錢 薇，熊 昊

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstr uctive pulmonary disease, COPD）是一種以氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥為特征的疾病。據(jù)調(diào)查顯示，目前全球COPD患者高達3.8億，且呈上升趨勢，嚴重威脅人類健康，已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題[1-2]。COPD的病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指COPD患者短時間內(nèi)出現(xiàn)呼吸道癥狀加重，需變更治療方案進行控制。COPD急性加重是COPD病程的重要組成部分，可使患者癥狀加重和肺功能下降加速，且可增加病死率[3-4]。因此對AECOPD的有效治療是預防COPD進展的關鍵。羅氟司特是特異性磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4，PDE4）抑制劑，可用于伴慢性支氣管炎且有頻繁加重史的重度COPD患者附加于支氣管舒張劑治療上的維持治療[5]。本研究選取宜賓市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的136例AECOPD患者為研究對象，予以口服羅氟司特治療，效果良好。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2017年1月—2018年9月宜賓市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的136例AECOPD患者為研究對象。納入標準：符合AECOPD的臨床診斷標準[6]；年齡50～78歲；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：合并其他部位感染等全身炎癥反應性疾??；合并呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病或有嚴重心肝腎疾病患者；近3個月內(nèi)使用免疫抑制劑、糖皮質激素和乙酰半胱氨酸等抗氧化劑；存在肺纖維化及肺結核等其他影響肺功能疾病。所有患者中男78例，女58例；年齡50～78歲，平均（60.72±5.46）歲；體質量指數(shù)18.62～24.16 kg/m2，平均（22.26±2.48）kg/m2；吸煙56例，非吸煙80例；COPD病程5～16年，平均（11.95±4.67）年；慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分（25.69±3.82）分。將患者按隨機數(shù)字表法分2組，各68例。2組性別比、年齡、體質量指數(shù)、吸煙情況、病程、CAT評分等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05) (表1)。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者一般資料比較

1.2 方法 2組予以抗感染、平喘等常規(guī)對癥治療。對照組予以布地奈德混懸液抗炎（澳大利亞阿斯利康有限公司，澳大利亞，生產(chǎn)批號：國藥準字H20140475）2 mg + 0.9%生理鹽水10 ml超聲霧化吸入，2次/d。觀察組在對照組基礎上，予以羅氟司特片（山東方明藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，中國，生產(chǎn)批號：30201）治療，500 mg口服，1次/d。2組連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標 比較2組治療前和治療后肺功能[第1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 s, FEV1)、第1 s用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 s/forced vital capacity, FEV1/FVC)]、氧化應激反應指標[丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)、8-異前列腺素F2α(8-Isoprostaglandin F2α, 8-iso-PGF2α)]和炎癥因子指標[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白細胞介素8 (interleukin-8, L-8)、白細胞介素17 (interleukin-17,IL-17)]；觀察治療過程中2組不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺功能指標比較 治療前2組FEV1、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組FEV1、FEV1/FVC高于治療前（P＜0.05），觀察組FEV1、FEV1/FVC高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能指標比較

2.2 血清炎性因子水平比較 治療前2組血清TNF-a、IL-8、IL-17水平組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組血清TNF-α、IL-8、IL-17水平低于治療前（P＜0.05）；治療后血清TNF-α、IL-8、IL-17水平觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性因子水平比較

2.3 血清氧化應激指標比較 治療前2組血清MDA、SOD、GSH-px、8-iso-PGF2α水平組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組血清MDA、8-iso-PGF2α水平低于治療前，血清SOD、GSH-px水平高于治療前（P＜0.05）；治療后血清MDA、8-iso-PGF2α水平觀察組低于對照組，血清SOD、GSH-px水平觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后2組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者氧化應激指標比較

2.4 不良反應發(fā)生率比較 治療過程中，2組未出現(xiàn)嚴重不良反應。對照組發(fā)生惡心嘔吐2例、頭痛3例；觀察組發(fā)生惡心嘔吐2例、頭痛3例、腹瀉3例、體質量減輕2例，程度較輕，均自行緩解。2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD是一種常見呼吸系統(tǒng)疾病。近年來，COPD發(fā)病率及病死率呈上升趨勢，對人類健康造成極大威脅[2]。AECOPD是指COPD患者突然出現(xiàn)急性起病，表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀迅速惡化，超出日常變異范圍，需要改變藥物治療方案才能有效緩解的狀態(tài)[6]。COPD患者若1年內(nèi)反復出現(xiàn)多次AECOPD，可引起肺功能進行性下降及健康狀況不良。因此，AECOPD是造成COPD患者死亡的主要原因。COPD急性加重的確切機制還未完全明了，可能與上呼吸道細菌或病毒感染所致的炎性反應和氧化應激造成機體組織損傷有關[7-8]。AECOPD因上呼吸道細菌或病毒感染而激活炎性細胞釋放TNF-α、細胞間黏附分子、IL-8及IL-13等多種介質，促進中性粒細胞炎性反應，造成對肺組織進行損害[9]。COPD患者急性期加重期血清炎性因子濃度顯著上升，且與疾病嚴重程度呈正相關，表明炎性因子在COPD病情發(fā)展中扮演著重要角色[10]。有研究報道，AECOPD患者在急性感染刺激下，會釋放炎癥反應的啟動因子TNF-α，從而加重慢性炎癥反應，造成肺組織損傷[11]；IL-8是一種對中性粒細胞具有趨化活性的細胞因子，可使組胺釋放增加，導致炎癥反應，并且增加呼吸道分泌，使呼吸道高反應性加重，損害機體組織[8]；IL-17也是一種炎癥反應啟動因子，可刺激上皮杯狀細胞黏液分泌增多，加重氣道炎癥反應[12]。此外，機體氧化應激在COPD患者急性加重中扮演著重要角色[13]。AECOPD患者在多種有害刺激下導致機體氧化/抗氧化失衡，抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱，氧化程度增強，導致活性氧（reactive oxygen species, ROS）在體內(nèi)蓄積損傷重要臟器。同時，氧化應激引起多種炎癥細胞聚集，加重機體炎癥反應，促使病情進展。MDA和8-iso-PGF2α是機體發(fā)生氧化應激反應時大量產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物，能靈敏地反映出機體氧化應激水平[14]；SOD和GSH-Px可分解過氧化物和脂質過氧化物，阻斷脂質過氧化反應，防御氧自由基，其濃度高低反映了機體清除氧自由基能力的大小[8,15]。機體MDA、8-iso-PGF2α水平升高和抗氧化SOD、GSH-Px水平降低反映機體氧化應激的程度。AECOPD患者機體內(nèi)炎癥反應與氧化應激相互作用，促進病情惡化。因此，減輕AECOPD患者機體炎癥和氧化應激反應對延緩疾病進展具有重要意義。

羅氟司特為口服強效選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑，為COPD的治療提供了新的方法。羅氟司特可作用于COPD患者氣道中的中性粒細胞、巨噬細胞等多種炎癥細胞內(nèi)的PDE4，減少環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)降解，從而減少釋放炎癥介質，減少細胞表面炎癥標志物的表達及細胞凋零，阻斷促炎癥反應信號傳遞，產(chǎn)生廣泛抗炎作用[16]。有研究報道，羅氟司特可增加與抗炎相關基因的轉錄，起到降低炎性遞質水平的作用，還可誘導中性粒細胞的吞噬功能；同時，羅氟司特也可通過減輕氧化應激、改善激素抵抗性等作用，顯著緩解COPD患者癥狀、改善病情[5，17]。李光才[18]研究報道，對糖皮質激素抵抗型支氣管哮喘患者予以羅氟司特治療可降低IL-4、IL-5等炎性細胞因子水平。左揚松等[12]研究報道，對重度支氣管哮喘患者予以羅氟司特治療可過抑制IL-23/Th17軸，改善肺功能。Vecchio等[19]的研究報道，羅氟司特氧化物可抑制博來霉素誘導的人肺成纖維細胞產(chǎn)生的ROS簇。本研究結果顯示，治療后，2組FEV1、FEV1/FVC高于治療前；觀察組FEV1、FEV1/FVC高于對照組；治療后2組血清TNF-α、IL-8、IL-17水平低于治療前；治療后血清TNF-α、IL-8、IL-17水平觀察組低于對照組；治療后2組血清MDA、8-iso-PGF2α水平低于治療前，血清SOD、GSH-px水平高于治療前（P＜0.05）；治療后血清MDA、8-iso-PGF2α水平觀察組低于對照組，血清SOD、GSH-px水平觀察組高于對照組。結果顯示，口服羅氟司特治療AECOPD患者可有效抑制炎性因子的釋放，降低氧化應激反應，改善肺功能，延緩疾病進展。此外，羅氟司特治療COPD最常見的不良反應有腹瀉、體質量下降、惡心、鼻咽炎及頭痛。本研究結果顯示，治療過程中2組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，2組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果表明，對AECOPD患者予以羅氟司特治療安全性較好。

綜上所述，對AECOPD患者予以口服羅氟司特治療能減輕機體炎癥和氧化應激反應，改善肺功能，安全性好，值得臨床推廣。但本研究樣本量偏少，可能導致結果偏倚，關于羅氟司特對AECOPD患者炎癥及氧化應激反應的影響的研究，仍需大樣本、多中心的研究。