學(xué)的特征，旨在提高對MOG-IgG 陽性NMOSD 的認(rèn)識，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CYM-disc）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），PubMed、EBASE 和Cochrane Library 等截至2019年12 月。中文檢索詞：視神經(jīng)脊髓炎譜系?。灰暽窠?jīng)脊髓炎；Devic ??；視神經(jīng)炎；脊髓炎；脫髓鞘疾??；髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體；水通道蛋白4 抗體；MOG 抗體；AQP4 抗體。英文檢索詞：myelin oligodendrocytes glycoprotein antibody；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；MOG antibody ；MOG-IgG；NMO Spectrum Disorder；NMO Spectrum Disorders；Neuromyelitis Optica；Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders；Devic Neuromyelitis Optica；AQP4 antibody；AQP4-IgG；Aquaporin-4 antibody。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型為對照試驗(yàn)，研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為確診的NMOSD，采用2015 年國際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究方法為對照研究；③原始文獻(xiàn)需提供的數(shù)據(jù)至少具有以下主要結(jié)果之一，包括性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀；④原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物實(shí)驗(yàn)；②研究對象是非NMOSD 患者；③患者為兒童；④個(gè)案報(bào)道或綜述；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2 位研究者分別獨(dú)立的對文獻(xiàn)檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，意見不一致時(shí)經(jīng)討論決定。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，然后閱讀文獻(xiàn)，刪除不相關(guān)文獻(xiàn)，最后確定納入的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 從最終納入的研究中進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，提取的信息如下：第一作者姓名、出版年限、性別、患者數(shù)量、平均年齡、臨床表現(xiàn)（視神經(jīng)炎、脊髓炎、視神經(jīng)和脊髓炎）、存在頭MR 病灶患者數(shù)量、經(jīng)典NMOSD 病灶數(shù)量等。采用紐卡斯?fàn)?-渥太華量表（the Newcastle--Ottawa Scale，NOS），對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，對質(zhì)量差、報(bào)道信息少、無法利用的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對提取的效應(yīng)量通過Cochane 圖書館官網(wǎng)提供的Revman5.3 軟件統(tǒng)計(jì)分析。二分類效應(yīng)量合并采用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）及95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。連續(xù)型變量效應(yīng)量的合并采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示，當(dāng)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用I2值作為異質(zhì)性檢驗(yàn)（testforheterogeneity）的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)I2＞50%，即為存在顯著異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%，即各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小。對存在顯著異質(zhì)性的效應(yīng)量，采用敏感性分析的方法來判斷異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)172 篇[萬方數(shù)據(jù)庫10 篇；中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）8 篇；中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CYM-disc）3 篇、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）2 篇，PubMed 100 篇、EBASE 49 篇）。通過閱讀文章題目與摘要后，初步篩選出17篇文獻(xiàn)。對17 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，排除10 篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7 篇文獻(xiàn)[2-8]，共有437 例患者，其中AQP4-IgG 陽性組有345 例，MOG-IgG 陽性組92 例。納入的7 篇文獻(xiàn)均為回顧性病例對照試驗(yàn)，納入文獻(xiàn)的一般特征，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 兩組發(fā)病年齡比較 共納入6 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.32，I2=14%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MOG-lgG 陽性組發(fā)病年齡小于AQP4-lgG 陽性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.36，95%CI（-11.99，-4.73），P＜0.0001]，見圖2。

2.2.2 兩組以視神經(jīng)炎發(fā)病情況比較 共納入7 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.42，I2=1%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，MOG-lgG 陽性組以視神經(jīng)炎發(fā)病者多于AQP4-lgG 陽性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.97，95%CI（1.07，3.62），P=0.03]，見圖3。

2.2.3 兩組以脊髓炎發(fā)病的情況比較 共納入5 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.25，I2=26%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組以脊髓炎發(fā)病的情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.44，95%CI（0.16，1.19），P=0.11]，見圖4。

2.2.4 兩組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的情況比較共納入6 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.08，I2=49%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.46，95%CI（0.55，3.84），P=0.44]，見圖5。

2.2.5 兩組頭部MR 典型病灶數(shù)目比較 共納入5 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.09，I2=50%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數(shù)目多于MOG 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.29，95%CI（0.14，0.60），P=0.0007]，見圖6。

2.2.6 兩組合并自身免疫病情況比較 共納入3 篇研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.45，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組合并自身免疫疾病多于MOG 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.34，95%CI（0.13，0.90），P=0.03]，見圖7。

圖2 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組發(fā)病年齡的Meta 分析

圖3 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經(jīng)炎發(fā)病的Meta 分析

圖4 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以脊髓炎發(fā)病的病例Meta 分析

圖5 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經(jīng)炎合并脊髓炎發(fā)病的病例Meta 分析

圖6 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數(shù)目Meta 分析

圖7 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組合并自身免疫疾病Meta 分析

3 討論

NMOSD 是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，隨著AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)，該病從多發(fā)性硬化中脫離出來，成為一種獨(dú)立疾病。研究發(fā)現(xiàn)[9]，有高達(dá)25%的NMOSD 患者AQP4-IgG 血清呈陰性，這些患者可能檢測出MOG-IgG 抗體。MOG 是一種次要的髓磷脂抗原，僅構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓磷脂蛋白的0.05%[10]。然而，多項(xiàng)指標(biāo)提示人MOG 抗體可在體內(nèi)外誘導(dǎo)細(xì)胞毒性[11，12]，從NMO 患者獲得的MOG 抗體注射到小鼠大腦中會直接損傷髓磷脂，其損傷方式與AQP4 抗體明顯不同，且是可逆的[13]。在臨床表現(xiàn)上，MOG-IgG 陽性與AQP4-IgG 陽性患者相比也存在差異，本研究證實(shí)了MOG-IgG 陽性患者發(fā)病年齡更早，視神經(jīng)炎發(fā)病率高于AQP4-IgG 陽性組，而AQP4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數(shù)及合并自身免疫疾病要多于MOG-lgG 陽性組，提示MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標(biāo)志物，對疾病的診斷、治療和預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

影像學(xué)表現(xiàn)對NMOSD 診斷至關(guān)重要，典型NMOSD 頭部MRI 表現(xiàn)為病灶多分布于腦室旁沿室管膜周圍分布的AQP4 高表達(dá)區(qū)域，少數(shù)表現(xiàn)為位于側(cè)腦室旁類似于MS 樣的不典型病灶[3]。本Meta分析顯示AQP4-IgG 陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數(shù)目多于MOG-IgG 組。此外，脊髓MR 病灶兩者也存在差異，本研究中納入文獻(xiàn)多數(shù)未區(qū)分，故未做Meta 分析。但有研究表明[14]，MOGIgG 陽性患者中約65.9% MRI 可見脊髓損害，其中超過70%患者顯示病灶超過3 個(gè)椎體節(jié)段，稱之為長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30%患者M(jìn)RI 顯示病灶小于3 個(gè)節(jié)段，即非長節(jié)段橫慣性脊髓炎（nonlongitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不連續(xù)的NETM 病灶可能特征性的存在于MOGIgG 陽性患者中，且病灶常累及下胸脊髓和圓錐，而不累及頸段[15，16]，有助于與AQP4-IgG 陽性NMOSD進(jìn)行鑒別。約70%患者表現(xiàn)為病灶處脊髓腫脹和強(qiáng)化[17]。頸段和胸段病灶最多見，但也可累及脊髓下段，脊髓圓錐受累是該病的特征性表現(xiàn)之一[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG 陽性患者視神經(jīng)炎發(fā)病高于AQP4-IgG 陽性患者，可能由于視神經(jīng)區(qū)MOG高表達(dá)所致[4]。磁共振掃描可顯示廣泛的視神經(jīng)病變，伴腫脹及累及眶內(nèi)節(jié)段，增強(qiáng)有強(qiáng)化，可累及視神經(jīng)全長的一半，可見雙側(cè)視神經(jīng)受損，部分累及視交叉，而MOG 抗體與AQP4 抗體NMOSD 不同的是，病變常位于視交叉前方，且視神經(jīng)病變和視神經(jīng)周圍的脂肪組織均有增強(qiáng)影象。盡管在急性期視力下降明顯，但MOG 抗體患者的視神經(jīng)炎多數(shù)預(yù)后較好，只有10%～20%的患者留下了永久性的視力缺陷[18]。

綜上所述，MOG-IgG 陽性NMOSD 患者與AQP4-IgG 陽性患者在發(fā)病年齡、臨床和影像學(xué)表現(xiàn)及合并自身免疫疾病上存在一定差異，MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標(biāo)志物，臨床上懷疑AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者，應(yīng)完善MOGIgG 及MRI 檢查，可能有助于早期診斷及治療。