權(quán)亞梅，李斌，任怡

1.攀枝花市中心醫(yī)院老年科，四川攀枝花617000；2.上海市普陀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，上海200062

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，臨床以尿蛋白增多、腎小球血管受損和腎小球?yàn)V過率下降等為主要癥狀，若不及時(shí)采取對(duì)癥治療，會(huì)迅速進(jìn)展為終末期腎病，給患者的健康造成嚴(yán)重威脅[1,2]。尤其老年DKD患者多合高血壓、衰弱等病癥，隨著病情進(jìn)展會(huì)加重對(duì)靶器官的損傷。因此，對(duì)老年群體的DKD 進(jìn)行早期診斷及治療是逆轉(zhuǎn)患者腎損害的關(guān)鍵。纈沙坦是一種特異性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有良好的降壓、腎臟保護(hù)作用，其療效在糖尿病伴高血壓、DKD的聯(lián)合治療中得到證實(shí)[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高劑量纈沙坦可明顯改善老年DKD 伴高血壓患者的血壓及心腎功能，但有關(guān)高劑量纈沙坦臨床療效的作用機(jī)制研究報(bào)道較少[4]?；诖?，本研究以103 例老年DKD患者為對(duì)象，探究了高劑量纈沙坦治療老年DKD 的臨床療效，并分析其對(duì)患者血糖水平、腎功能、胰島素抗體水平的影響，以探討其臨床療效的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2020年10月攀枝花市中心醫(yī)院門診及病房收治的老年DKD患者103 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=56）和對(duì)照組（=47）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床檢查符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014 版）》[5]中有關(guān)DKD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者性別不限，年齡≥60 歲；（3）患者及其家屬知情同意，均簽署知情同意書；（4）近期未接受其他藥物治療患者。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)檢查存在心、肝等臟器功能障礙患者；（2）合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病患者；（3）存在原發(fā)性腎臟疾病、腎動(dòng)脈硬化、狹窄或泌尿系統(tǒng)感染患者；（4）存在認(rèn)知功能障礙，難以配合研究者。具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2 組患者的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程、DKD 分期和基礎(chǔ)疾病等臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 所有患者均接受常規(guī)對(duì)癥治療，包括口服降糖藥物、皮下胰島素注射控制血糖，鈣離子拮抗劑或神經(jīng)節(jié)阻滯劑控制血壓等，同時(shí)給予患者飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)鍛煉等綜合治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者接受纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格80 mg×7 s）80 mg/d 治療，每日清晨服用，1 次/d；觀察組患者接受纈沙坦160 mg/d 治療，每日清晨服用，1 次/d。4 周為1 個(gè)療程，2 組患者均連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與方法（1）臨床療效：治療3 個(gè)月后，對(duì)2 組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白/肌酐（ACR）和24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）水平下降幅度≥50%為顯效；臨床癥狀部分改善，ACR 和24hUTP 水平下降幅度≤50%為有效；臨床癥狀未改善，各項(xiàng)指標(biāo)無變化甚至有加重趨勢(shì)為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血糖水平：分別于治療前后取患者空腹外周靜脈血5 mL，低溫下3500 r/min 離心10 min 后分離血清，低溫保藏待測(cè)。采用全自動(dòng)血液生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，BS-280 型）檢測(cè)患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。（3）腎功能水平：分別與治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏有限公司，Modular P800 型）檢測(cè)患者的血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和2 微球蛋白（ 2-MG）水平；患者排空膀胱后留取尿液，采用速率散射比濁法[6]檢測(cè)患者尿白蛋白水平，計(jì)算ACR 值。（4）胰島素抗體水平：分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法[7]檢測(cè)患者谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、胰島細(xì)胞抗體（ICA）和胰島素抗體（IAA）陽(yáng)性率，試劑盒均由深圳亞輝龍生物科技有限公司提供。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：S/CO≥1.0，即GADA（樣本A405 nm/陰性對(duì)照A405 nm）≥3.0，ICA、IAA（樣本A405 nm/陰性對(duì)照A405 nm）≥2.50 為陽(yáng)性[8]。（5）血鉀及血壓情況：分別于治療前后采用全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)患者血鉀水平，測(cè)量并記錄患者的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本 檢驗(yàn)；以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用檢驗(yàn)；等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2 組患者臨床基線資料比較

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率明顯高于對(duì)照組（<0.05）。見表2。

表2 2 組患者臨床治療效果比較[例(%)]

2.2 治療前后2 組患者血糖水平比較 治療前，2 組患者的血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，觀察組的FPG 水平明顯降低（<0.05），2 h PG 和HbA1c 水平無明顯變化（<0.05），對(duì)照組治療前后的FPG、2 h PG 和HbA1c 水平無明顯變化（>0.05）；治療后，觀察組的FPG 水平低于對(duì)照組（<0.05），2 組患者的2 h PG 和HbA1c 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見表3。

表3 治療前后2 組患者血糖水平比較（±s）

表3 治療前后2 組患者血糖水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*<0.05

組別 FPG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后觀察組（ =56）對(duì)照組（ =47）2 h PG（mmol/L）治療前 治療后images/BZ_110_275_1877_298_1903.png9.28±2.23 9.17±1.74 0.275 0.784 7.83±1.95*8.71±1.88 2.227 0.028 12.91±3.65 12.65±2.84 0.398 0.692 11.84±2.86 12.04±3.16 0.351 0.726 8.75±1.89 8.65±2.04 0.181 0.857 8.07±2.03 8.18±2.17 0.277 0.782

2.3 治療前后 2 組患者腎功能水平比較治療前，2 組患者的腎功能水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，2 組患者的BUN、-MG 和ACR 水平均明顯下降（<0.05），且觀察組的BUN、-MG 和ACR水平均低于對(duì)照組（<0.05）。兩組患者的Scr 水平比較，無明顯差異（>0.05）。見表4。

表4 治療前后2 組患者腎功能水平比較（±s）

表4 治療前后2 組患者腎功能水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*<0.05

組別 Scr（ mol/L）治療前 治療后ACR（mg/g）治療前 治療后觀察組（ =56）對(duì)照組（ =47）BUN（mmol/L）治療前 治療后2-MG（mg/L）治療前 治療后2images/BZ_110_275_2408_298_2434.png101.43±18.37 99.87±19.45 0.418 0.677 98.63±15.48 96.54±11.63 0.762 0.448 11.31±2.37 11.24±2.54 0.144 0.885 7.25±1.45*8.93±1.26*6.214<0.001 1.48±0.33 1.53±0.28 0.820 0.414 0.71±0.36*0.86±0.31*2.242 0.027 398.76±42.43 405.78±38.65 0.871 0.386 299.83±50.25*340.76±41.31*4.487<0.001

2.4 治療前后2 組患者胰島素抗體表達(dá)水平比較治療前，2 組患者的胰島素抗體陽(yáng)性檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，2 組患者的ICA 陽(yáng)性檢出率均明顯下降，觀察組患者的GADA、IAA 陽(yáng)性檢出率明顯下降（<0.05），且觀察組的GADA、I CA 和IAA 陽(yáng)性檢出率低于對(duì)照組（<0.05）。見表5。

表5 治療前后2 組患者胰島素抗體表達(dá)水平比較[例(%)]

2.5 治療前后 2 組患者血鉀及血壓水平比較治療前，2 組患者的血鉀、SBP、DBP 水平比較無明顯差異（>0.05）；治療后，2 組患者的SBP、DBP 明顯下降（<0.05），且觀察組SBP、DBP 低于對(duì)照組（<0.05）；治療后，觀察組血鉀水平較治療前升高（<0.05），但與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表6。

3 討論

研究認(rèn)為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活化、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、免疫炎癥反應(yīng)等在DKD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[9]。纈沙坦是臨床常用的高血壓治療藥物，可與血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）受體特異性結(jié)合，促進(jìn)血管平滑肌松弛，改善血管收縮，從而發(fā)揮降壓作用；而纈沙坦抑制Ang Ⅱ的藥理機(jī)制也對(duì)腎小球細(xì)胞有一定保護(hù)作用，故纈沙坦也被應(yīng)用于DKD 的輔助治療[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為91.07%顯著高于對(duì)照組的74.47%，且治療后觀察組的FPG 水平明顯低于對(duì)照組，提示高劑量纈沙坦可進(jìn)一步提高DKD 的臨床療效，更好地改善老年DKD患者的FPG 水平。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)是DKD 發(fā)生及進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，纈沙坦可通過提高機(jī)體內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素等脂肪組織內(nèi)源性分泌物的水平，糾正機(jī)體糖脂代謝紊亂狀態(tài)，并通過影響胰島素釋放和胰島素敏感性，發(fā)揮控制DKD 患者的FPG 水平的作用[11,12]；此外，纈沙坦在抑制RAAS 活性的同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生舒血管效應(yīng)，降低腎小球壓力，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用，這也在一定程度上改善了老年DKD患者的臨床癥狀，而高劑量的纈沙坦可進(jìn)一步發(fā)揮降壓降糖作用，提高臨床治療效果。

表6 治療前后2 組患者血鉀及血壓水平比較（±s）

表6 治療前后2 組患者血鉀及血壓水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*<0.05

組別 血鉀（mmol/L）治療前 治療后DBP（mmHg）治療前 治療后觀察組（ =56）對(duì)照組（ =47）SBP（mmHg）治療前 治療后images/BZ_111_243_2952_266_2975.png4.52±0.91 4.51±1.02 0.101 0.920 4.98±1.43*4.72±1.33 0.949 0.345 150.18±13.47 151.62±15.48 0.505 0.615 120.68±9.42*124.64±8.78*2.192 0.031 96.23±8.76 96.41±9.18 0.090 0.928 74.23±9.64*79.25±9.87*2.604 0.011

綜上所述，高劑量纈沙坦在治療老年DKD 方面療效確切，能有效改善患者的FPG 水平，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，且對(duì)胰島細(xì)胞功能損傷具有一定保護(hù)效應(yīng)，值得臨床推廣與應(yīng)用。但本研究納入研究對(duì)象較少、研究時(shí)間較短，尚存在不足之處，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間以進(jìn)一步深入研究。