舒俊，張麗

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200040

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)受損的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器通過溶酶體途徑及時(shí)被降解，降解的產(chǎn)物再重新利用的一種生理過程，自噬在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)和自我更新方面發(fā)揮重要作用[1]。但過度自噬可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，即自噬性細(xì)胞死亡或II 型程序性細(xì)胞死亡[2]。既往研究顯示自噬功能異常與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腫瘤、免疫和炎癥性疾病等多種疾病密切相關(guān)[3]。了解自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制有助于自噬的精準(zhǔn)調(diào)控，為疾病提供新的治療方向。

機(jī)體受到損傷或病原體侵入時(shí)，先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，幫助機(jī)體及時(shí)修復(fù)損傷，對(duì)全身免疫和炎癥反應(yīng)有重要影響[4]。促炎性細(xì)胞因子在阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）和帕金森?。≒arkinson's disease,PD）等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子參與自噬的調(diào)節(jié)過程，并借助調(diào)節(jié)自噬在腫瘤、炎癥與免疫等多種疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。而在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中促炎性細(xì)胞因子對(duì)自噬調(diào)節(jié)作用的相關(guān)研究較少。研究促炎性細(xì)胞因子與自噬之間的相互作用有助于更好地理解疾病尤其是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制，從而制定更有效的治療策略。本文主要綜述了自噬過程及其調(diào)節(jié)機(jī)制；自噬和神經(jīng)炎癥反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病；白介素-1（interleukin-1,IL-1）家族、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等促炎性細(xì)胞因子對(duì)自噬調(diào)節(jié)的相關(guān)研究進(jìn)展，為深入研究提供參考。

1 自噬過程

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，自噬主要可以分為微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬3 種類型[5]。本文所說的自噬指的是巨自噬，即受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)由雙層膜的囊泡包裹，運(yùn)送至溶酶體被降解的過程。自噬可簡(jiǎn)單劃分為3 個(gè)過程，即自噬小體的形成、自噬溶酶體形成和自噬小體降解。其中自噬小體形成是整個(gè)自噬過程的關(guān)鍵步驟，涉及多個(gè)由自噬相關(guān)蛋白組成的復(fù)合物。微管相關(guān)蛋白輕鏈3-II（microtubule-associated protein light chain,LC3-II）或LC3-II/LC3-I 常作為自噬形成的標(biāo)識(shí)物。見圖1。

圖1 自噬小體形成的過程[6-8]

2 自噬調(diào)節(jié)

研究顯示多種蛋白或信號(hào)通路參與了自噬的調(diào)控，且這些信號(hào)通路可進(jìn)行相互交叉調(diào)節(jié)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是自噬過程中的重要調(diào)節(jié)蛋白。在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下mTOR 與ULK1/2復(fù)合物結(jié)合，抑制自噬啟動(dòng)；反之則誘導(dǎo)自噬啟動(dòng)[9]。mTOR可受到多種信號(hào)通路調(diào)控，目前研究最多的是以下3 條通路。見圖2。

圖2 自噬相關(guān)通路

2.1 AMPK-mTOR1 信號(hào)通路 細(xì)胞能量不足時(shí)激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK），活化的AMPK 磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2（tuberous sclerosis complex 1/2,TSC1/2）導(dǎo)致mTOR1失活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬水平的提高[10]。AMPK 也可直接激活ULK1 復(fù)合物，上調(diào)細(xì)胞自噬水平[11]。

2.2 Class I PI3K/Akt/mTOR1 信號(hào)通路 Class I PI3K 能在細(xì)胞中產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[phosphatidylinositol(3,4,5) -triphosphate,PIP3]，PIP3 激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinase,Akt），進(jìn)而抑制TSC1/2 和細(xì)胞自噬[12]。另外，磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN）可以抑制Class I PI3K 的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬水平上調(diào)[13]。

2.3 RAS/RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路RAS/RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、自噬和衰老等多種細(xì)胞功能。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- 1 的巖藻糖基化修飾可通過PI3K/Akt 和RAS/RAF/MEK/ERK 信號(hào)通路增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的自噬通量，為卵巢癌的靶向治療提供了新的方向[14]。

3 自噬與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

自噬功能紊亂是AD 和PD 等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵分子機(jī)制之一。自噬小體形成受阻[15]、自噬小體與溶酶體融合障礙或溶酶體降解途徑受損[16-17]等，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不能及時(shí)清除錯(cuò)誤折疊或淀粉樣蛋白（amyloid-protein,）淀粉樣斑塊、蛋白和突觸核蛋白等病理性聚集，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性，從而引起AD 和PD 等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和進(jìn)展。研究顯示AD 早期患者腦內(nèi)的自噬啟動(dòng)相關(guān)蛋白Beclin-1 表達(dá)量下降，且轉(zhuǎn)基因AD 小鼠模型提示Beclin-1 表達(dá)減少，導(dǎo)致聚集和神經(jīng)元損傷，而使用慢病毒載體過表達(dá)Beclin-1 可明顯減少細(xì)胞內(nèi)外聚集[18]。Beclin-1 的乙?；揎椏蓪?dǎo)致自噬通量受損，參與AD 進(jìn)展[19]。PD 相關(guān)的基因突變可導(dǎo)致溶酶體功能障礙，影響 突觸核蛋白降解，從而促進(jìn)其蓄積和聚集[20]。雖然許多研究顯示提高自噬水平可減少細(xì)胞毒性蛋白的蓄積，延緩疾病進(jìn)展[21]，但過度或不恰當(dāng)?shù)募せ钭允梢部赡茉斐缮窠?jīng)元損傷[2]，因此如何使自噬控制在合適的水平仍是未來研究的難點(diǎn)。

4 神經(jīng)炎癥與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

神經(jīng)炎癥反應(yīng)是一種宿主防御系統(tǒng)，可在感染或腦損傷等應(yīng)激條件下激活[22-24]。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)有助于機(jī)體及時(shí)修復(fù)損傷[25]，但慢性持續(xù)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化和促炎性細(xì)胞因子持續(xù)釋放，最終導(dǎo)致突觸變性和神經(jīng)元死亡[26]。研究證實(shí)神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD 和PD等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[27-29]。在PD 患者中，外周血中的促炎性細(xì)胞因子IL-6 和IL-17A 水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[30]，腦脊液中TNF-升高與疾病快速進(jìn)展相關(guān)[31]。促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6 和TNF-水平升高與和蛋白聚集相關(guān)，參與AD 疾病進(jìn)展過程[32-33]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)自噬在神經(jīng)炎癥調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮重要作用[34]。自噬調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥主要通過降解誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的底物（如病原體或受損細(xì)胞器）和抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌，從而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)[35]。未來需要進(jìn)一步研究神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中自噬與神經(jīng)炎癥間的調(diào)控機(jī)制，從而制訂更為有效的抑制神經(jīng)炎癥方案。

5 促炎性細(xì)胞因子調(diào)控自噬研究

自噬和炎癥是兩個(gè)重要的生物學(xué)過程，與機(jī)體生理和病理狀態(tài)相關(guān)。各種細(xì)胞因子在自噬調(diào)節(jié)過程中也發(fā)揮重要作用，自噬與細(xì)胞因子之間的相互作用可能是協(xié)調(diào)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)活性的基本機(jī)制。

5.1 IL-1 家族 IL-1 家族的促炎性細(xì)胞因子主要包括IL-1、IL-1、IL-18、IL-33 和IL-36，在機(jī)體炎癥和免疫過程中發(fā)揮重要作用[4]。這些細(xì)胞因子一般在炎癥的早期釋放，并且誘導(dǎo)機(jī)體進(jìn)一步產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此也被稱為“警報(bào)蛋白”[36]。

IL-33 和IL-36 是新發(fā)現(xiàn)的IL-1 家族成員，可以在多種細(xì)胞組織類型中表達(dá)。IL-33 主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但它在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用尚存爭(zhēng)議。一些研究顯示在腦出血[40]、腦外傷[41]和癲癇[42]等小鼠模型中，IL-33 通過抑制細(xì)胞自噬和炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但最新的研究發(fā)現(xiàn)IL-33 可誘導(dǎo)海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子釋放，參與認(rèn)知損害進(jìn)展[43]。IL-36 通過調(diào)節(jié)自噬，從而在抵抗病毒和細(xì)菌等微生物感染過程中發(fā)揮免疫保護(hù)作用。IL-36 有IL-36、IL-36和IL-363 種存在類型。在甲型流感病毒感染早期，IL-36治療可能通過Akt/mTOR 通路抑制自噬、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，控制病程進(jìn)展[44]。在結(jié)核感染中，通過促進(jìn)溶酶體形成，抑制細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抑菌能力[45]。IL-33 和IL-36 都是新發(fā)現(xiàn)的促炎性細(xì)胞因子，目前關(guān)于它們對(duì)自噬調(diào)節(jié)的研究較少，未來需要進(jìn)一步的研究。

5.2 IL-6 IL-6 是一種炎癥自分泌/旁分泌的多功能細(xì)胞因子，在許多生理和病理過程中起著重要作用。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，IL-6 通過p-STAT3-MIR155-3p-CREBRF-CREB3-ATG5途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；而IL-6 受體阻斷劑可減少自噬，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，為腫瘤治療提供潛在靶點(diǎn)[46]。在大動(dòng)脈炎中，IL-6 通過激活JAK1 信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬，促進(jìn)主動(dòng)脈外膜纖維化[47]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，IL-6 處理細(xì)胞后導(dǎo)致自噬流明顯受損，若給予托珠單抗可在一定程度上緩解自噬流受損[48]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，促炎性細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)自噬在腫瘤、感染與免疫等多種疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但在AD 和PD等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中促炎性細(xì)胞因子對(duì)自噬調(diào)節(jié)的研究較少。自噬和神經(jīng)炎癥均在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，且兩者之間存在相互調(diào)控，未來需要進(jìn)一步的深入研究以了解自噬與神經(jīng)炎癥之間相互平衡的復(fù)雜性及潛在的分子機(jī)制，為精準(zhǔn)調(diào)控自噬與神經(jīng)炎癥提供理論依據(jù)，從而找出疾病治療潛在的靶點(diǎn)。