王海，黃豐光，楊芬，葉玲，吳曼菊，陳俊虎，龔麗芬

1.河源市疾病預(yù)防控制中心，廣東河源517000；2.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東廣州510440

乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是由于感染乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的以肝臟損害為主的傳染性疾病。我國是HBV 高感染國家，乙肝是影響我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重點(diǎn)疾病。據(jù)報(bào)道，2016年全球HBV 攜帶者2.92 億人，約占全球人口總數(shù)近4%，目前藥物僅能緩解乙肝癥狀，尚不能根治；全球每年約60 萬人死于慢性HBV 感染導(dǎo)致的肝硬化和肝癌等更嚴(yán)重的肝臟疾?。?］。我國于1992 年將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，2002 年將乙肝疫苗納入兒童免疫規(guī)劃，2005 年制定了《2006 — 2010 年的全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》，2007 年實(shí)施擴(kuò)大國家免疫規(guī)劃，2009 — 2011 年，實(shí)施為 6 800 萬名15 歲以下兒童（1994 — 2001 年出生的未完成全程免疫的兒童）補(bǔ)種乙肝疫苗的重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目。通過這些預(yù)防接種為主的綜合防控乙肝措施，我國5歲以下兒童慢性HBV 感染率降至1%以下，提前實(shí)現(xiàn)WHO 西太區(qū)提出的至2017 年將5 歲以下兒童慢性HBV 感染率降至1%以下的地區(qū)控制目標(biāo)［2-4］。按照WHO 提出的2030 年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅，至2030 年，5 歲以下兒童HBsAg攜帶率要控制在0.1%以下［5］。

本文以2018 年廣東省河源市3 個(gè)監(jiān)測(cè)縣（區(qū)）醫(yī)院納入的300 名門診患者或體檢人員作為研究對(duì)象，對(duì)其HBV 標(biāo)志物乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）進(jìn)行分析，了解河源市人群的免疫水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫薄弱人群和疾病傳播流行隱患，為制定免疫規(guī)劃策略及措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 在河源市隨機(jī)抽取3 個(gè)縣（區(qū)）作為監(jiān)測(cè)縣區(qū)，在每個(gè)縣（區(qū)）隨機(jī)抽取1 家綜合醫(yī)院 ／鄉(xiāng)鎮(zhèn)級(jí)醫(yī)院作為監(jiān)測(cè)點(diǎn)。在每個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)隨機(jī)抽取符合年齡段要求的100 名門診患者或體檢人員（診斷為免疫抑制相關(guān)疾病的患者除外）作為調(diào)查對(duì)象。同時(shí)，收集調(diào)查對(duì)象的性別、出生日期、戶籍等基本信息。全市共抽取300 名調(diào)查對(duì)象。

1.2 血樣采集及處理 采集調(diào)查對(duì)象靜脈血4 mL，置統(tǒng)一的非抗凝血管中，管上分別粘貼條形碼。分離血清，不少于2 mL，置凍存管中，管上粘貼對(duì)應(yīng)的相同條形碼，統(tǒng)一置-20 ℃冰箱凍存。所有樣本采集工作完成后，在河源市疾病預(yù)防控制中心檢驗(yàn)科進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)。

1.3 檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑進(jìn)行 HBsAg、HBsAb、HBcAb 定性檢測(cè)，試劑由珠海麗珠試劑股份有限公司提供，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel、SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)分析。性別、不同年齡組HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率之間的比較采用 χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同年齡組間進(jìn)一步采用bonferroni 法進(jìn)行兩兩比較。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查對(duì)象基本情況 共調(diào)查300 人，年齡在0 月～78 歲，平均年齡（9.94 ± 13.07）歲。男性 188 人，占總調(diào)查人數(shù)的62.67%，女性122 人，占總調(diào)查人數(shù)的40.67%；男女性別比為1 ∶1.54。其中HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 5.33%（16 ／ 300）、67.33%（202 ／ 300）和 44.33%（133 ／ 300）。

2.2 HBsAg、HBsAb 和 HBcAb 陽性率性別分布 188名男性中，8 人為HBsAg 陽性，陽性率為4.26%；125人為HBsAb 陽性，陽性率為66.49%；85 人為HBcAb陽性，陽性率為45.21%。112 名女性中，8 人為HBsAg 陽性，陽性率為 7.14%；77 人為 HBsAb 陽性，陽性率為68.75%；48 人為HBcAb 陽性，陽性率為42.86%。性別間 HBsAg、HBsAb 和 HBcAb 陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為 1.16、0.16 和 0.16，P 分別為 0.282、0.686 和 0.691）。

2.3 HBsAg、HBsAb 和 HBcAb 陽性率年齡分布 各年齡組HBsAg 陽性率在0% ～75%之間，15 歲 ～＜20 歲組HBsAg 陽性率最高（75%）；其次為20 歲 ～ ＜25 歲（33.33%）和 30 歲 ～ ＜ 35 歲組（25%）。將年齡分為0 月 ～＜5 歲、5 歲 ～＜15 歲和15 歲 ～＜79 歲組，HBsAg 陽性率均隨年齡增大而升高，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 33.02，P ＜ 0.001）。HBsAb 陽性率在30.77%～100%之間，0 月～＜6 月、6 月～ ＜ 1 歲、1 歲～ ＜ 2 歲、2 歲～ ＜ 3 歲和 3 歲 ～ ＜ 4歲組人群HBsAb 陽性率均維持在80%以上，隨后下降，35 歲 ～＜40 歲和40 歲 ～＜45 歲組又升高。將年齡分為0 月 ～ ＜5 歲、5 歲 ～ ＜15 歲和15 歲 ～ ＜79 歲組，HBsAb 陽性率均先降低再升高，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=108.38，P ＜ 0.001）。HBcAb陽性率在0% ～80%之間，15 歲 ～＜20 歲組最低（0%），35 歲 ～ ＜ 40 歲和 40 歲 ～ ＜ 45 歲組最高（80%）。將年齡分為 0 月 ～ ＜ 5 歲、5 歲 ～ ＜ 15 歲和15 歲 ～＜79 歲組，HBcAb 陽性率均先降低再升高，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 82.13，P ＜0.001）。見表1 和表2。3 個(gè)年齡組利用Bonferroni方法對(duì)α 進(jìn)行重新規(guī)定，得到α′為0.0166。經(jīng)過任意兩個(gè)率間進(jìn)行比較得知：0 月～＜5 歲與15 歲～＜79 歲組、5 歲 ～ ＜ 15 歲與 15 歲 ～ ＜ 79 歲組組間HBsAg 陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為17.91和 14.56，P 均 ＜ 0.001）；0 月 ～ ＜ 5 歲與 5 歲 ～ ＜15 歲組組間HBsAb 陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.52，P ＜ 0.001）；5 歲 ～ ＜ 15 歲與 15 歲 ～ ＜ 79歲組組間HBcAb 陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.07，P = 0.002）。見表3。

2.4 人群中HBV 血清學(xué)3 項(xiàng)指標(biāo)組合模式 根據(jù)HBsAg、HBsAb、HBcAb 3 項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)不同組合模式，本次乙肝抗體水平調(diào)查共檢出HBV 感染8 種組合模式。其中模式1 檢出率最高，占該人群總檢出模式的 36.67%（110 ／ 300），其次為模式 2、3 和4，分別占 28.67%（86 ／ 300）、16.67%（50 ／ 300）和 12.67%（38 ／ 300），這 4 種模式總計(jì)占 97%。見表4。

表1 2018 年河源市調(diào)查人群HBsAg、HBsAb 和HBcAb 陽性率各年齡組分布Tab.1 Positive rates of HBsAg，HBsAb and HBcAb in population at various ages in Heyuan City in 2018

表2 2018 年河源市調(diào)查人群HBsAg、HBsAb 和HBcAb 陽性率3 個(gè)年齡組分布Tab.2 Positive rates of HBsAg，HBsAb and HBcAb in populations of three age groups in Heyuan City in 2018

表3 3 個(gè)年齡組間 HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率兩兩比較（P 值）Tab.3 Pairwise comparison of positive rates of HBsAg，HBsAb and HBcAb in three age groups（P value）

表4 人群中 HBV 血清學(xué) 3 項(xiàng)指標(biāo)（HBsAg、HBsAb、HBcAb）8 種組合模式Tab.4 Eight combination profiles of HBsAg，HBsAb and HBcAb in population

3 討 論

1979 年我國第一次全國范圍內(nèi)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，HBsAg 陽性率為8.75%，HBsAb 陽性率為 3.35%［6］。1992 年病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國人群HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 9.75%、27.42%、49.81%，其中 5 歲以下兒童 HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 9.67%、15.75%、30.08%［2］。1992 年廣東省病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 17.85%、31.67%、55.61%。2006 年中國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，1 ～ 59 歲人群 HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為7.2%、50.1%、34.1%；其中1 ～4 歲人群HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 1%、71.2%、4.1%［4］。廣東省2006 年開展的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，1 ～ 59 歲人群 HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為11.10%、62.74%、36.74%；其中 1 ～ 4 歲人群HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 1.92%、70.33%、3.02%［7］。2014 年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1 ～ 29 歲人群 HBsAg、HBsAb、HBcAb 陽性率分別為 2.6%、57.8%、13.0%，其中 1 ～ 4 歲、5 ～14 歲、15 ～ 29 歲人群 HBsAg 陽性率分別為 0.3%、0.9%、4.4%［3］。1979、1992、2006、2014 年 4 次全國病毒性肝炎血清學(xué)調(diào)查顯示，中國人群HBsAg 和HBcAb 陽性率大幅度下降，HBsAb 陽性率則大幅度上升。表明全國實(shí)行預(yù)防接種為主的綜合防控病毒性肝炎措施對(duì)控制乙肝感染是有效的，全國乙肝流行病學(xué)特征發(fā)生了改變；廣東省是HBV 高感染地區(qū)。

本研究 0 ～ 78 歲的 300 名調(diào)查者中，HBsAg 陽性率為 5.33%，低于1979 年（8.79%）、1992 年（9.75%）和2006 年（7.2%）全國病毒性肝炎血清學(xué)調(diào)查人群HBsAg 陽性率，高于2014 年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查 1 ～ 29 歲人群 HBsAg 陽性率（2.6%），低于廣東省 1992 年（17.85%）和 2006 年（11.1%）開展的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查人群HBsAg 陽性率。分析本研究HBsAg 陽性率高于2014 年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查HBsAg 陽性率的原因，主要可能是納入研究人群的年齡不同。WHO 根據(jù)HBV 流行情況，將全球乙肝流行區(qū)域按照 HBsAg 陽性率劃分為高流行區(qū)（HBsAg 陽性率 ≥ 8%）、中等流行區(qū)（HBsAg陽性率2% ～7%）和低流行區(qū)（HBsAg 陽性率 ＜2%）［8］。以上數(shù)據(jù)提示，通過26 年新生兒接種乙肝疫苗為主的免疫工作，廣東省河源市調(diào)查人群HBsAg陽性率大幅度降低，但河源市屬于乙肝中流行區(qū)，乙肝仍是當(dāng)前河源市重大公共衛(wèi)生問題。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)查人群HBsAb、HBcAb 陽性率分別為67.33%、44.33%。HBsAb 陽性率已達(dá)到較高水平，均高于 1979、1992、2006 和 2014 年全國病毒性肝炎血清學(xué)調(diào)查人群HBsAb 陽性率（分別為 3.35%、27.42%、50.1%和 57.81%）。HBcAb 陽性率高于2006 和2014 年全國病毒性肝炎血清學(xué)調(diào)查人群HBcAb 陽性率（分別為34.1%和13.0%），低于 1992 年調(diào)查人群 HBsAb 陽性率 49.81%。HBsAb陽性率高于2013 年廣東省乙肝高流行區(qū)農(nóng)村育齡婦女 HBsAb 陽性率 64.69%［9］，高于 2010 年廣州市社區(qū)居民HBsAb 陽性率61.75%［10］，高于2009年海珠區(qū)常住居民HBsAb 陽性率65.2%［11］，低于2010 年東莞市常住居民 HBsAb 陽性率 75.96%［12］。HBcAb 陽性率高于2010 年廣州市社區(qū)居民HBcAb陽性率17.23%［10］，高于2009 年海珠區(qū)常住居民HBcAb 陽性率 30.5%［11］，高于 2010 年東莞市常住居民 HBcAb 陽性率 15.57%［12］，低于 2013 年廣東省乙肝高流行區(qū)農(nóng)村育齡婦女HBcAb 陽性率58.86%［9］。

本研究中男女間HBsAg、HBsAb 和HBcAb 陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），這與多地的研究結(jié)果一致［13-16］，尚不能認(rèn)為HBV 的易感性和自我修復(fù)能力在性別上存在差異。但也有一些報(bào)道認(rèn)為，不同性別對(duì)HBV 的易感性有影響，且女性感染HBV 自我修復(fù)能力較男性強(qiáng)［17-18］。也有文獻(xiàn)指出，性別是HBV 產(chǎn)生保護(hù)性抗體的影響因素，女性HBsAb 陽性率明顯高于男性，可能與男性注射乙肝疫苗后把病毒當(dāng)成了自身體內(nèi)的一份子，不容易刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體有關(guān)［19-20］。關(guān)于性別是否對(duì)HBV 的易感性和自我修復(fù)能力存在差異，值得進(jìn)一步探討。

HBV 感染轉(zhuǎn)化成慢性的可能性取決于受感染時(shí)的年齡，在1 歲前感染病毒的約80% ～90%嬰兒轉(zhuǎn)為慢性感染；6 歲前受到感染的30% ～50%兒童轉(zhuǎn)為慢性感染。本研究各年齡組數(shù)據(jù)顯示，HBsAg高陽性率主要集中在5 歲和15 歲～＜35 歲。提示必要時(shí)可為其復(fù)種乙肝疫苗，降低HBV 感染率和慢性感染率。

5 歲以下組HBsAg 陽性率（1.68%）高于2006和2014 年全國病毒性肝炎血清學(xué)調(diào)查1 ～4 歲人群HBsAg 陽性率（分別為1%和0.3%），與廣東省2006 年開展的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查1 ～4 歲人群HBsAg 陽性率1.92%接近。未達(dá)到2017 年將5 歲以下兒童慢性HBV 感染率降至1%以下的地區(qū)控制目標(biāo)；距離WHO 提出的至2030 年，5 歲以下兒童HBsAg 攜帶率控制在0.1%以下的目標(biāo)任務(wù)有一定距離。0 月 ～ ＜5 歲與5 歲 ～ ＜15 歲組HBsAg 陽性率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），其余兩組兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001）。0 月 ～＜5 歲組 HBsAg 陽性率為 1.68%，5 歲 ～ ＜ 15 歲組HBsAg 陽性率為3.05%，遠(yuǎn)低于和15 歲 ～＜79 歲組HBsAg 陽性率（20%）。表明我國制定的相關(guān)乙肝防治策略效果顯著，但在成長(zhǎng)的過程中，不斷有人感染HBV，可能原因在于社會(huì)活動(dòng)的增加導(dǎo)致接觸HBV 的機(jī)會(huì)增加，從而增加了感染病毒的機(jī)會(huì)。以上結(jié)果提示，可以考慮制定針對(duì)15 歲以上人群的乙肝免疫防治策略。0 月 ～＜5 歲與5 歲 ～＜15 歲組HBsAb 陽性率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.001），其余兩組兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。0 月 ～＜5 歲組HBsAb 陽性率為83.19%，遠(yuǎn)高于5歲 ～＜15 歲組HBsAb 陽性率51.91%和15 歲 ～＜79 歲組HBsAb 陽性率70%。表明河源市目前乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫成功率較高，隨著時(shí)間的推移，HBsAb 陽性率呈下降趨勢(shì)，0 月 ～＜5 歲組HBsAb 陽性率較5 歲 ～ ＜ 15 歲組HBsAb 陽性率顯著下降；15 歲 ～ ＜ 79歲組HBsAb 陽性率又升高，與0 月～＜5 歲組HBsAb陽性率相差不大。表明5 歲 ～＜15 歲組是HBV 易感者，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)種，建立免疫屏障，提高機(jī)體對(duì)乙肝的抵抗力。在哪個(gè)年齡段及間隔多長(zhǎng)時(shí)間對(duì)人群進(jìn)行HBsAb 檢測(cè)，以及對(duì)于HBsAb 陰性者，何時(shí)進(jìn)行乙肝疫苗加強(qiáng)免疫值得探討。

HBV 感染后，根據(jù)感染和轉(zhuǎn)歸時(shí)期的不同，血清學(xué)標(biāo)志物會(huì)表現(xiàn)不同的模式，根據(jù)感染模式，可以判定機(jī)體的感染狀態(tài)。本研究參考崔富強(qiáng)等［21］的報(bào)道，分析了 HBsAg、HBsAb、HBcAb3 項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)不同組合模式。模式1、2、4 占8 種模式的78%，由于樣本量有限，一些發(fā)生率較低的組合可能無法檢出。結(jié)果表明，河源市大部分人群已進(jìn)行主動(dòng)或被動(dòng)免疫，現(xiàn)處于康復(fù)期，有一定的免疫力。值得注意的是，占16.67%的3 項(xiàng)指標(biāo)均為陰性，提示這部分人群未感染過HBV，必要時(shí)可進(jìn)行進(jìn)一步分析，進(jìn)行接種提高免疫水平。

評(píng)估乙肝疫苗接種的免疫效果，對(duì)預(yù)測(cè)疾病的流行趨勢(shì)、評(píng)價(jià)免疫規(guī)劃工作管理意義重大。今后，將繼續(xù)貫徹落實(shí)“預(yù)防為主、防治結(jié)合”的方針，提示必要時(shí)為相關(guān)人群復(fù)種乙肝疫苗，減少免疫空白人群，建立牢固的免疫屏障，確保全市HBV 感染率繼續(xù)保持低發(fā)。