張恒，江斌，王健，孟忠吉，王瓊

湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院，1.肝膽胰腺外科, 2.感染科， 湖北 十堰 442000

肝癌是全球第5大癌癥，死亡率居第3位，其中有50%的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在我國[1-2]。由于肝癌早期無特異性癥狀或體征，所以發(fā)病早期往往未能及時診斷，多數病人一旦確診便是中晚期，失去了根治性治療的機會[3]。根據最新公布的癌癥數據顯示，在所有實體腫瘤中，肝癌的預后最差，其5年生存率僅為1%，是所有實體癌中最差的[4]。肝癌的分期對于其治療和預后至關重要，目前關于肝癌的分期不少于18種，其中巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)是廣泛接受的系統(tǒng)之一，與其他分期系統(tǒng)相比BCLC分期在預測生存率方面具有優(yōu)勢[5-6]。對于失去手術等根治機會的BCLC分期B/C期病人，全身系統(tǒng)治療是改善預后的重要措施，但是由于多耐藥基因過度表達，肝癌對傳統(tǒng)細胞毒性化療藥物并不敏感，另外化療藥物還可能導致肝炎活動、加重肝硬化，無法讓病人獲益[3-7]。目前經肝動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期肝癌公認的、首選的局部治療方法[8]，但是由于肝臟腫瘤可存在多源血供，并且病灶栓塞后形成的缺氧環(huán)境可促使血管再生和側支循環(huán)的建立，所以單純TACE治療往往難以取得滿意的效果。索拉非尼是已經寫入肝癌治療指南的酪氨酸激酶抑制劑類藥物，并取得了一定效果，然而其高昂的費用及并不少見的并發(fā)癥讓很多病人望而卻步[9-10]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的高選擇性抗血管內皮生長藥物，也是國內第一個批準使用于晚期胃癌的口服分子靶向藥。近幾年，人們日益認識到該藥物在肝癌中的作用，秦叔逵等[11]報道的一項Ⅱ期研究表明阿帕替尼治療晚期肝癌病人中750 mg組與850 mg組的中位總生存期(mOS)分別為9.8個月和9.7個月，疾病控制率(DCR)分別為48.57%和37.25%，而不良反應可以耐受，表明阿帕替尼單藥可以使晚期肝癌病人的生存獲益。一項納入44例病人的單中心前瞻性研究[12]結果也顯示阿帕替尼聯(lián)合TACE能顯著提高病人生存期。由此我們推測，阿帕替尼聯(lián)合TACE可能會為中晚期肝癌病人帶來新的曙光。本研究采用回顧性分析了阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的安全性及有效性，旨在為該方法治療肝癌提供更多的數據，讓病人有更多治療的選擇。

資料與方法

一、一般資料

采用回顧性研究方法收集自2017年8月至2019年8月在我院就診的BCLC分期為B期或者C期的肝癌病人的臨床資料進行研究。其病歷資料通過檢索病歷系統(tǒng)以及進行長期門診、電話隨訪獲得。收集所有病人的基本資料包括性別、年齡、ECOG-PS評分、肝炎病毒感染、治療前甲胎蛋白(AFP)水平、肝功能、Child-Pugh分級、腫瘤大小、數目、是否有血管侵犯、是否肝外轉移、BCLC分期及接受何種治療。

納入標準：(1)病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)BCLC分期為B期或C期；(3)已簽署知情同意書，并已經接受過阿帕替尼和(或)TACE治療；(4)年齡18～70歲；(5)ECOG評分在0～2之間；(6)肝功能Child-Pugh分級A級或者B級；(7)生存時間>3個月。

排除標準：(1)肝功能Child-Pugh分級C級者；(2)接受阿帕替尼治療之前應用其他靶向或者合并使用其他靶向藥物或抗腫瘤治療者；(3)已知對阿帕替尼或任一賦形劑過敏；(4)嚴重心肺功能不全；(5)1年內發(fā)生過動脈或靜脈血栓事件者；(6)不具有法律能力或法律能力受到限制者，具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙病人；(7)哺乳期或者孕婦。

按照上述納入和排除標準，最終篩選出58例病人納入研究，阿帕替尼聯(lián)合TACE組(暴露組)與僅TACE組(非暴露組)各29例。其中暴露組男性24例、女性5例，男女比例分別為4.8∶1，非暴露組男性25例、女性4例，男女比例6.25∶1；兩組平均年齡分別為50.9歲和53.4歲，其余基本資料詳見表1，兩組病人治療前基本資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有參與者知情同意并在治療前均已簽署知情同意書。

二、治療方法

單純使用TACE組病人在數字減影血管造影(DSA)儀下采用改良Seldinger法穿刺右側股動脈，經動脈鞘導管予以肝動脈、側支供血動脈造影，必要時經腸系膜上動脈行間接門靜脈造影，高壓注射造影劑，以觀察腫瘤的位置、大小、血供等情況，然后選擇性的將導管插入至腫瘤供血動脈，注入化療藥物、超液化碘油?；熕幬锓桨讣皠┝糠謩e為5-FU 500 g/m2、順鉑40 mg/m2、表阿霉素40 mg/m2，液化碘油10～30 mL，充分混合乳化。暴露組則是在TACE的基礎上加用甲磺酸阿帕替尼治療，用法用量為：在本次TACE結束后第3天至下次TACE前4 d之間，每天阿帕替尼一次2片(500 mg)，要求飯后30 min整片吞服(不可嚼服)。若病人用藥期間出現(xiàn)不良反應(高血壓、手足綜合征、白細胞計數降低、血小板降低等)，醫(yī)生會根據嚴重程度予以對癥處理并決定是否需要減量為1片(250 mg)。如果減量2周后病人不適癥狀消失或緩解，再以原劑量繼續(xù)用藥；如果減量2周后病人不適癥狀仍然存在則視情況暫時停藥；如果暫時停藥后病人不適癥狀始終未能消失，則需要停藥。

表1 兩組病人治療前基本資料比較

三、評價標準

治療后3個月后評價治療效果，按照修訂的實體腫瘤療效評價標準(mRECIST)[13-14]分為：完全緩解(CR)：所有目標病灶動脈期增強顯影消失；部分緩解(PR)：目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：目標病灶縮小但未達PR或增大但未達進展(PD)；PD：目標病灶的直徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)病人數/總病人數×100%；DCR=(CR+PR+SD)病人數/總病人數×100%；總生存期(OS)為治療開始到病人死亡或者隨訪結束。

對治療過程中出現(xiàn)的不良反應，比如高血壓、手足綜合征、出血、腹瀉、乏力、白細胞及血小板下降等予以記錄并計算發(fā)生率。對所有病人進行至少1年的隨訪，并記錄第3、6、12個月的生存率。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、疾病控制率的比較

暴露組和非暴露組：CR分別為1例(3.4%)和0，PR分別為18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分別為6例(20.7%)和4例(13.8%)，PD分別為4例(13.8%)和12例(41.4%)。暴露組和非暴露組的ORR分別為65.5%和44.8%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.05，P=0.025)；暴露組和非暴露組的DCR分別為86.2%和58.6%，差異也有統(tǒng)計學意義(χ2=5.524，P=0.019)，詳見表2。

二、兩組病人生存率的比較

兩組病人3個月的生存率無明顯差異，暴露組和非暴露組6個月生存率分別為82.8%和55.2%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.156，P=0.023),暴露組和非暴露組12個月的生存率分別為58.6%和37.9%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.462，P=0.035),詳見表3。

通過繪制Kaplan-Meier生存曲線，發(fā)現(xiàn)暴露組和非暴露組病人的mOS分別為12.2個月[95%CI(11.633，12.687)]和6.1個月[95%CI(4.213,8.187)]，兩組病人的生存曲線存在差異(Log-RankP=0.007)，見圖1。

三、兩組病人實驗室指標變化

如前所述，兩組病人治療前的主要實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后3個月后，再次比較兩組病人的血常規(guī)(WBC、PLT)、肝功能(ALT、TBIL、ALB)、腎功能(Cr)、AFP指標的變化發(fā)現(xiàn)：與治療前相比，暴露組治療后的WBC、PLT、AFP指標均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；非暴露組治療后僅AFP指標下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表4。

圖1 兩組病人Kaplan-Meier生存曲線

四、不良反應情況

治療過程中，暴露組病人發(fā)生高血壓、手足綜合征、出血的發(fā)生率明顯高于非暴露組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組乏力、腹瀉等不良反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表5。上述不良反應，經過對癥處理后都能緩解，治療過程中，兩組病人均沒有因為上述不良反應導致死亡的不良事件發(fā)生。

討 論

在肝惡性腫瘤中，約90%為肝細胞肝癌[15]，本文我們討論的肝癌主要是指原發(fā)性肝細胞肝癌。由于肝癌起病隱匿，早期診斷率低，僅有不到20%的病人有手術機會，而大多數病人確診便是中晚期，若得不到有效治療，病人自然生存期生存期僅3～4個月[7]，預后極差，嚴重威脅著人類健康。TACE是中晚期肝癌局部治療的一線治療方法[16]。雖然TACE可以導致腫瘤局部缺血壞死、病灶縮小，然而單獨TACE也有弊端，比如栓塞導致的缺血缺氧可以導致血管內皮生長因子(VEGF)等水平增加，刺激血管的再生，這樣反過來也增加了腫瘤的侵襲、轉移的風險。

表2 兩組病人近期療效的比較[例(%)]a

表3 兩組病人疾病進展時間和生存率的比較[例(%)]

表4 兩組病人治療前與治療3個月后實驗室指標的變化比較

表5 兩組病人常見不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

阿帕替尼是一種比索拉非尼選擇性和親和力更高的酪氨酸激酶抑制劑，它主要是通過高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤血管內皮細胞增殖、遷移，降低腫瘤微血管密度，促進細胞凋亡[17-19]。從我們研究的結果來看，阿帕替尼聯(lián)合TACE組與單獨使用TACE組相比，兩組病人CR分別為1例(3.4%)和0，PR分別為18例(62.1%)和13例(44.8%)，SD分別為6例(20.7%)和4例(13.8%)，兩組之間的差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，由此可見單從CR、PR、SD來看并不能顯示出阿帕替尼與TACE聯(lián)合的優(yōu)勢。

研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合TACE可有效延長晚期肝癌病人的生存期。Pan 等[22]的一項臨床研究顯示索拉非尼聯(lián)合TACE的客觀有效率和疾病控制率分別為19.5%和80.5%，另外的兩項隨機對照試驗[9,23]顯示，單用索拉非尼的客觀有效率和疾病控制率分別為2%～3%和57.3%～73.0%。我們研究結果顯示阿帕替尼聯(lián)合TACE的ORR和DCR分別為65.5%和86.2%，與單獨使用TACE的44.8%和58.6%相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這說明總體來看，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的ORR和DCR明顯優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合TACE，也優(yōu)于單獨使用索拉非尼治療。在同類研究中，Du等[24]的一項回顧性研究中其ORR和CDR分別為63.16%和84.21%，與我們的研究接近，而我們的mOS為12.2個月，比其16.1個月低，與Lu等[12]的一項單中心隨機對照試驗的mOS(12.5個月)接近，也再次驗證了上述結論。

在不良反應方面，本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療過程中出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、出血不良反應的發(fā)生率依次為41.4%、31.0%、27.6%，比單純使用TACE發(fā)生率高，出現(xiàn)WBC降低、血小板降低的概率較也比單純使用TACE組高，但是這些不良反應或者實驗室指標的異常經過對癥治療后多可以緩解、恢復，本次研究過程中未見因不良反應導致死亡的不良事件發(fā)生。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE可以延長病人生存期，提高生存率，其治療效果優(yōu)于單獨使用TACE，優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合TACE，優(yōu)于單獨使用索拉非尼，而其所帶來的不良反應多可以耐受或經過對癥處理后逆轉。所以，阿帕替尼聯(lián)合TACE可以有效延緩腫瘤進展，提高腫瘤治療效果，可能會為中晚期肝癌病人帶來新的曙光。當然，本研究為單中心且樣本量偏少，未來還需要更多的大樣本、多中心研究進一步證實。