趙 磊，鐘 武

（國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京100850）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（severe acute respi?ratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的一種新發(fā)病毒性傳染?。?］。COVID-19 最初以病因不明的肺炎為特征，并伴有發(fā)熱、干咳和疲勞，后續(xù)發(fā)現(xiàn)多例攜帶病毒RNA 的無(wú)癥狀感染者。SARS-CoV-2 的基因序列顯示，其屬于β-冠狀病毒，與SARS病毒密切相關(guān)，但并不屬于SARS和類SARS 病毒類群。SARS-CoV-2 通過(guò)受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)入細(xì)胞，但相比SARS-CoV，其具有更高的傳播能力和大流行風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。最近的研究報(bào)告指出，基于SARS-CoV-2 與其他冠狀病毒基因序列的相似性，其天然宿主可能是蝙蝠，而在蝙蝠和人類之間的中間宿主種類仍然未知［4］。

SARS-CoV-2 在人與人之間主要通過(guò)呼吸途徑或者接觸感染者分泌物傳播，且無(wú)癥狀感染者也可傳播。由于其具有高度傳染性，可導(dǎo)致迅速?gòu)V泛的人類感染。截至2020 年11 月17 日，在全球200 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，確診COVID-19 患者超過(guò)5430萬(wàn)例，死亡超過(guò)130 萬(wàn)例［5］。但目前尚無(wú)針對(duì)該傳染病的特異性治療方法。世界衛(wèi)生組織在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)住院患者中開(kāi)展了大型開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)，以評(píng)估4 種重定位試驗(yàn)藥物（瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋和干擾素β1a）對(duì)患者死亡率的影響。近日在N Engl J Med 發(fā)表了Solidarity Trial 的中期結(jié)果，表明以上4 種藥物均不能降低COVID-19 患者的住院死亡率，也不能減少機(jī)械通氣率（插管率），更不能縮短患者的住院時(shí)間［6］。因此，快速發(fā)現(xiàn)有效的COVID-19 治療藥物，對(duì)疫情控制和患者健康至關(guān)重要。

法匹拉韋（favipiravir）是由日本福山化學(xué)有限公司（Toyama Chemical Co.，Ltd.）研制的一種新型廣譜抗RNA 病毒藥物，作用靶點(diǎn)為病毒RNA 依賴的RNA 聚合酶。法匹拉韋在細(xì)胞內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為與嘌呤結(jié)構(gòu)類似的核苷三磷酸形式，可通過(guò)插入到新生RNA 鏈，阻斷RNA 鏈的延伸和病毒復(fù)制，或與嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)并通過(guò)與病毒RNA 結(jié)合導(dǎo)致鏈合成終止和致死突變，抑制病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶活性［7-8］。2014年3月，法匹拉韋在日本批準(zhǔn)上市，用于新發(fā)或復(fù)發(fā)流感的抗病毒治療［9］，并成為日本戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥物。2020 年2 月，中國(guó)批準(zhǔn)法匹拉韋用于治療新型和復(fù)發(fā)型流感［10］。除流感病毒外，法匹拉韋還具有廣泛的體內(nèi)外抗其他RNA 病毒活性，包括埃博拉病毒［11］、布尼亞病毒［12］、狂犬病毒［13］、黃熱病毒［14］、寨卡病毒［15］、西尼羅病毒［16］和沙粒病毒等［17］。疫情暴發(fā)初期，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)研究院合作團(tuán)隊(duì)報(bào)道了法匹拉韋在Vero E6 細(xì)胞模型上具有抗SARS-CoV-2 活 性（EC50=61.88 μmol·L-1）；在SARS-CoV-2感染的倉(cāng)鼠模型中，法匹拉韋也表現(xiàn)出體內(nèi)抗病毒活性［18］。Kaptein 等［19］用SARS-CoV-2感染的倉(cāng)鼠模型，評(píng)價(jià)了法匹拉韋對(duì)SARS-CoV-2感染和傳播的效果。結(jié)果顯示，高劑量法匹拉韋顯著降低肺組織中病毒載量和病毒滴度，肺組織病理得到明顯改善。另外，高劑量的法匹拉韋減少了直接接觸的病毒傳播。該結(jié)果表明，無(wú)毒劑量法匹拉韋在小動(dòng)物模型中對(duì)SARS-CoV-2 感染具有顯著的保護(hù)作用，為開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究提供了依據(jù)。2020 年2 月，法匹拉韋獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局用于COVID-19 治療的臨床批件；同年3 月，科技部推薦將法匹拉韋納入COVID-19診療方案［20］。本文對(duì)法匹拉韋治療COVID-19的臨床效果和安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥動(dòng)學(xué)研究

法匹拉韋的藥動(dòng)學(xué)特征已有報(bào)道，現(xiàn)階段藥動(dòng)學(xué)研究的核心在于確定法匹拉韋治療COVID-19的臨床給藥劑量。給藥劑量方案對(duì)抗病毒治療成功與否至關(guān)重要。日本批準(zhǔn)法匹拉韋抗流感病毒的給藥方案為：第1 天3200 mg；第2～5 天每天2 次，每次600 mg［21］。在治療埃博拉病毒病臨床試驗(yàn)中，法匹拉韋給藥劑量為首日6000 mg；第1～9 天每天2400 mg，能夠有效提高中度感染患者（病毒載量Ct≥20）的生存率［22］。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，法匹拉韋可能在降低COVID-19中或輕癥患者病毒載量方面發(fā)揮重要作用。法匹拉韋體外抗SARSCoV-2 的活性低于抗流感病毒的活性，從治療COVID-19的角度出發(fā)，可能需要更高的劑量。中國(guó)法匹拉韋的臨床給藥方案為：第1 天每天2 次，每次1600 mg；第2～10 天每天2 次，每次600 mg。英國(guó)利物浦大學(xué)Arshad 等［23］通過(guò)對(duì)法匹拉韋的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和其抗SARS-CoV-2的EC50值進(jìn)行分析計(jì)算，發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有臨床給藥方案下，法匹拉韋的最大血藥濃度（Cmax）/EC50=6.326，Cmax/EC90=2.469；利用肺與血漿組織分配系數(shù)（KpUlung）推算，法匹拉韋在肺中Cmax/EC50＞1，間接證明了目前中國(guó)臨床給藥劑量基本滿足其抗COVID-19 所需劑量。日本針對(duì)COVID-19 治療方案（第一版）中推薦的給藥方案為：第1天每天2次，每次1800 mg；第2天以后每天2 次，每次800 mg；療程最多持續(xù)14 d。美國(guó)部分臨床給藥方案為：第1天每天2次，每次1800 mg；第2天以后每天2次，每次1000 mg；療程最多持續(xù)14 d。但需要注意，以前的臨床試驗(yàn)表明，在美國(guó)患者中，法匹拉韋的血漿濃度低于日本患者，提示其藥動(dòng)學(xué)可能存在種族或區(qū)域差異。在針對(duì)不同種族患者時(shí)，可能需要適當(dāng)調(diào)整其給藥劑量。

2 臨床研究

截至2020 年12 月1 日，法匹拉韋在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心（ChiCTR）注冊(cè)的臨床試驗(yàn)共有9 項(xiàng)（表1），在ClinicalTrials 網(wǎng)站注冊(cè)的臨床試驗(yàn)共有33 項(xiàng)，在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（JPRN）、伊朗臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（IRCT）、歐洲臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（EU CTR）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)RCT 注冊(cè)網(wǎng)站（ISRCTN）和泰國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（TCTR）注冊(cè)的臨床試驗(yàn)分別為5，3，7，2，1 和1 項(xiàng)（表2）。以上臨床試驗(yàn)的主要目的是考察法匹拉韋治療COVID-19 的有效性和安全性，或考察法匹拉韋聯(lián)合其他藥物對(duì)COVID-19 患者的治療作用，或法匹拉韋與其他治療藥物的療效比較研究（如羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋等）。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上主要包括隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)雙盲（三盲、四盲）對(duì)照試驗(yàn)、單臂開(kāi)放試驗(yàn)、系列病例試驗(yàn)等方式。主要臨床終點(diǎn)多為病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間/轉(zhuǎn)陰率、臨床改善率/恢復(fù)率、住院時(shí)間、死亡率、機(jī)械通氧使用比例等。目前公布的較為正式的臨床試驗(yàn)結(jié)果共有11 項(xiàng)。分析臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，法匹拉韋對(duì)COVID-19 輕癥和中癥患者治療效果較明顯，安全性良好；對(duì)重癥及危重癥患者的治療效果還需要進(jìn)一步評(píng)估。

表1 法匹拉韋在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)的臨床試驗(yàn)

2.1 中國(guó)開(kāi)展的臨床研究

最早開(kāi)展并報(bào)道法匹拉韋治療COVID-19的臨床研究是深圳市第三人民醫(yī)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000029600）［24］。該試驗(yàn)共招募受試者80 例，35 例接受法匹拉韋治療，45 例接受洛匹那韋/利托那韋（克力芝）聯(lián)合α 干擾素霧化治療。試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)為病毒載量下降的速度、病毒核酸PCR 檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、胸部影像學(xué)改善率、肝酶異常發(fā)生率和腎損害發(fā)生率。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在主要臨床終點(diǎn)方面，與洛匹那韋/利托那韋組相比，法匹拉韋組病毒清除時(shí)間中位數(shù)更?。? vs 11 d，P＜0.001），胸部CT 影像改善率更高（91.43% vs 62.22%，P=0.004）。多因素Logistic 回歸和多變量Cox 回歸分析表明，抗病毒治療獨(dú)立影響胸部CT 影像改善，且法匹拉韋治療與病毒更快清除直接相關(guān)。同時(shí)，法匹拉韋組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于洛匹那韋/利托那韋組（11.43% vs 55.56%，P＜0.001）。出于對(duì)中國(guó)早期疫情形勢(shì)嚴(yán)峻以及倫理道德方面考慮，該項(xiàng)研究設(shè)計(jì)并未采用標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。第2 項(xiàng)是武漢大學(xué)中南醫(yī)院開(kāi)展的法匹拉韋治療COVID-19 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000030254）［25］。該試驗(yàn)共招募受試者240 例，120 例接受法匹拉韋治療，120 例接受阿比朵爾治療。試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)為治療7 d 的臨床恢復(fù)率，次要臨床終點(diǎn)為試驗(yàn)期間全因死亡率、試驗(yàn)期間呼吸衰竭發(fā)生率、隨機(jī)化后到退熱時(shí)間、隨

機(jī)化后到咳嗽緩解時(shí)間、隨機(jī)化后到呼吸困難緩解時(shí)間、試驗(yàn)期間輔助氧療或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣率、治療1 周后上呼吸道標(biāo)本病毒檢測(cè)陰性率、試驗(yàn)期間重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）入住率和試驗(yàn)期間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。試驗(yàn)結(jié)果表明，在主要臨床終點(diǎn)方面，對(duì)于中癥患者（90%占比），法匹拉韋組患者7 d臨床恢復(fù)率顯著優(yōu)于阿比朵爾組〔70/98（71.43%）vs 62/111（55.86%），P=0.0199〕；對(duì)于重癥患者，2 組7 d 臨床恢復(fù)率無(wú)顯著差異，法匹拉韋1/18（5.56%）vs阿比朵爾0/9（0%）。在次要臨床終點(diǎn)方面，法匹拉韋組退熱時(shí)間和咳嗽緩解時(shí)間顯著優(yōu)于阿比朵爾組（P＜0.001），但在輔助氧療和無(wú)創(chuàng)性機(jī)械通氣使用率、呼吸困難緩解時(shí)間、呼吸衰竭發(fā)生率、全因死亡率等次要指標(biāo)上，2組無(wú)顯著性差異。

表2 法匹拉韋在Clinicaltrials及其他國(guó)家臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)的臨床試驗(yàn)

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

另外一項(xiàng)研究為火神山醫(yī)院開(kāi)展的法匹拉韋治療SARS-CoV-2 核酸長(zhǎng)期陽(yáng)性患者的臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000033491）［26］。該項(xiàng)研究報(bào)道了8 例SARS-CoV-2核酸長(zhǎng)期陽(yáng)性患者（陽(yáng)性時(shí)間＞30 d），經(jīng)過(guò)法匹拉韋治療后能夠有效清除患者呼吸道內(nèi)病毒核酸。這些患者在入組前的陽(yáng)性時(shí)間中位數(shù)為61 d〔四分位距（interquartile range，IQR），52.8～67.3〕。入組后口服法匹拉韋（第1 天服藥2 次，每次1600 mg；第2～10 天每天2 次，每次600 mg），其中7 例患者服藥4～9 d，1 例患者服藥滿10 d。給藥后14 d 隨訪中，患者中位排毒時(shí)間為3 d（IQR，2～6），其中1 例患者仍未轉(zhuǎn)陰。在隨后1～2 個(gè)月的隨訪中，經(jīng)多次核酸檢測(cè)，并未發(fā)現(xiàn)已轉(zhuǎn)陰患者出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)的情況?；诒敬涡∫?guī)模臨床試驗(yàn)，研究獲得的證據(jù)強(qiáng)度有限，但患者呼吸道樣本中病毒核酸的快速清除，表明法匹拉韋可能在快速清除病毒方面發(fā)揮重要作用。

2.2 日本開(kāi)展的臨床研究

藤田醫(yī)科大學(xué)法匹拉韋觀察研究事務(wù)局于2020 年2 月在日本開(kāi)始1 項(xiàng)觀察性研究，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)酌情決定將法匹拉韋用于住院COVID-19患者的標(biāo)簽外同情給藥。2020 年9 月29 日公布的中期報(bào)告顯示，截止2020年6月28日，臨床共入組2970例患者［27］。根據(jù)缺氧率指標(biāo)定義患者嚴(yán)重程度，入組輕癥、中癥和重癥患者分別為45.2%，43.2%和11.6%。主要臨床終點(diǎn)為給藥后第7 天和第14 天的臨床狀態(tài)與初始癥狀相比是否改善。次要研究目標(biāo)為評(píng)估不良事件發(fā)生率。法匹拉韋的給藥劑量如下：劑量1，前2 次給藥1800 mg，之后每天2 次，每次800 mg（93.6%患者）；劑量2，前2 次給藥1600 mg，之后每天2 次，每次600 mg（4.6%患者）；劑量3，其他給藥劑量（1.8%患者）；治療期中位數(shù)為12 d。對(duì)于輕癥、中癥和重癥患者，法匹拉韋用藥7 d 后臨床癥狀改善比例分別為74.3%，65.6%和44.5%；用藥14 d 后臨床癥狀改善比例分別為86.0%，81.2%和58.1%。基于年齡分組的臨床病程和結(jié)果表明，老年患者的預(yù)后較差，癥狀改善率隨年齡增長(zhǎng)而降低，死亡率隨年齡增長(zhǎng)而升高。最常見(jiàn)的不良事件是高尿酸血癥（15.52%），其次為肝損傷或肝功異常（7.37%）。該項(xiàng)臨床研究還在繼續(xù)，結(jié)果未發(fā)表在同行評(píng)議的雜志，對(duì)臨床指導(dǎo)意義仍不明確。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究為2020 年3 月開(kāi)展的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單盲（受試者盲）對(duì)照研究［28］，主要臨床終點(diǎn)為SARS-CoV-2 病毒RNA 轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及癥狀緩解（體溫、氧飽和度和胸部CT）時(shí)間。2020年9 月23 日，日本富士膠片富山化工有限公司官方宣布法匹拉韋片劑達(dá)到COVID-19患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。目前公布的試驗(yàn)主要結(jié)果為法匹拉韋組的病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著短于安慰劑組（11.9 d vs 14.9 d，P=0.0136，危險(xiǎn)比為1.593），臨床中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。富士公司表示，將進(jìn)一步詳細(xì)分析數(shù)據(jù)，將于10月份提交補(bǔ)充適應(yīng)證申請(qǐng)。該臨床試驗(yàn)采取嚴(yán)格的安慰劑對(duì)照研究，同時(shí)以“硬指標(biāo)”——病毒載量作為首要臨床終點(diǎn)，說(shuō)明富士公司對(duì)法匹拉韋充滿信心。

日本大阪府立中町急救中心開(kāi)展了1項(xiàng)針對(duì)重癥患者（需機(jī)械通氧）的單中心、前瞻性臨床研究［29］。該研究聯(lián)合使用法匹拉韋和抗炎藥物治療重癥患者，共入組13 例患者。給藥方案為：口服法匹拉韋第1 天3600 mg，第2～14 天每天1600 mg；甲基潑尼松龍給藥3 d，每天1000 mg，第5 天開(kāi)始給藥；在插管和機(jī)械通氣后，給予低分子量肝素每12 h 2000 U 或未分級(jí)肝素10000～12000 U·d-1。給藥后第6 天，肺泡氧分壓/吸氧濃度分?jǐn)?shù)（P/F）變化很小，并逐漸恢復(fù)。白細(xì)胞介素6在第4天達(dá)到峰值，隨后降低。提示法匹拉韋可以部分控制炎癥介質(zhì)，但并不能完全控制炎癥和呼吸狀態(tài)。

日本東京大學(xué)醫(yī)院開(kāi)展聯(lián)合使用奈莫司他和法匹拉韋治療COVID-19危重癥患者的小規(guī)模系列病例研究［30］。該項(xiàng)研究入組11例ICU危重患者，均需要氧輔助治療?；颊呓邮芩幬锫?lián)用（奈莫司他：每小時(shí)0.2 mg·kg-1，持續(xù)靜脈輸注；法匹拉韋：第1 天3600 mg，從第2 天開(kāi)始1600 mg·d-1），奈莫司他和法匹拉韋的給藥中位時(shí)間均為10～14 d。除1 例奈莫司他導(dǎo)致的高鉀血癥，無(wú)其他不良反應(yīng)導(dǎo)致給藥終止。在≥33 d的隨訪期內(nèi)，9例患者不需要再使用ICU，7 例患者出院。與早前的危重癥報(bào)告相比，本研究中入組病例需要機(jī)械通氧的比率高（73%），但聯(lián)合給藥后死亡率降低（1%），提示法匹拉韋與奈莫司他聯(lián)合使用可能使危重癥患者從中受益。

2.3 印度開(kāi)展的臨床研究

2020 年7 月22 日，Glenmark 制藥公司公布其在印度進(jìn)行的針對(duì)輕癥至中癥COVID-19 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果，數(shù)據(jù)分析整理后發(fā)表在同行評(píng)議的期刊上［31］。該臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽研究，共入組150 例患者，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分層隨機(jī)分配輕癥患者90 例，中癥患者60 例。該試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)法匹拉韋結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)支持治療（法匹拉韋治療組，入組75 例）與標(biāo)準(zhǔn)支持治療（對(duì)照組，入組75例）相比的有效性和安全性。

法匹拉韋治療組患者第1天服用法匹拉韋片劑每天3600 mg（1800 mg，每天2 次），第2 天及以后每天1600 mg（800 mg，每天2 次），用藥時(shí)間不多于14 d，同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)支持治療。對(duì)照組只采用標(biāo)準(zhǔn)支持治療。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)主要臨床終點(diǎn)，法匹拉韋治療組與對(duì)照組病毒清除中位時(shí)間分別為5 和7 d，縮短了28.6%，但并未達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.129）。在臨床改善（關(guān)鍵次要臨床終點(diǎn)）方面，法匹拉韋治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組。治療組臨床治愈時(shí)間減少了40%（3 d vs 5 d，P=0.03）；治療組在給藥第4 天，69.8%患者達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)（臨床體征正?；脑u(píng)估，包括溫度、血氧飽和度、呼吸頻率和咳嗽），而對(duì)照組只有44.9%（P=0.019）；對(duì)于臨床病情惡化且需要氧氣支持的患者，治療組初次使用氧氣的中位時(shí)間為5 d（95% CI，1～6 d），而對(duì)照組為2 d（95% CI，1～4 d）。

在安全性方面，法匹拉韋耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件或死亡發(fā)生。對(duì)照組中發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，并因?yàn)榧膊夯虲OVID-19 感染導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致死亡。法匹拉韋治療組中，有26 例（36%）患者報(bào)告了不良事件，對(duì)照組中為6 例（8%）。但大多數(shù)不良事件為輕度至中度，未導(dǎo)致停藥或劑量調(diào)整。其中最常見(jiàn)的不良事件為尿酸無(wú)癥狀短暫升高（治療組12 例，對(duì)照組0 例），在初次隨訪后得到解決。

在主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析中，RT-PCR方法的局限性導(dǎo)致了患者病毒清除時(shí)間未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床治愈時(shí)間顯著改善表明輕癥和中癥COVID-19患者可能從法匹拉韋治療中受益。另外，作為多中心開(kāi)放標(biāo)簽單臂臨床的一部分，Glen?mark 已經(jīng)著手開(kāi)展對(duì)FabiFlu（法匹拉韋在印度的商標(biāo)名）上市監(jiān)測(cè)研究，以密切關(guān)注其有效性和安全性。同時(shí)，還在印度進(jìn)行另1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FAITH 試驗(yàn)），旨在招募158 例中癥COVID-19 住院患者，以評(píng)估2 種抗病毒藥物法匹拉韋和阿比多爾針對(duì)中癥住院成人COVID-19患者聯(lián)合治療的療效和安全性。

2.4 俄羅斯開(kāi)展的臨床研究

俄羅斯開(kāi)展的AVIFAVIR（法匹拉韋在俄羅斯的商標(biāo)名）治療中癥COVID-19 患者的Ⅱ/Ⅲ期多中心開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT04434248）于2020年8 月9 日發(fā)表了中期結(jié)果［32］。該臨床試驗(yàn)（Ⅱ期）初步研究入組60 例患者，按1∶1∶1 隨機(jī)分為3 組，分別為AVIFAVIR 低劑量組（第1 天服藥2 次，每次1600 mg；第2～14 天每天2 次，每次600 mg；即1600/600 mg）、AVIFAVIR 高劑量組（第1 天服藥2次，每次1800 mg；第2～14天每天2次，每次800 mg；即1800/800 mg）和標(biāo)準(zhǔn)治療組。該初步研究主要評(píng)估AVIFAVIR 的有效性和安全性，并選擇合適的用藥劑量用于評(píng)估關(guān)鍵性研究（Ⅲ期），其主要藥效臨床終點(diǎn)為第10天病毒清除率，次要臨床終點(diǎn)為第5 天的病毒清除率、臨床癥狀（即體溫）恢復(fù)正常的時(shí)間、第15 天的CT 影像變化以及與研究藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

AVIFAVIR 組和對(duì)照組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征上具有可比性。AVIFAVIR 組服用藥物平均時(shí)間為（10.9±2.8）d。對(duì)照組75%患者使用羥氯喹或磷酸氯喹治療，5%患者使用洛匹那韋/利托那韋治療，20%患者未進(jìn)行過(guò)對(duì)癥治療。AVIFAVIR 2 個(gè)劑量組顯示出相似的病毒學(xué)反應(yīng)。在第5 天，服用AVIFAVIR 的40 例患者中有25 例（62.5%）病毒被清除，而對(duì)照組中有6 名患者（30.0%）獲得病毒清除（P=0.018）。到第10天時(shí)，服用AVIFAVIR的40例患者中有37 例（92.5%）和對(duì)照組的16 例患者（80.0%）實(shí)現(xiàn)了病毒清除（P=0.155）。AVIFAVIR組達(dá)到體溫正常化（＜37℃）的中位時(shí)間為2 d（IQR，1～3），對(duì)照組為4 d（IQR，1～8）（P=0.007）。到第15 天，服用AVIFAVIR 的36/40（90.0%）患者和對(duì)照組的16/20（80.0%）患者的胸部CT 掃描有所改善（P=0.283）。

AVIFAVIR 在5 d 內(nèi)表現(xiàn)出快速清除病毒能力（P＜0.05），比較給藥組應(yīng)答者藥物載量發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答者中位劑量為43.9 mg·kg-1（IQR，40.0～47.1），而陽(yáng)性患者中位劑量為39.1 mg·kg-1（IQR，35.6～43.9）。安全性方面，AVIFAVIR 組有7/40（17.5%）的患者報(bào)告了不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胸痛和肝轉(zhuǎn)氨酶升高。藥物不良反應(yīng)輕至中度，導(dǎo)致2/40（5.0%）患者提前停藥。藥物無(wú)新的安全問(wèn)題?；诖私Y(jié)果，決定在關(guān)鍵研究（Ⅲ期）中采用依據(jù)體重的給藥方案，以達(dá)到目標(biāo)負(fù)荷劑量＞44 mg·kg-1，療程為10 d。

治療效果仍需在大樣本關(guān)鍵研究中進(jìn)一步驗(yàn)證，但就目前中期結(jié)果看，AVIFAVIR 在中癥患者中具有很好的治療潛力，并建議對(duì)呼吸窘迫和有細(xì)胞因子風(fēng)暴跡象的患者聯(lián)合抗炎藥物治療。根據(jù)此次中期結(jié)果，俄羅斯衛(wèi)生部授予AVIFAVIR有條件上市授權(quán)，成為唯一被批準(zhǔn)用于治療中癥COVID-19的口服藥物。

2.5 土耳其開(kāi)展的臨床研究

土耳其愛(ài)琴海大學(xué)開(kāi)展的一項(xiàng)描述性研究考察了法匹拉韋治療重癥COVID-19的情況［33］。該研究入組40例參與整療程（用藥＞5 d）的重癥患者，給藥方案為第1天1600 mg，每天2次；后續(xù)5～7 d，每天2 次，每次600 mg。觀察結(jié)果顯示，納入研究的40 例患者中在給藥前有30 例（75%）需要呼吸輔助治療；在給藥5 d 后，痊愈出院33 例（82.5%），死亡6 例（15%），ICU 1 例（2.5%）。另外，該研究對(duì)比了用藥前后一系列實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況，發(fā)現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原和乳酸脫氫酶水平顯著下調(diào)；而D-二聚體水平繼續(xù)升高。該研究為COVID-19的治療提供了相關(guān)信息，表明法匹拉韋對(duì)大多數(shù)患者具有顯著的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，無(wú)嚴(yán)重副作用。但該研究未設(shè)置對(duì)照組，且臨床規(guī)模小，其結(jié)論的可靠性需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是土耳其薩卡里亞大學(xué)教育與研究醫(yī)院開(kāi)展的針對(duì)法匹拉韋和洛匹那韋/利托那韋治療重癥COVID-19 患者的臨床觀察性研究［34］。該臨床試驗(yàn)共入組107 例進(jìn)入ICU 的COVID-19 患者，其中65 例接受法匹拉韋治療（第1 天1600 mg，每天2 次；第2～5 天600 mg，每天2 次），42 例接受洛匹那韋/利托那韋治療（200 mg/50 mg，每天2次，服用14 d）。除上述2種給藥方案外，所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療和羥氯喹治療。2 組患者的背景基線相似，具有可比性。結(jié)果顯示，法匹拉韋組的65 例患者中有43 名（66.2%）死亡，洛匹那韋/利托那韋組的42 例患者中有23 例（54.8%）死亡，兩組間無(wú)顯著差異（P=0.237）。法匹拉韋組ICU 停留時(shí)間中位數(shù)為6.6 d（IQR，3～10），洛匹那韋/利托那韋組為9 d（IQR，6～16），兩組間存在顯著差異（P=0.010）。針對(duì)ICU 出院的患者，與洛匹那韋/利托那韋組相比，法匹拉韋組患者的住院時(shí)間明顯縮短。盡管該研究?jī)H對(duì)有限數(shù)量的患者進(jìn)行了分析，但就ICU 的有效使用而言，法匹拉韋治療可能比洛匹那韋/利托那韋更有益。

3 藥物安全性和禁忌證

4000 多例患者用藥數(shù)據(jù)充分表明了法匹拉韋的安全性［35］，其常見(jiàn)不良事件包括尿酸升高、胃腸道不良事件、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和血液甘油三酯升高。因嚴(yán)重不良事件而停藥的比例為0.4%和1.1%（Fabiflu 處方信息）。對(duì)于總的和嚴(yán)重的不良事件，法匹拉韋顯示出良好的安全性。

由于在動(dòng)物模型研究中觀察到法匹拉韋具有致畸可能性，因此孕婦和哺乳期婦女禁用；并建議在療程中和治療后7 d 內(nèi)，育齡男女采取有效的避孕措施［36］。另外，對(duì)過(guò)敏癥、嚴(yán)重肝功能和腎功能不全的患者禁用；高尿酸血癥、痛風(fēng)病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用（Fabiflu處方信息）。

4 結(jié)語(yǔ)

法匹拉韋是一種作用于RNA 依賴性RNA 聚合酶的廣譜抗RNA病毒藥物，已獲批上市用于治療流感，目前尚未發(fā)現(xiàn)耐藥病毒株。據(jù)法匹拉韋非臨床抗SARS-CoV-2 有效性和在其他適應(yīng)證長(zhǎng)期臨床使用的安全性，表明針對(duì)COVID-19 患者開(kāi)展法匹拉韋治療的臨床研究是合理的。該藥物已經(jīng)在全球多個(gè)國(guó)家開(kāi)展臨床試驗(yàn)，包括標(biāo)準(zhǔn)RCT 試驗(yàn)、小型隨機(jī)試驗(yàn)、病例系列試驗(yàn)和觀察性試驗(yàn)等類型，研究報(bào)告雖有差異，但幾乎均提示了法匹拉韋的有效性，尤其是在針對(duì)輕癥和中癥患者的治療，病毒RNA清除率和（或）轉(zhuǎn)陰率以及臨床恢復(fù)率效果較為顯著。法匹拉韋是否能降低COVID-19 重癥患者病死率值得關(guān)注。但需要注意的是重癥患者不僅需要解決病毒感染問(wèn)題，還需關(guān)注炎癥帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴問(wèn)題及感染后期并發(fā)癥的問(wèn)題。所以對(duì)于重癥患者，可能需要法匹拉韋聯(lián)合使用其他對(duì)癥藥物，如免疫抑制劑類藥物和激素類藥物等。

目前法匹拉韋治療COVID-19已在多個(gè)國(guó)家獲批，表明其具有明確的抗病毒活性，支撐其作為COVID-19的治療藥物。具體獲批進(jìn)程如下：2020年7 月，俄羅斯批準(zhǔn)法匹拉韋用于治療SARS-CoV-2感染。2020 年7 月，印度藥物管制局（DCGI）批準(zhǔn)法匹拉韋用于治療輕癥和中癥COVID-19 患者。2020年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了法匹拉韋的新藥臨床（IND），隨后在美國(guó)進(jìn)行了針對(duì)SARS-CoV-2 感染的預(yù)防性Ⅱ期試驗(yàn)。法匹拉韋作為一種在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出病毒快速清除、更高的臨床恢復(fù)率以及具有可靠安全性特點(diǎn)的口服藥物，對(duì)COVID-19 患者的治療將具有重要意義。全球范圍內(nèi)正在開(kāi)展的法匹拉韋臨床研究將進(jìn)一步提供其臨床療效、安全性及治療方法的更多見(jiàn)解。在流感季節(jié)而SARS-CoV-2 疫情仍未消退之際，作為一種對(duì)流感和COVID-19 均有治療效果的抗病毒藥物，法匹拉韋的儲(chǔ)備和應(yīng)用應(yīng)當(dāng)受到高度重視。