徐慧，柯鳳梅*，吳小莉，劉毅，稅成愈，吳禮明

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是嚴(yán)重威脅我國(guó)母嬰健康的產(chǎn)科疾病?？扇苄?FMS 樣酪氨酸激酶 -1(soluble FMS-like tyrosine kinase-1, sFlt-1)、胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PLGF)吸引了許多研究者的目光，特別是sFlt-1/PLGF比值在用于預(yù)測(cè)子癇前期(preeclampsia，PE)發(fā)生發(fā)展和圍產(chǎn)期預(yù)后方面顯示出了較高的價(jià)值[1]。研究表明，PE孕婦體內(nèi)中性粒細(xì)胞水平會(huì)升高，血小板水平則較低[2]。為了探究中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與HDCP嚴(yán)重程度及妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性，筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年8月至2018年5月恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢的HDCP孕婦152例，設(shè)為HDCP組，另選同期健康孕婦154例設(shè)為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中關(guān)于HDCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；② 單胎妊娠； ③ 無其他妊娠期并發(fā)癥；④ 孕婦知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 首次確診時(shí)即為PE孕婦；② 存在妊娠期其他并發(fā)癥者。本研究為前瞻性研究，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組孕婦一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 方法

血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方法：于孕20周時(shí)空腹抽取孕婦靜脈血5 mL。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(日立9200)檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，計(jì)算NLR；采用全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門子)檢測(cè)肝腎功能指標(biāo)；采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定sFlt-1、PLGF等指標(biāo)，檢測(cè)儀器為 Roche cobas E610 型免疫分析儀，并計(jì)算 sFlt-1/PLGF比值。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較兩組孕婦血常規(guī)指標(biāo)、24 h尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、sFlt-1、PLGF水平；② 隨訪：對(duì)HDCP組孕婦隨訪至終止妊娠，根據(jù)HDCP嚴(yán)重程度分析NLR、sFlt-1/PLGF與HDCP嚴(yán)重程度的相關(guān)性；③ 記錄HDCP組孕婦出現(xiàn)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局情況：早產(chǎn)兒、死胎/死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等，分析NLR、sFlt-1/PLGF在早期預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局中的效能。

HDCP終止妊娠時(shí)機(jī)和指征按照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[3]進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

孕20周時(shí)，HDCP組孕婦24 h尿蛋白定量、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、NLR、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值等各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 NLR、sFlt-1/PLGF指標(biāo)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的AUC

2.2 不同程度妊娠期高血壓疾病孕婦中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長(zhǎng)因子比值的比較

截至終止妊娠前，152例HDCP孕婦最終發(fā)展為輕度PE 45例，重度PE 11例，子癇4例。Spearman相關(guān)性分析顯示， NLR、sFlt-1/PLGF比值與HDCP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(ρ=0.686、0.781，P均<0.001)，詳見圖1～2。

1.健康對(duì)照；2.單純?nèi)焉锲诟哐獕海?.輕度PE；4.重度PE；5.子癇。

1.健康對(duì)照；2.單純?nèi)焉锲诟哐獕海?.輕度PE；4.重度PE；5.子癇。

2.3 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長(zhǎng)因子指標(biāo)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC曲線分析及診斷效能

新生兒結(jié)局方面，HDCP組152例孕婦中出現(xiàn)早產(chǎn)兒27例，死胎/死產(chǎn)3例，胎兒宮內(nèi)窘迫11例，新生兒窒息8例；ROC曲線顯示，NLR與sFlt-1/PLGF比值聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線下面積(area under curve,AUC)顯著高于兩種指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)，在評(píng)估HDCP孕婦新生兒不良結(jié)局方面的敏感性為87.83%，特異性為76.45%，詳見圖3，表2。

圖3 NLR、sFlt-1/PLGF指標(biāo)及聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC

3 討論

3.1 炎癥與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

妊娠過程本身就存在輕微的炎癥反應(yīng)過程，在HDCP發(fā)病過程中，多種炎癥因子水平明顯升高。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，將內(nèi)毒素注入小鼠體內(nèi)成功制備了HDCP動(dòng)物模型，證實(shí)了炎癥與HDCP的相關(guān)性[4]。NLR是預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后方面的重要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，NLR指標(biāo)與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)病有關(guān)，也與心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[5]。近十年來，胎盤及母體血液循環(huán)中的促血管生成因子和抗血管生成因子之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)HDCP的影響成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題。其中與血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的因子主要是PLGF和sFlt-1，其中sFlt-1/ PLGF比值已經(jīng)被臨床作為預(yù)測(cè)HDCP患者是否會(huì)發(fā)生PE的一項(xiàng)新興指標(biāo)[6]。

3.2 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

本研究結(jié)果證實(shí)了HDCP孕婦機(jī)體內(nèi)存在較高的炎癥反應(yīng)狀態(tài)和早期內(nèi)皮損傷。本研究重點(diǎn)對(duì)sFlt-1/PLGF比值、NLR兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，NLR、sFlt-1/PLGF比值與HDCP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；中性粒細(xì)胞在HDCP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，當(dāng)嗜中性粒細(xì)胞通過絨毛間隙時(shí)，暴露于胎盤分泌的氧化脂質(zhì)而發(fā)生嗜中性粒細(xì)胞的活化，當(dāng)這些活化的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)母體血管組織并與母體全身血管炎癥相關(guān)時(shí)，進(jìn)入HDCP的第二階段；此階段主要是多種活化炎癥因子、血小板活化，導(dǎo)致血管收縮，血壓進(jìn)一步升高，內(nèi)皮功能障礙和終末器官缺血。研究顯示，PE的內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致不受控制的血管內(nèi)血小板活化，并且在母體外周血液循環(huán)中血栓細(xì)胞消耗增加[7]。PLGF屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，其主要由滋養(yǎng)細(xì)胞合成，通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)胎盤的正常生長(zhǎng)具有重要作用。sFlt-1是FMS樣Flt-1的可溶性形式，與PLGF具有拮抗作用，PLGF的生物學(xué)功能可由sFlt-1與PLGF結(jié)合而阻斷。在HDCP患者中由于sFlt-1增多伴PLGF下降導(dǎo)致的血管生成失衡使得滋養(yǎng)層侵襲不夠，從而子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足致使胎盤缺血缺氧，sFlt-1進(jìn)一步增多導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終發(fā)生PE[8]。

3.3 圍生兒不良結(jié)局與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值的關(guān)系

關(guān)于NLR和sFlt-1/PLGF兩個(gè)指標(biāo)在預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的價(jià)值方面，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)能夠明顯提高早期預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的AUC和敏感性，說明兩項(xiàng)指標(biāo)具有互補(bǔ)作用。這種對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值筆者認(rèn)為依舊是通過反映HDCP的嚴(yán)重程度來預(yù)測(cè)不良預(yù)后的，HDCP孕婦全身小動(dòng)脈痙攣，胎盤微血管容易生成血栓，導(dǎo)致絨毛栓塞或壞死，胎盤、子宮血流量明顯減少，胎盤功能受損，胎兒對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取量減少，影響宮內(nèi)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒和圍生兒死亡[9]。

綜上所述，早期對(duì)NLR、sFlt-1/PLGF異常的孕婦進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防性治療對(duì)于改善不良妊娠結(jié)局具有一定益處。