史奇峰，朱雄林，靖一專，曹丹丹

1．武漢市中心醫(yī)院新洲院區(qū)（武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院）胸外腫瘤外科，湖北武漢430400；2.武漢市中心醫(yī)院新洲院區(qū)（武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院）感染科，湖北武漢430400；3.武漢市中心醫(yī)院新洲院區(qū)（武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院）婦科，湖北武漢430400；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦科，上海200127

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性乳腺癌為激素受體依賴型癌癥，是乳腺癌中的主要分型，占比達(dá)60%以上[1]。國(guó)內(nèi)外乳腺癌診療規(guī)范文件[2-3]均指出，對(duì)于HER2 陰性晚期乳腺癌患者，即使出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，在無(wú)需快速緩解疾病或顧慮內(nèi)分泌耐藥性的情況下，應(yīng)首選內(nèi)分泌治療。隨著臨床研究的不斷深入，靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為目前治療晚期乳腺癌的新模式，已有研究表明，氟維司群聯(lián)合細(xì)胞周期性蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑可顯著延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而該模式在老年患者中的治療效果，目前鮮有報(bào)道。因此，本研究觀察應(yīng)用氟維司群聯(lián)合瑞博西林治療對(duì)老年HER2 陰性晚期乳腺癌患者的臨床效果，以期為老年HER2 陰性晚期乳腺癌提供科學(xué)治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月－2019年6月在武漢市中心醫(yī)院新洲院區(qū)進(jìn)行內(nèi)分泌治療的乳腺癌晚期患者150 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組75 例。2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號(hào)為HDF2017065）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理檢查確診為乳腺癌晚期，F(xiàn)ISH 檢測(cè)為HER2 陰性、免疫組化檢測(cè)ER 或PR 陽(yáng)性（核染色比例細(xì)胞大于1%）；（2）KPS 評(píng)分≥70 分；（3）≥60 歲的絕經(jīng)后女性；（4）既往（新）輔助內(nèi)分泌治療超過(guò)12 個(gè)月后復(fù)發(fā)或未接受內(nèi)分泌治療；（5）患者或家屬簽訂知情同意書(shū)。符合上述所有選項(xiàng)的患者病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）攜帶心臟起搏器者；（2）既往采用CDK4/6抑制劑或氟維司群治療以及化療；（3）合并顯著心律不齊，QTc>450 ms 或嚴(yán)重心臟病者；（4）炎性乳腺癌；（5）預(yù)期生存期≤3 個(gè)，失訪或因合并其他疾病無(wú)法負(fù)荷內(nèi)分泌治療者。具備上述任意1 項(xiàng)的患者病例不納入本研究。

1.3 治療方法 2 組患者均予以常規(guī)檢查、降血壓、調(diào)脂、抗感染與控制血糖等治療，提供清潔、舒適且安靜的病房環(huán)境，必要的健康教育、疼痛管理和飲食護(hù)理，根據(jù)精神狀態(tài)予以心理疏導(dǎo)。

對(duì)照組患者予以安慰劑（3 片/次，1 次/d）聯(lián)合芙仕得（氟維司群）（德國(guó)Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20171199，規(guī)格：0.25g/5 mL）治療，肌肉推注500 mg/次，1 次/療程，28 d 為一個(gè)療程，首個(gè)療程中第15 d 再次予以500 mg，持續(xù)治療6 個(gè)療程。每個(gè)療程結(jié)束后記錄不良事件發(fā)生情況并評(píng)估治療效果。如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或無(wú)效時(shí)，應(yīng)告知主治醫(yī)生，予以降低劑量或暫停使用或采用其他方法。

觀察組患者予以氟維司群聯(lián)合瑞博西林（Novartis Pharma Schweiz AG,NDC 007BCB7A63，規(guī)格：200mg/片）治療。氟維司群的治療方法同對(duì)照組。瑞博西林600mg/次，1 次/d，早8：00 與食物同服，連續(xù)服用21 d，停藥7 d，28 d 為一個(gè)療程。持續(xù)治療6 個(gè)療程：前2 個(gè)療程，檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）和肝功能測(cè)試（LFTS）/2 周；之后的4 個(gè)療程，在療程開(kāi)始前，檢查CBC 和LFTS。如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)告知主治醫(yī)生，予以降低劑量或暫停服用或采用其他方法。

表1 2 組患者一般臨床資料

1.4 觀察指標(biāo)與方法（1）療程結(jié)束后，觀察2 組治療效果。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：經(jīng)治療后未見(jiàn)新病灶且病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶最大直徑比治療前減少≥30%為部分緩解（PR）；非PR/PD 即為穩(wěn)定（SD）；病灶最大直徑無(wú)縮小或發(fā)現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD）。臨床獲益率（CBR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較2 組用藥安全性和隨訪情況。不良反應(yīng)包括乏力、關(guān)節(jié)痛、潮熱肢體麻木、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少及肝功能損害。隨訪情況：治療后，每3 個(gè)月進(jìn)行1 次門(mén)診隨訪；末次隨訪時(shí)間為2020年6月，隨訪時(shí)間為6～36 個(gè)月；記錄PFS 和末次隨訪或總生存期（OS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用檢驗(yàn)。P<0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療后臨床療效比較 治療后觀察組CBR和ORR 明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2 組患者用藥安全性和隨訪情況比較 2 組患者的不良反應(yīng)在乏力、關(guān)節(jié)痛、潮熱、肢體麻木、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組不良反應(yīng)在中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少方面的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組；觀察組PFS 和OS 明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

目前，HER2 陰性/HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者普遍采用內(nèi)分泌藥物治療，主要采用芳香化酶抑制劑（AIs）、他莫昔芬（TAM）為代表的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及選擇性雌激素受體下調(diào)劑和拮抗劑[5]。AIs 和TAM 為常用一線治療藥物，但長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)耐藥性以及骨質(zhì)疏松、子宮內(nèi)膜癌等不良反應(yīng)。隨著靶向治療模式的興起，如何選擇療效顯著的內(nèi)分泌藥物，獲取最佳的治療效果，發(fā)揮強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的靶向治療優(yōu)勢(shì)是臨床醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。

氟維司群是新型內(nèi)分泌藥物，在選擇性雌激素受體（ER）下調(diào)劑和拮抗劑中具有代表性，是目前一線內(nèi)分泌治療乳腺癌的最強(qiáng)單藥，高劑量應(yīng)用可將患者一線PFS 延長(zhǎng)達(dá)16 個(gè)月，已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南中推薦為治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線治療藥物[6]。氟維司群與內(nèi)源性雌激素的結(jié)合能力與ER 相當(dāng)，可阻斷雌激素調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄通路，抑制其增值。相比其他ER 調(diào)節(jié)劑，具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）氟維司群與其它抗雌激素藥物相比，其對(duì)ER 的親和力可達(dá)到雌二醇的89%，遠(yuǎn)高于常規(guī)藥物TAM 的2.5%[7]。（2）氟維司群能發(fā)揮純粹的ER 拮抗效應(yīng)，通過(guò)與ER 結(jié)合，阻斷其對(duì)轉(zhuǎn)錄激活因子AF-1 和AF-2 的募集，抑制其對(duì)腫瘤細(xì)胞所調(diào)節(jié)的基因表達(dá)以及核移位和二聚作用，而TAM 單純阻斷ER 對(duì)AF-2 的募集，呈現(xiàn)部分激動(dòng)活性；此外，其與ER 形成的復(fù)合物穩(wěn)定性差，易被降解，減少機(jī)體ER 含量，有效下調(diào)ER 表達(dá)[8]。（3）氟維司群與TAM 無(wú)交叉耐藥性，對(duì)TAM 治療后進(jìn)展的患者可行二線治療，對(duì)激素依賴性乳腺癌具有顯著抑制增殖的作用。（4）氟維司群的臨床療效呈劑量依賴性，500 mg/月的劑量相比250 mg/月，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，但療效更加優(yōu)越。隨著臨床對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因分子病理認(rèn)識(shí)水平的不斷深入，科學(xué)診療理念日漸清晰，CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其能夠觸發(fā)細(xì)胞周期進(jìn)展，已被證實(shí)在許多癌癥中均過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期失控，是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征[9]。乳腺癌細(xì)胞中，上游的激素受體以及PI3K-Akt-mTOR等促有絲分裂的信號(hào)通路激活，從而激活下游的CDK4/6-CyclinD1 復(fù)合蛋白，致使細(xì)胞周期異常，腫瘤細(xì)胞增殖[10]。瑞博西林為CDK4/6 型抑制劑，能夠?qū)е录?xì)胞周期的G1 期停滯，降低乳腺癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖，可通過(guò)拮抗某些免疫檢查點(diǎn)和協(xié)同信號(hào)分子抑制劑來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。

表2 2 組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

表3 2 組患者用藥安全性和隨訪情況比較

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在治療后CBR 和ORR 明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可顯著提高臨床療效，分析其原因在于聯(lián)合應(yīng)用氟維司群和瑞博西林通過(guò)不同作用路徑，發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖，抗腫瘤效果優(yōu)越[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組PFS 和OS 明顯高于對(duì)照組，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。且觀察組不良反應(yīng)在中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少方面的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。治療過(guò)程中，2 組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，對(duì)癥處理后得到緩解，而觀察組存在較多的血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生，經(jīng)減少劑量或暫時(shí)中斷用藥后，患者1周內(nèi)可恢復(fù)正常。提示應(yīng)用氟維司群聯(lián)合瑞博西林治療老年HER2 陰性晚期乳腺癌，不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好；且發(fā)揮兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合優(yōu)勢(shì)，有效延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。本研究的不足之處在于，未納入既往內(nèi)分泌治療后12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)群體，并且尚未分析瑞博西林是否可以逆轉(zhuǎn)原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥患者的耐藥問(wèn)題，后續(xù)會(huì)著重對(duì)這兩個(gè)方面進(jìn)行深入研究。

綜上所述，氟維司群聯(lián)合瑞博西林可明顯延長(zhǎng)老年HER2 陰性晚期乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，安全性較好，具有優(yōu)越的臨床應(yīng)用價(jià)值。