石建美，呂佳康，韓 玲

（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100022）

供霧化器用的液體制劑屬于吸入制劑的一種，系指通過連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液［1］。近年來，供霧化器用液體制劑中藥新藥的研發(fā)受到廣泛關(guān)注，但目前暫無中藥吸入制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求，且已申報的中藥吸入制劑的研發(fā)尚存在諸多問題。本文結(jié)合霧化吸入給藥的特點、中藥臨床霧化治療的現(xiàn)狀等對該液體制劑研發(fā)進行探討。

1 霧化吸入給藥特點及其臨床應(yīng)用

通過霧化吸入給藥可直接將藥物遞送到呼吸道和肺部。肺具有廣泛的呼吸面積，正常成年人兩肺的總擴散面積約70 m2，肺部血管豐富，肺泡與血液進行氣體交換通過呼吸膜（即肺泡-毛細血管膜，又稱氣-血屏障），呼吸膜總厚度＜1 μm，最薄處只有0.2 μm，氣體易于擴散通過［2］。霧化吸入給藥與胃腸道給藥相比，化學(xué)降解和酶降解程度低，具有起效快、局部藥物濃度高等特點，已作為呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病重要的治療手段。

目前，我國已上市的供霧化器用的液體制劑以活性成分統(tǒng)計有10 余種（表1），適應(yīng)證主要涉及呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支氣管炎等。根據(jù)藥理機制分類，主要包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、M 受體拮抗劑和黏液溶解劑等，適用于絕大多數(shù)患者，尤其是兒童、老年人及機械通氣、意識障礙或無法使用其他吸入裝置的患者。臨床霧化吸入的主要目的可概括為SHAPE［3］：S（relief airway spasm），解除支氣管痙攣，緩解咳嗽、咯痰、喘息等癥狀；H（humidify），濕化氣道；A（anti-inflammation），抗炎；P（prevent），預(yù)防呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如氣道炎癥、梗阻、肺不張、感染和窒息等；E（expectorant），祛痰。

表1 我國已上市供霧化器用的液體制劑

2 中藥臨床霧化治療的應(yīng)用現(xiàn)狀

對于傳統(tǒng)中醫(yī)吸入治療，古代醫(yī)籍記載多為鼻腔直接給藥或以中藥蒸氣吸入用于急救或治療鼻咽疾病。如《傷寒雜病論》記載的鼻竅給藥方法“薤搗汁，灌鼻中”、“吹皂莢末鼻中”等，主要為通調(diào)肺氣、醒腦開竅用于急救回蘇，治療昏厥、猝死等；唐代《備急千金要方》中記載了中藥熏蒸治療中風(fēng)口噤不語；清代《理瀹駢文》中記載：“用熱茶一壺，口含壺口呼吸之，令熱氣蒸騰于喉，使喉潤濕，外用布巾浸熱液按喉上”以治療咽喉疼痛等。

目前臨床吸入用的中藥品種主要用于上呼吸道疾病，如清涼鼻舒吸入劑和薄荷通吸入劑等均為經(jīng)鼻吸入，功能主治為散風(fēng)開竅，用于感冒鼻塞等，未涉及下呼吸道疾病。目前尚無正式批準(zhǔn)的中藥供霧化器用的液體制劑。檢索文獻可發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代中藥霧化吸入的臨床應(yīng)用多種多樣，包括用自制的中藥湯劑、上市的中藥口服液和中藥注射劑等。

在相關(guān)報道中，采取中藥霧化吸入給藥多為臨床有效性觀察，一般安全性信息披露不多，而這類藥物霧化吸入液體制劑的穩(wěn)定性、有效性和安全性未經(jīng)過有針對性的研究和評價。吸入的藥物是否可以達到有效霧化顆粒粒徑要求、所含成分是否對呼吸道具有刺激性、是否能引起肺內(nèi)沉積等尚不清楚。此外有非臨床研究提示，將中藥液體制劑直接霧化吸入給藥存在一定安全性風(fēng)險。如一項中藥注射劑霧化吸入給藥刺激性研究顯示，大鼠解剖后肺部輕微水腫，病理切片肺泡壁明顯增厚，某些部位肺泡結(jié)構(gòu)不明顯，氣管上皮部分脫落，有些纖毛結(jié)構(gòu)脫落；還觀察到有輕微出血、壞死等，且與霧化濃度呈正相關(guān)［4］。其他中藥注射劑霧化吸入也顯示出對大鼠呼吸系統(tǒng)有一定刺激性［5］。

3 供霧化器用吸入液體制劑中藥新藥的研發(fā)思考

中藥供霧化器用吸入液體制劑的研發(fā)存在與中醫(yī)藥特點相關(guān)的特殊考慮，也有與化學(xué)藥物吸入制劑研發(fā)的共性要求。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方而成的中藥制劑多是復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，對已知成分的藥理作用機制可能并不清晰，并且含有一些未知成分。中醫(yī)傳統(tǒng)給藥途徑以口服為主，但霧化吸入給藥可使藥物直達肺部。根據(jù)中醫(yī)“五臟”特點，肺為嬌臟，為清虛之體而居高位，為五臟六腑之蓋，開竅于鼻，外合皮毛，肺葉嬌嫩，不耐寒熱。鑒于吸入給藥的特殊性，供霧化器用吸入液體制劑中藥新藥的研發(fā)需關(guān)注立題依據(jù)的合理性，根據(jù)研發(fā)的必要性、可行性等進行綜合考慮。特別需要關(guān)注與給藥途徑相關(guān)的安全性問題，如霧化吸入給藥是否可引起呼吸道黏膜刺激或損傷、未知成分是否會沉積在肺部甚至存在肺纖維化的風(fēng)險等。應(yīng)考慮制劑處方、質(zhì)量控制等是否滿足吸入制劑的相關(guān)要求。

3.1 充分考慮臨床需求

中藥供霧化器用吸入液體制劑的研發(fā)應(yīng)結(jié)合適應(yīng)證考慮臨床治療的需求，考慮到中藥成分的復(fù)雜性和吸入給藥的特殊性，除有明顯的治療優(yōu)勢外，一般能通過口服給藥途徑解決的不建議選擇吸入給藥途徑。不推薦在不進行吸入制劑相關(guān)研究的情況下將中藥注射劑直接改變給藥途徑為供霧化器用吸入液體制劑。

3.2 關(guān)注制劑處方和特性研究

供霧化器用吸入液體制劑應(yīng)關(guān)注處方合理性研究。吸入液體制劑的處方通常以水為介質(zhì)，活性藥物成分與適宜輔料形成溶液或混懸液，經(jīng)霧化裝置霧化形成氣溶膠遞送至呼吸道相應(yīng)部位發(fā)揮作用?；钚运幬锍煞址矫妫瑢τ谧饔糜谙潞粑赖奈胫苿?，藥物成分應(yīng)清晰，藥效作用機制、量效關(guān)系、主要藥動學(xué)參數(shù)等應(yīng)明確。如為多成分藥物，需說明各成分在處方中的作用和對擬定適應(yīng)證的貢獻度。輔料方面，需注意所用輔料種類和用量的安全性，所用輔料均應(yīng)對呼吸道黏膜和纖毛無刺激性、無毒性。吸入制劑的常用輔料包括抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH 調(diào)節(jié)劑、表面活性劑及改善制劑穩(wěn)定性的金屬離子螯合劑等［6］。輔料的應(yīng)用原則為盡量少用，其種類及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定。對于用量超過吸入制劑常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，其他給藥途徑的安全性資料一般不能代替吸入途徑。

此外，供霧化器用吸入液體制劑的處方還應(yīng)注意以下問題：①處方pH 值應(yīng)在3.0～8.5 范圍內(nèi)［1］；如pH 值太低，或溶液是高滲或低滲，產(chǎn)生的氣溶膠可能會引起黏膜刺激、支氣管收縮等。②吸入液體制劑不應(yīng)有令人不愉快的氣味，以增加患者在霧化治療中的順應(yīng)性。③吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑，需關(guān)注滅菌工藝后的藥物成分的變化。

制劑特性方面，應(yīng)關(guān)注遞送速率和遞送總量、空氣動力學(xué)粒徑及其分布研究［7］。遞送速率是指在單位時間內(nèi)霧化裝置遞送的氣溶膠量，即霧化速度，用以評價氣溶膠遞送的速率；遞送總量是指在指定流速下，通過霧化裝置遞送的氣溶膠總量，用以預(yù)估患者在一定時間內(nèi)能接受到的總藥物量?？諝鈩恿W(xué)粒徑在一定程度上反映了到達肺部的粒子比例，并預(yù)測粒子在肺部發(fā)生沉積的位點。制劑特性相關(guān)測試是評價吸入制劑性能的重要指標(biāo)，研發(fā)過程中應(yīng)予以關(guān)注。

3.3 確定霧化裝置研究

臨床所選用的霧化裝置直接影響吸入液體制劑的霧化效果和臨床療效。因此，通常需要制劑與霧化裝置相結(jié)合進行相關(guān)霧化特性研究。根據(jù)藥物作用部位和霧化裝置特點控制藥物空氣動力學(xué)粒徑。一般情況下，對于粒徑5～10 μm 的霧粒主要沉積于口咽部，粒徑3～5 μm 的霧粒主要沉積于肺部，粒徑＜3 μm 的霧粒50%～60%沉積于肺泡［8］，而＜0.5 μm 的顆粒雖能達到下呼吸道，但在潮氣呼吸時有90%的氣霧微粒會被呼出體外［9］。

藥物開發(fā)階段不僅要考慮處方的性質(zhì)，還應(yīng)根據(jù)藥物處方確定合理的霧化裝置。我國的霧化器按醫(yī)療器械進行注冊和審評審批，上市的廣泛應(yīng)用的霧化器按作用原理分類，主要包括噴射霧化器、超聲霧化器和振動篩霧化器。不同的霧化裝置對同一液體制劑的性能表現(xiàn)不盡相同，進而會導(dǎo)致臨床療效的差異。此外，霧化器本身也可能引起處方理化性質(zhì)的改變［6］，如在使用噴射霧化器進行霧化過程中，液滴蒸發(fā)可能引起藥物濃度和滲透壓發(fā)生改變。因此，應(yīng)進行霧化器與藥物相容性的研究，考察不同原理、不同材質(zhì)霧化器的霧化效果是否與擬定臨床治療效果相適應(yīng)。明確霧化器的性能參數(shù)、霧化時間、霧化杯溶液殘留、藥物與所用霧化器（包括霧化杯、面罩、管路等）的相容性等研究資料。

3.4 進行相關(guān)非臨床研究

供霧化器用吸入液體制劑中藥新藥在非臨床研究階段應(yīng)明確藥物作用機制，開展針對性的藥效學(xué)和藥動學(xué)研究，注意藥動學(xué)研究所選擇成分應(yīng)代表本品的活性物質(zhì)。非臨床安全性方面，藥理毒理試驗受試物、給藥方式與臨床的一致性需要明確；建議進行2 種動物的重復(fù)給藥毒性試驗，并伴隨進行毒代研究；考慮吸入制劑給藥途徑的特殊性，還應(yīng)關(guān)注藥物的肺毒性，考察呼吸系統(tǒng)刺激性、肺部藥物沉積損傷等情況。

4 結(jié)語

中藥霧化吸入給藥非中醫(yī)傳統(tǒng)給藥途徑，霧化治療中制劑處方、霧化裝置與患者狀態(tài)均可影響霧化效果和臨床療效，并存在與給藥途徑相關(guān)的安全性風(fēng)險。中藥供霧化器用吸入液體制劑的研發(fā)應(yīng)充分考慮中藥成分的復(fù)雜性和吸入給藥的特殊性，關(guān)注立題依據(jù)的合理性。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)供霧化器用吸入液體制劑的要求進行相關(guān)研究。加強處方篩選，并對有效成分、作用機制、量效關(guān)系、代謝過程及給藥途徑相關(guān)的安全性進行充分的研究，結(jié)合霧化裝置進行相關(guān)研究，保證用藥的有效性和安全性。

由于目前對該類藥物的審評經(jīng)驗有限，本文提到的一些觀點僅為現(xiàn)階段的一些考慮，可能尚不成熟，中藥供霧化器用吸入液體制劑的技術(shù)要求需要與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同探討，并隨著技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗積累逐步完善。