王友鑫

（上海璃道醫(yī)藥科技有限公司，上海201112）

羥基取代的苯甲醛（特別是對(duì)羥基苯甲醛）作為一種重要的中間體，在香料行業(yè)和醫(yī)藥行業(yè)具有很廣泛的應(yīng)用。羥基取代的苯甲醛往往作為起始原料應(yīng)用到眾多藥物分子的合成中，例如帕金森治療藥物匹莫范色林[1]、降血糖藥物羅格列酮[2]和降壓藥比索洛爾[3]等（圖1），這些藥物的合成就是以苯甲醛為中間體，經(jīng)過(guò)O-取代或者還原胺化等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。苯并呋喃（又稱(chēng)為氧茚），存在于許多藥物分子和天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中（圖2），作為一種很重要的含氧雜環(huán)骨架，具有廣泛的生物活性，例如抗腫瘤、抗結(jié)核、抗驚厥、抗瘧、抗氧化、抗血小板、抗糖尿病、抗抑郁、抗菌、抗老年癡呆、抗炎、抗丙肝、免疫調(diào)節(jié)和治療失眠癥等活性[4-7]。

由于羥基取代的苯甲醛和苯并呋喃骨架在藥物分子中的重要性，本公司一直致力于羥基取代的苯并呋喃甲醛中間體的合成研究。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，化合物1 很少有文獻(xiàn)報(bào)道其合成，因此，本文介紹了一種制備7-羥基-1-苯并呋喃-4-甲醛（化合物1）的合成方法（圖3）。

本文的合成方法，以鄰香草醛為起始原料，與溴乙酸乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到2-（2-甲酰-6-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯（中間體2）；然后經(jīng)過(guò)DBU 關(guān)環(huán)得到7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（中間體3）；使用四氯化鈦和1,1-二氯甲醚在中間體3甲氧基的對(duì)位醛基化，得到關(guān)鍵中間體4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（中間體4）；然后中間體4 在堿性條件下酯水解，得到4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸（中間體5）；進(jìn)一步經(jīng)過(guò)銅粉/喹啉脫羧反應(yīng)得到7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛（中間體6）；最后使用吡啶鹽酸鹽作為去甲基試劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物7-羥基-1-苯并呋喃-4-甲醛（化合物1）。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

Bruker AMX-500 核磁共振儀；Waters ZQ 液質(zhì)聯(lián)用儀；ZF-20D 型紫外分析儀；Agilent 1260 高效液相色譜儀器；Biotage 快速純化系統(tǒng)。

鄰香草醛、溴乙酸乙酯、DBU、四氯化鈦、1,1-二氯甲醚、銅粉、吡啶鹽酸鹽等試劑均為市售分析純，二氯甲烷、DMF、喹啉等溶劑均為市售無(wú)水溶劑。

1.2 合成步驟

1.2.1 2-（2-甲酰-6-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯（2）的合成（步驟一）

將50 克的鄰香草醛（328 mmol，1eq）溶解于450 毫升的DMF 中，加入90 克的碳酸鉀（656 mmol，2eq），攪拌條件下往體系中加入43.69 毫升的溴乙酸乙酯（394 mmol，1.2eq），加熱至60 攝氏度反應(yīng)1 小時(shí)，TLC 顯示原料基本反應(yīng)完。待體系冷卻至室溫后將體系倒入水中，有固體析出、抽濾，得到白色的固體。往固體中加入500 毫升的水打漿，抽濾，即得產(chǎn)品，72.8 克白色固體，收率為93.0%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.51 (s,1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.86 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS m/z 239.1 [M+H]+。

1.2.2 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（3）的合成（步驟二）

圖1 以羥基取代的苯甲醛為中間體的代表性藥物

圖2 含有苯并呋喃骨架的活性化合物

圖3 7- 羥基-1- 苯并呋喃-4- 甲醛（1）的合成路線

將72.8 克的2-（2-甲酰-6-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯（306 mmol，1eq）溶解于200 毫升的DMF 中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下體系升高至80 攝氏度，往體系中加入43.37 毫升的DBU（290 mmol，0.9eq），繼續(xù)反應(yīng)2 小時(shí)。TLC 顯示原料反應(yīng)完，待體系冷卻至室溫后，將體系倒入水中，抽濾，即得產(chǎn)品，32 克白色固體，收率為47.6%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.34 (t, J =7.1 Hz, 3H)。LC-MS m/z 221.1 [M+H]+。

1.2.3 4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（4）的合成（步驟三）

將8.7 克的7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（39.51 mmol，1eq）溶解于350 毫升無(wú)水二氯甲烷溶液中，于0 攝氏度條件下往體系中加入13 毫升的四氯化鈦（118.53 mmol，3eq），于該溫度下繼續(xù)反應(yīng)40 分鐘后往體系中加入3.58 毫升的1,1-二氯甲醚（39.51 mmol，1eq），加料完畢，將體系轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)過(guò)夜。后處理：往體系中加水，二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離，得到9.3 克的黃色固體，收率為94.8%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS m/z 249.1 [M+H]+。

1.2.4 4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸（5）的合成（步驟四）

將9.3 克的4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯（37.46 mmol，1eq）溶解于100 毫升的水中，往體系中加入7.94 克的碳酸鈉（74.92 mmol，2eq），于80 攝氏度條件下反應(yīng)1 小時(shí)后體系澄清，TLC 顯示原料反應(yīng)完后，待體系冷卻至室溫后抽搐除去體系中不容的雜質(zhì)和少量沒(méi)有反應(yīng)完的原料。往濾液中緩慢滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH=1，有大量的固體析出、抽濾，即得產(chǎn)品，產(chǎn)物放置烘箱烘干過(guò)夜，得到8.2 克的白色固體，收率為99.4%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H),7.30 (dd, J = 15.5, 11.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。LC-MS m/z 221.0 [M+H]+。

1.2.5 7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛（6）的合成（步驟五）

將8.2 克的4-甲酰-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸（37.46 mmol，1eq）溶解于300 毫升的喹啉溶液中，加入11.9 克銅粉（187.30 mmol，5eq），210 攝氏度反應(yīng)1 小時(shí)。后處理：體系降至室溫后，往體系中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，柱層析，得到2.8 克的黃色的油狀物，收率為42.4%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 -7.11 (m, 1H), 4.06 (s, 3H)。LC-MS m/z 177.1 [M+H]+。

1.2.6 7-羥基-1-苯并呋喃-4-甲醛（1）的合成（步驟六）

將1 克的7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛（5.68 mmol）和10克吡啶鹽酸鹽在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加熱至150 攝氏度反應(yīng)4-5小時(shí)，TLC 顯示原料點(diǎn)變淡。后處理：待體系冷卻至室溫，完體系中加水，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，柱層析，得到290 毫克黃色固體，收率為31.5%，有少量原料沒(méi)有反應(yīng)完。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.08 - 6.71 (m, 1H)。LC-MS m/z 163.0 [M+H]+。

2 結(jié)果與討論

在合成路線篩選階段，關(guān)于中間體7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛（6）的合成，我們?cè)鴩L試以4-溴-7-甲氧基苯并呋喃（中間體10）為原料，通過(guò)正丁基鋰拔溴上醛基來(lái)得到關(guān)鍵中間體6。化合物10 是通過(guò)以5-溴-2-甲氧基苯酚為起始物料，與溴代乙醛縮二乙醇發(fā)生親核取代反應(yīng)，進(jìn)一步經(jīng)過(guò)多聚磷酸環(huán)合得到。但遺憾的是，正丁基鋰并沒(méi)有和中間體10 苯環(huán)上的溴發(fā)生反應(yīng)，而是和呋喃環(huán)的2-位的氫原子發(fā)生了反應(yīng)，得到副產(chǎn)物11。相關(guān)路線如圖4 所示。

在合成步驟2 中，我們對(duì)呋喃環(huán)關(guān)環(huán)反應(yīng)的用堿進(jìn)行了篩選。最初，我們嘗試使用了碳酸鉀。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在該無(wú)機(jī)堿的反應(yīng)條件下，中間體2 只發(fā)生了酯水解反應(yīng)，得到副產(chǎn)物7，沒(méi)有發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)。進(jìn)一步，以副產(chǎn)物7 為反應(yīng)原料進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，也未成功。最終，實(shí)驗(yàn)用堿我們選擇了有機(jī)堿DBU。

在合成步驟3 中，醛基化試劑為四氯化鈦和1,1-二氯甲醚，反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有少量的鄰位醛基副產(chǎn)物產(chǎn)生（副產(chǎn)物8），副產(chǎn)物8 可以通過(guò)柱層析分離。更好的選擇為在本合成步驟不對(duì)副產(chǎn)物8 進(jìn)行分離純化，中間體4 和副產(chǎn)物8 作為混合物共同進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)，在步驟六完成去甲基反應(yīng)以后，副產(chǎn)物8 結(jié)構(gòu)中新生成的羥基與鄰位的醛基形成分子內(nèi)氫鍵，致使副產(chǎn)物的極性與目標(biāo)產(chǎn)物（1）的極性差異增加，更易于純化分離。

在合成步驟6 中，我們對(duì)去甲基反應(yīng)條件進(jìn)行了多種嘗試，分別使用了三溴化硼、氫溴酸等反應(yīng)試劑，收率均不高，反應(yīng)情況不理想。最后我們選擇吡啶鹽酸鹽作為去甲基試劑，并嚴(yán)格控制反應(yīng)時(shí)間，以相對(duì)較好的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物1。需要注意的是，在這一步反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，TLC 監(jiān)測(cè)有目標(biāo)產(chǎn)物生成即可停止反應(yīng)，否則隨著時(shí)間的延長(zhǎng)反應(yīng)產(chǎn)物有變壞的趨勢(shì)。在純化過(guò)程中，可以將反應(yīng)原料（中間體6）進(jìn)行回收，重復(fù)此步反應(yīng)進(jìn)一步提升原料的利用率和收率。

3 結(jié)論

綜上所述，本文介紹了一種合成羥基取代的苯并呋喃甲醛的方法，通過(guò)親核取代、呋喃環(huán)關(guān)環(huán)、醛基化、酯水解、脫羧和去甲基六步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物7-羥基-1-苯并呋喃-4-甲醛（1），總收率為5.6%。所用的原料和試劑價(jià)格低廉、成本可控、制備周期短、處理簡(jiǎn)便，適合大規(guī)模生產(chǎn)，能夠快速得到目標(biāo)產(chǎn)物，具有良好的產(chǎn)業(yè)價(jià)值和醫(yī)藥價(jià)值。