龍玉，王丹丹，楊清

子宮內(nèi)膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)是雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)的癌前病變，如不治療，EAH患者約有8%～30%平均在4年內(nèi)發(fā)展為癌[1]。近年發(fā)現(xiàn)EC趨于年輕時(shí)發(fā)生，EC患者小于40歲約有3%～5%，其中未完成生育約70%，其癌前病變也趨向年輕化[2]。對(duì)于尚未完成生育和不適合手術(shù)的EAH患者，可選擇保留生育功能治療，近年來發(fā)現(xiàn)接受保留生育功能治療的患者人數(shù)逐漸增加[3]。2017年中國(guó)子宮內(nèi)膜增生專家共識(shí)[4]推薦的治療方案包括：大劑量孕激素治療、左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)等。目前最常用的方案是口服孕激素，包括醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)，其完全緩解率約為70%～90%[5]。本研究通過回顧性分析病理診斷為EAH的患者經(jīng)高效孕激素治療后的療效及妊娠結(jié)局，旨在評(píng)估影響療效及妊娠結(jié)局的相關(guān)因素，為EAH的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2017年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治并經(jīng)病理診斷為EAH且有生育要求并采用高效孕激素治療96例患者的臨床療效、預(yù)后、妊娠方式及結(jié)局，其一般資料、治療及隨訪情況詳見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理診斷為EAH，初次治療者；② 年齡≤45歲；③ 患者有生育要求，強(qiáng)烈要求保留生育功能；④ 接受口服高效孕激素治療至少3個(gè)月，至少進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜病理評(píng)價(jià)；⑤ 臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 先前診斷為EC，或有癌變趨勢(shì)；② 采用非口服高效孕激素治療，如GnRHa、LNG-IUS等；③ 未干預(yù)治療或直接切除子宮的患者。

1.2 治療方法

納入患者均接受口服高效孕激素治療，用藥方案包括：① MA 320 mg/d；② MPA 500 mg/d。療效評(píng)價(jià)：所有患者均治療至少3個(gè)月，每3個(gè)月行診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡直視下刮宮取病理組織，根據(jù)病理組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，將療效分類為[6]：① 完全緩解(complete remission, CR)：不存在癌組織或增生組織，內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)呈蛻膜樣改變；② 部分緩解(partial remission, PR)：可見內(nèi)膜增生組織，無細(xì)胞異型性；③ 疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：病理組織學(xué)表現(xiàn)與治療前相同；④ 疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)：出現(xiàn)癌組織；⑤ 復(fù)發(fā)：獲得CR后，所取內(nèi)膜再次出現(xiàn)不典型增生或癌組織；⑥ CR時(shí)間：自治療開始到達(dá)到CR所用時(shí)間；⑦ 復(fù)發(fā)時(shí)間：自達(dá)到CR后到發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間；⑧ 妊娠時(shí)間：自達(dá)到CR后到成功妊娠的間隔時(shí)間。

表1 患者一般資料、治療及隨訪[例(%)]

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 高效孕激素治療療效及完全緩解相關(guān)因素分析

96例患者中共有70例患者獲得CR，CR率為72.9%，中位CR時(shí)間為6個(gè)月(3～18個(gè)月)。大多數(shù)患者(88.6%)在12個(gè)月內(nèi)達(dá)到CR，有51.4%的患者在6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CR，6～12個(gè)月內(nèi)為37.2%，另有8例(11.4%)于12個(gè)月后達(dá)到CR。

未完全緩解共26例。6例PR患者中，有2例行手術(shù)治療，術(shù)后病理均為EAH；2例于達(dá)到PR后隨即利用輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)成功妊娠并活產(chǎn)；其余2例患者拒絕切除子宮，改用LNG-IUS治療，現(xiàn)定期復(fù)查彩超及病理，陰道異常流血等癥狀緩解，疾病未見進(jìn)展。12例SD患者，有8例患者行手術(shù)治療，術(shù)后病理為3例EAH，1例EC IA期，1例EC II期，3例EC III期；有1例患者改為L(zhǎng)NG-IUS治療；另3例患者繼續(xù)行口服孕激素治療。8例PD患者，有7例行分期手術(shù)，術(shù)后病理：4例EC IA期，1例EC II期，2例EC III期，還有1例未密切隨診，因“宮頸癌IV期”死亡。

對(duì)影響高效孕激素治療CR的因素進(jìn)行Logistic多因素分析(詳見表2)，患者初診年齡、BMI、不孕史、月經(jīng)異常、多囊卵巢綜合征、糖尿病、孕激素種類均與患者是否達(dá)到CR不相關(guān)。

表2 高效孕激素治療后完全緩解及其相關(guān)因素

2.2 完全緩解后復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)相關(guān)因素

70例CR患者在隨訪期間(8～75個(gè)月)共有15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.4% ，中位復(fù)發(fā)時(shí)間16個(gè)月(8～48個(gè)月)。如圖1所示，可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，隨時(shí)間推移復(fù)發(fā)率逐漸增加。

圖1 完全緩解患者的無復(fù)發(fā)Kaplan-Meier生存曲線

復(fù)發(fā)時(shí)病理有13例EAH，2例EC；復(fù)發(fā)后治療情況：2例患者于復(fù)發(fā)后行手術(shù)治療，術(shù)后病理分別為EAH、EC II期。13例繼續(xù)行保留生育功能治療：1例行GnRHa治療，于6個(gè)月后達(dá)到CR；6例行高效孕激素治療：3例再次達(dá)到CR，2例治療12個(gè)月后PR，1例于6個(gè)月后達(dá)到PR后宮內(nèi)置入曼月樂。6例患者于在復(fù)發(fā)后即宮內(nèi)置入曼月樂，隨訪期間無異常陰道流血，3～6個(gè)月行B超檢查未見子宮內(nèi)膜增厚等改變，未行病理組織學(xué)檢查。

根據(jù)Logistic多因素回歸分析顯示(下頁表3)，患者初診年齡、不孕史、多囊卵巢綜合征、孕激素種類、CR時(shí)間、妊娠方式或CR后是否妊娠均與患者復(fù)發(fā)無關(guān)。但BMI≥28kg/m2即肥胖患者更容易復(fù)發(fā)(P=0.022)。并且自然受孕組的復(fù)發(fā)率23.3%高于ART組的20.0%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 完全緩解后妊娠及妊娠相關(guān)因素

70例CR患者中，共有33例成功妊娠，中位妊娠時(shí)間7個(gè)月(1～18個(gè)月)，妊娠率為47.1%(33/70)，活產(chǎn)率為75.8%(25/33)，其中有23例(69.9%)患者利用ART達(dá)到妊娠。其中有一例患者促排卵后雙胎妊娠，后行減胎術(shù)，孕7月時(shí)因“宮口開大”行緊急環(huán)扎術(shù)，術(shù)后感染引起胎死宮內(nèi)，導(dǎo)致患者彌散性血管內(nèi)凝血、感染性休克于ICU住院治療，現(xiàn)患者恢復(fù)良好，近期病理結(jié)果回報(bào)子宮內(nèi)膜輕度增生。

33例妊娠患者中，有30例發(fā)生在12個(gè)月內(nèi)，僅有3例發(fā)生在12個(gè)月以后。根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線(下頁圖2)所示，自然受孕組和ART組的妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank,P=0.043)，并且兩組的妊娠大多數(shù)發(fā)生在12個(gè)月內(nèi)，而ART更可能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到妊娠。根據(jù)Logistic 多因素分析顯示(表4)，患者的不孕史、多囊卵巢綜合征、糖尿病、CR時(shí)間均不是患者能否妊娠的影響因素(P>0.05)，但初診年齡<35歲、BMI<28 kg/m2、應(yīng)用ART有利于實(shí)現(xiàn)CR后的妊娠(P<0.05)。

表3 高效孕激素治療完全緩解后復(fù)發(fā)的影響因素

圖2 不同妊娠方式的妊娠時(shí)間及累積妊娠率

表4 高效孕激素治療完全緩解后影響妊娠的相關(guān)因素

3 討論

目前EAH及EC的保留生育功能治療最常用的是口服高效孕激素治療，其有效性已得到證實(shí)，主要包括MA和MPA，兩者的CR率并無差異[7]，但也有研究認(rèn)為MA能獲得更好的緩解率[8]。本研究中，不同孕激素種類對(duì)患者的CR率和復(fù)發(fā)率無明顯影響。在一些報(bào)道中，孕激素治療后早期高分化EC患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9-10]，但病變主要局限在子宮內(nèi)膜或子宮肌層，通過手術(shù)治療仍能成功挽救預(yù)后。因此，可以認(rèn)為孕激素保留生育治療不會(huì)增加疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)于希望保留生育能力的年輕患者是有效且安全的替代治療選擇。

3.1 完全緩解及復(fù)發(fā)

在本研究中觀察到70例患者獲得CR，CR率為72.9%，低于既往研究報(bào)道的79.5%～85.6%[5, 11- 12]，并且大多數(shù)患者在12個(gè)月內(nèi)獲得CR。在獲得CR后有15例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率21.4%，且復(fù)發(fā)病例大多發(fā)生在2年內(nèi)，隨時(shí)間增加復(fù)發(fā)率持續(xù)增加。汪志輝等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)保守治療超過1年效果較差且容易復(fù)發(fā)。本研究的CR率略低于既往的報(bào)道，考慮與約有半數(shù)(55.2%)的肥胖患者有關(guān)，該類患者對(duì)治療的反應(yīng)較差。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了更低的CR率僅約40%，其中大多數(shù)(81%)研究對(duì)象為肥胖患者[14]。有研究認(rèn)為BMI≥25 kg/m2的患者更不容易獲得CR[15]，且更容易復(fù)發(fā)[16-17]，也有文獻(xiàn)報(bào)道BMI≥30 kg/m2是影響患者CR的危險(xiǎn)因素之一[18-19]。本研究中BMI≥28 kg/m2并不是CR的影響因素，BMI≥28 kg/m2的患者更容易復(fù)發(fā)(P=0.022)。但Koskas等[8]發(fā)現(xiàn)BMI與緩解率及復(fù)發(fā)率均不相關(guān)。本研究在治療和隨訪期間未觀察到與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重肝腎損害、血栓栓塞等，這表明口服高效孕激素治療是安全有效的。但本研究中，最終行手術(shù)治療患者的術(shù)后病理有EC III期，這提示需在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隨訪下提高安全性，避免發(fā)生不可挽回的損害。研究報(bào)道影響CR及復(fù)發(fā)的因素各不相同，且樣本量較少，無法得出可靠結(jié)論。但多數(shù)研究認(rèn)為肥胖是影響CR及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，因此控制體重對(duì)于提高治療效果、減少?gòu)?fù)發(fā)等至關(guān)重要。再者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間推移而逐漸增加，且妊娠有利于延緩復(fù)發(fā)[20]。因此建議患者在治療期間應(yīng)控制體重，在獲得CR后建議積極備孕或?qū)で筝o助生殖幫助，如暫無生育需求，短時(shí)間內(nèi)仍需接受維持治療以防復(fù)發(fā)。

3.2 復(fù)發(fā)后的治療

對(duì)于復(fù)發(fā)患者的治療目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究者建議，如無子宮肌層浸潤(rùn)或?qū)m腔外病變，復(fù)發(fā)性EAH或G1EC患者可重復(fù)進(jìn)行孕激素治療[21]。在本研究中，孕激素治療達(dá)到CR的復(fù)發(fā)患者，6例再次行口服孕激素治療，并且有3例(50%)再次達(dá)到CR。Wang等[22]的一項(xiàng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)EC患者經(jīng)保留生育功能治療復(fù)發(fā)后，再次行保留生育功能治療仍能取得較好緩解率的同時(shí)有再次完成生育的可能。MPA治療復(fù)發(fā)后EAH或G1EC仍是有效的[23]。Yamagami等[24]對(duì)MPA重復(fù)治療復(fù)發(fā)性G1EC和EAH進(jìn)行了報(bào)道，初始和重復(fù)治療組的CR率及妊娠率無顯著差異，但重復(fù)治療組的復(fù)發(fā)率顯著高于初始治療組(P<0.05)。因此，G1EC及EAH患者保留生育功能治療后復(fù)發(fā)再次選擇孕激素治療可能是可行且有效的，且仍能獲得較高的緩解率，有完成妊娠的可能。但重復(fù)治療的患者容易復(fù)發(fā)，應(yīng)當(dāng)慎重選擇重復(fù)治療，必須要確保復(fù)發(fā)時(shí)病灶仍局限在子宮內(nèi)膜，且病理診斷為G1EC及EAH，確?；颊弑Ａ粲匈Y格接受治療，并且有必要更嚴(yán)格地跟進(jìn)重復(fù)治療后的治療方案及隨訪。

3.3 妊娠結(jié)局

本研究中，CR后有33例妊娠，妊娠率為47.1%，活產(chǎn)率為75.8%，其中有69.9%的患者采用了ART。相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)年齡<35歲、BMI<28 kg/m2、應(yīng)用ART與提高妊娠率顯著相關(guān)，這與既往部分研究的結(jié)果相同。Koskas等[8]發(fā)現(xiàn)年齡、既往妊娠、肥胖、不孕與妊娠率均無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)ART能幫助患者達(dá)到妊娠(P=0.04)[25]，另有研究發(fā)現(xiàn)ART治療后的活產(chǎn)率顯著高于自然妊娠后的活產(chǎn)率(39.4%vs 14.9%，P<0.001)[26]。Ichinose等[20]的研究表明，EC保守治療后使用排卵誘導(dǎo)藥物不會(huì)增加疾病的復(fù)發(fā)率，而且妊娠可能對(duì)腫瘤學(xué)結(jié)局具有有利的影響，進(jìn)一步說明ART的安全性及有效性。此外，本研究中，有30例患者在12個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)妊娠，僅有3例在12個(gè)月后實(shí)現(xiàn)妊娠，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ART患者可能在更短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)妊娠。因此，患者在治療結(jié)束后均建議行ART助孕，特別是年齡偏大的患者，但嘗試妊娠的時(shí)間最好不超過12個(gè)月，并且在治療及試孕期間仍需控制體重，以達(dá)到滿意的妊娠結(jié)局，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，EAH采用高效孕激素治療是安全可行的，且療效顯著，但存在一定風(fēng)險(xiǎn)。肥胖患者不易達(dá)到CR，也不利于實(shí)現(xiàn)妊娠，且更容易復(fù)發(fā)，因此控制體重對(duì)于孕激素治療的患者有積極作用。此外，應(yīng)充分告知患者，保留生育功能治療只能認(rèn)為是為患者完成生育提供的一個(gè)窗口期，并不是EAH的最佳治療方案。在CR后的窗口期，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極備孕或?qū)で驛RT幫助，同時(shí)積極控制體重，以最大限度地提高妊娠并活產(chǎn)的機(jī)會(huì)，并盡量縮短切除子宮前的時(shí)間，預(yù)防復(fù)發(fā)并避免疾病進(jìn)一步進(jìn)展。