連偉，王亮，歐榮文，丁法典，石錚，陳有挺

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科 福建省腹部外科研究所，福建 福州350005

肝門部膽管癌是指原發(fā)于肝門區(qū)的膽管惡性腫瘤，在所有的膽道惡性腫瘤中發(fā)病率最高，占50%～70%[1]，其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。目前，根治性外科手術(shù)切除仍是病人唯一有機(jī)會(huì)獲得長(zhǎng)期生存的有效手段[2-3]。肝門部膽管癌容易侵犯肝動(dòng)脈和門靜脈，術(shù)前肝功能常常受損，手術(shù)后的并發(fā)癥及死亡率較高。一旦出現(xiàn)手術(shù)后醫(yī)院感染，病人往往住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，預(yù)后更差。術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染等嚴(yán)重并發(fā)癥成為影響病人術(shù)后生活質(zhì)量及生存率的重要因素之一[4]。如今，已有肝門部膽管癌術(shù)后切口感染、預(yù)后危險(xiǎn)因素的研究[5-6]，尚無(wú)系統(tǒng)分析術(shù)后醫(yī)院感染的研究。獲取肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)因素，可為臨床決策提供參考，改善預(yù)后?，F(xiàn)將我院2013年1月至2019年12月手術(shù)治療的243例肝門部膽管癌病人的資料進(jìn)行回顧性分析，探討肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)因素。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科2013年1月至2019年12月手術(shù)治療的243例肝門部膽管癌作為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)按原衛(wèi)生部2001年所頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]進(jìn)行評(píng)定，其中術(shù)后腹腔感染定義為術(shù)后腹腔引流液細(xì)菌或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，術(shù)后復(fù)查炎癥指標(biāo)升高，伴隨發(fā)熱、腹痛等臨床癥狀；術(shù)后肺部感染定義為術(shù)后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀，術(shù)后復(fù)查炎癥指標(biāo)升高，胸片或胸部CT提示肺炎，痰培養(yǎng)陽(yáng)性；術(shù)后切口感染定義為術(shù)后手術(shù)切口出現(xiàn)紅腫、疼痛、流膿、局部皮溫升高等臨床癥狀，切口細(xì)菌或真菌培養(yǎng)為陽(yáng)性，伴隨或不伴隨術(shù)后炎癥指標(biāo)升高；術(shù)后血液感染定義為術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱等臨床癥狀，血培養(yǎng)陽(yáng)性，復(fù)查炎癥指標(biāo)升高；術(shù)后泌尿系感染定義為術(shù)后出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛、發(fā)熱等臨床癥狀，尿常規(guī)提示尿白細(xì)胞升高，尿培養(yǎng)陽(yáng)性，復(fù)查炎癥指標(biāo)可出現(xiàn)升高。術(shù)前膽道引流方式為經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(PTCD)和經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)，目前以PTCD為首選方式，其應(yīng)用指征為：術(shù)前膽紅素高于170 μmol/L，需要行大范圍肝切除及血管重建，合并膽管炎，術(shù)前因嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良需要營(yíng)養(yǎng)支持的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人術(shù)后病理診斷為肝門部膽管癌，并行根治性或姑息性手術(shù)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管意外、其他部位腫瘤、應(yīng)用免疫抑制藥物的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

二、研究方法

將所有符合標(biāo)準(zhǔn)的病人分為感染組和非感染組。收集兩組病人的病歷資料：性別、年齡、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、感染部位、病原學(xué)、術(shù)后抗生素應(yīng)用情況、術(shù)后住院時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS(21.0版)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用Logistic多元回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人的一般臨床資料

243例肝門部膽管癌手術(shù)病人，其中男性131例，女性112例。按照Bismuth分型，大部分病人屬于Ⅲ、Ⅳ型，其中Ⅰ型16例(6.58%)，Ⅱ型24例(9.88%)，Ⅲ型162例(66.67%)，Ⅳ型41例(16.87%)。

二、肝門部膽管癌術(shù)后感染部位分布

243例肝門部膽管癌手術(shù)病人，其中發(fā)生醫(yī)院感染45例，感染率為18.52%。在這些感染中，單一部位感染者35例，同時(shí)合并不同部位感染者10例。腹腔為感染的好發(fā)部位，其次是肺部感染，詳見(jiàn)表1。

三、肝門部膽管癌術(shù)后感染病原菌分布

45例術(shù)后感染病人送檢標(biāo)本共培養(yǎng)病原菌62株，其中革蘭陰性菌感染45株(72.58%)，革蘭陽(yáng)性菌感染13株(20.97%)，真菌感染4株(6.45%)。12例病人為混合性感染，占感染病人總數(shù)的26.67%，共培養(yǎng)病原菌29株。在革蘭陰性菌感染中，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，詳見(jiàn)表2。

表1 45例肝門部膽管癌病人術(shù)后感染部位分布

表2 肝門部膽管癌術(shù)后感染革蘭陰性菌45株分布

四、肝門部膽管癌術(shù)后感染的單因素分析

感染組與非感染組相比，感染組病人合并糖尿病的比例更高，術(shù)前膽紅素更高，術(shù)中出血量大，術(shù)中輸血的比例更高，詳見(jiàn)表3。

五、肝門部膽管癌術(shù)后感染的多因素分析

感染組與非感染組相比，感染組病人合并糖尿病比例高、術(shù)前膽紅素更高、術(shù)中出血量更多、術(shù)中輸血比例更高、術(shù)后出現(xiàn)膽漏概率更大，詳見(jiàn)表4。

討 論

肝門部膽管癌的臨床治療目前主要以外科手術(shù)切除為主，隨著外科技術(shù)水平的提高，有些單位已在探索腹腔鏡下切除治療肝門部膽管癌[8-9]，然而病人術(shù)前往往有合并阻塞性黃疸，手術(shù)中常常需要合并肝葉切除或聯(lián)合血管切除重建，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，術(shù)后出現(xiàn)感染是肝膽外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[10]，已成為影響其手術(shù)成功率及致死率的重要原因之一。本研究243例肝門部膽管癌病人均采用開(kāi)放手術(shù)治療，共有45例病人術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染，感染率高達(dá)18.52%，說(shuō)明肝門部膽管癌病人是醫(yī)院感染的高發(fā)人群，其中腹腔感染最高，達(dá)53.33%，其次為肺部感染(42.22%)、切口感染(11.11%)。

研究表明肝內(nèi)膽管結(jié)石是肝門部膽管癌相關(guān)的誘發(fā)因素之一[11]。在本研究中，有32例病人合并肝內(nèi)膽管結(jié)石。外科手術(shù)切除是肝內(nèi)膽管結(jié)石和肝門部膽管癌的主要治療方法，在本研究的多變量因素分析中，肝內(nèi)膽管結(jié)石是肝門部膽管癌術(shù)后感染的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究表明，在7 388例不同肝病病人行肝切除時(shí)，肝內(nèi)膽管結(jié)石是醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。膽管結(jié)石癥通常會(huì)引起膽道炎癥，當(dāng)造成膽道梗阻時(shí)，可能會(huì)引起膽汁感染和肝膿腫。因此合并肝內(nèi)膽管結(jié)石病人術(shù)前更容易膽道感染，而膽道感染可能與術(shù)后醫(yī)院感染密切相關(guān)。在病人合并膿毒癥時(shí)不應(yīng)該行手術(shù)以避免術(shù)后的感染，圍手術(shù)期的細(xì)致管理對(duì)合并膽管結(jié)石病人是至關(guān)重要的。研究表明，圍術(shù)期合理使用抗生素為腹部手術(shù)切口感染的保護(hù)因素，進(jìn)一步精細(xì)手術(shù)操作，規(guī)范護(hù)理工作，并根據(jù)病原菌分布試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗生素可降低手術(shù)切口感染率[13]。我們認(rèn)為，應(yīng)重視保護(hù)切口和手術(shù)區(qū)域免受術(shù)中細(xì)菌的污染，術(shù)前30 min抗生素的應(yīng)用，術(shù)中充分的腹腔灌洗及手術(shù)切口沖洗，術(shù)后充分引流，加強(qiáng)手術(shù)切口清潔換藥可能有利于降低醫(yī)院感染率。術(shù)前膽道引流有利于肝功能的恢復(fù)，減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，但術(shù)前膽道引流也可能導(dǎo)致膽汁感染和術(shù)后膽管炎、胰腺炎等醫(yī)院感染[14]。一項(xiàng)Meta分析顯示，術(shù)前膽道引流組與非引流組相比，術(shù)后死亡率、總體并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后感染性并發(fā)癥(包括切口感染、腹腔感染、膿毒血癥)的發(fā)生率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如能把握指征，預(yù)防術(shù)前膽道引流自身并發(fā)癥，可降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[15]。因此應(yīng)認(rèn)真把握術(shù)前膽道引流的指征，使用恰當(dāng)?shù)姆绞揭?。有研究表明，PTCD病人術(shù)后膽管炎、胰腺炎的發(fā)生率低于ERCP病人，且具有更高的膽汁淤積改善率，術(shù)前膽道引流并沒(méi)有增加臨床相關(guān)膽漏風(fēng)險(xiǎn)[16]。雖然PTCD較ERCP相比，有引起出血、腫瘤種植轉(zhuǎn)移及引流管道移位的風(fēng)險(xiǎn)，但使用PTCD行術(shù)前膽道引流可以更好地促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，且對(duì)改善病人營(yíng)養(yǎng)狀況及術(shù)后肝臟再生具有更積極的意義。目前，較多研究更傾向于支持使用PTCD作為肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流的措施，我院也采用PTCD作為引流的首選方式。

表4 肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的多因素分析

本研究結(jié)果顯示：肝門部膽管癌術(shù)后發(fā)生感染的病原菌屬主要為腸桿菌屬以及腸球菌屬，這與王浩宇等[17]的研究結(jié)果一致，其中革蘭陰性桿菌感染占72.58%，革蘭陽(yáng)性菌占20.97%，而真菌感染有6.45%。

本研究結(jié)果顯示：術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染的病人中糖尿病的比例高、術(shù)前黃疸比例高、術(shù)中出血量大、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)后出現(xiàn)膽漏、中心靜脈導(dǎo)管及導(dǎo)尿管留置時(shí)間長(zhǎng)、住ICU及住院時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這些可能是肝門部膽管癌術(shù)后出現(xiàn)感染的因素。Logistic多元回歸分析顯示：術(shù)前膽紅素高、術(shù)中出血量多、術(shù)中輸血、術(shù)后膽漏是肝門部膽管癌術(shù)后感染的獨(dú)立因素。糖尿病病人存在糖代謝功能紊亂，其蛋白質(zhì)合成減少，分解加快，營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能較其他病人差。由于同時(shí)存在微循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，可能進(jìn)一步導(dǎo)致病人炎癥反應(yīng)應(yīng)答能力低下、創(chuàng)傷愈合能力差，增加術(shù)后感染的概率[13]。術(shù)前膽紅素高的病人更易出現(xiàn)術(shù)后感染。因此，在把握好術(shù)前膽道引流的指征，做好膽道引流術(shù)后護(hù)理工作的前提下，適當(dāng)減黃可減少術(shù)后感染的發(fā)生率。研究表明，術(shù)后出現(xiàn)膽漏可能與手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平、病人的自身身體條件(膽管局部和全身)有關(guān)，與術(shù)后留置膽管引流關(guān)系不大[18]。術(shù)后膽漏以充分的引流、積極抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持為治療原則。出現(xiàn)膽漏，一般來(lái)說(shuō)通暢引流即可，而對(duì)于引流不暢的病人，往往需要在超聲或CT引導(dǎo)下穿刺置管引流。研究表明，肝門部膽管癌病人需要聯(lián)合肝切除時(shí)，失血>2 000 mL是其術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[19]。在我們的研究中，失血>1 500 mL被確定為術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)因素。在這些病人中，出血多的病人通常是由于同時(shí)進(jìn)行血管切除和重建，以及既往有腹部手術(shù)史需要行分離腹腔粘連而造成的，此外出血量多會(huì)降低了抗生素的濃度，可能與術(shù)后感染有關(guān)。在我們中心，如果術(shù)中失血量超過(guò)1 500 mL或手術(shù)時(shí)間超過(guò)3 h，則應(yīng)增加另一劑量的抗生素以維持治療濃度。近年來(lái)，我院已將大范圍肝切除作為肝門部膽管癌的主要術(shù)式，在日趨完備的圍手術(shù)期管理下，術(shù)中出血情況及術(shù)后醫(yī)院感染的發(fā)生率并未出現(xiàn)明顯的增加。因此術(shù)前控制血糖、糾正病人的營(yíng)養(yǎng)狀況、必要的膽汁外引流、減少術(shù)中出血、盡早拔除各種導(dǎo)管是減少術(shù)后感染的關(guān)鍵因素。

綜上所述，術(shù)前總膽紅素高、糖尿病、術(shù)中出血量多、術(shù)中輸血、術(shù)后出現(xiàn)膽漏可作為肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在肝門部膽管癌病人的治療中應(yīng)特別注意這些因素。因此，對(duì)肝門部膽管癌應(yīng)重視圍手術(shù)期的處理，控制糖尿病，適當(dāng)?shù)臏p黃，營(yíng)養(yǎng)支持，提高手術(shù)技巧等對(duì)減少術(shù)后醫(yī)院感染有重要的意義。