陳子秋，龐博

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院，北京 100035； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100035

膿毒癥是由于宿主對(duì)機(jī)體感染做出應(yīng)答導(dǎo)致危及生命的器官出現(xiàn)功能障礙，也是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷及休克、感染、外科大手術(shù)等過程中常見的并發(fā)癥[1]。近30年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)已更新了3次，但該病的治療多局限于對(duì)癥支持治療，仍缺乏特異性的治療方法。中醫(yī)學(xué)并無(wú)膿毒癥的病名，且古代文獻(xiàn)中也無(wú)明確記載。因膿毒癥的主要表現(xiàn)為發(fā)熱甚至高熱，故近代醫(yī)家多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“外感熱病”“溫毒”“走黃”“內(nèi)陷”等范疇[2]。《素問·熱論》曰：“今夫熱病者，皆傷寒之類也?！睗h代張仲景所著《傷寒論》更進(jìn)一步闡述了相關(guān)發(fā)熱類疾病的診治思路，被認(rèn)為是詮釋了膿毒癥發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后的專著，因此又有傷寒學(xué)派學(xué)者將其納入“傷寒”之類。清代葉天士的《溫?zé)嵴摗分懈翘岢隽藗c溫病的概念，進(jìn)一步加深了中醫(yī)學(xué)對(duì)于急性感染類疾病的認(rèn)知，同時(shí)也將“厥證”“脫證”等熱病重癥與現(xiàn)代膿毒癥相對(duì)照進(jìn)行辨證論治。劉清泉等[3]在2014年更訂了《高熱(膿毒癥)中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》，提出了高熱與膿毒癥的相關(guān)性，并制定了相關(guān)的中醫(yī)藥治療方案。

本研究在前期文獻(xiàn)檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少，且多局限于中藥既定成方的分析[4]，單味中藥的分析[5-6]以及一些中成藥及中成藥注射劑的應(yīng)用分析探討[7]，相對(duì)于高頻藥物及復(fù)方組成的探析仍是相對(duì)薄弱領(lǐng)域。本研究旨在應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件處理的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘整理，對(duì)于膿毒癥的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療起到一定的指導(dǎo)作用。本研究分析《太平圣惠方》治療膿毒癥相關(guān)病癥的用藥規(guī)律，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 方劑來(lái)源計(jì)算機(jī)檢索“國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺(tái)——中醫(yī)藥學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心”的中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中《太平圣惠方》治療膿毒癥的處方。根據(jù)綜述中近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于膿毒癥相關(guān)癥狀的共識(shí)，確定關(guān)鍵詞，并根據(jù)《中華人民共和國(guó)中醫(yī)病證分類與代碼》[8]選取“外感熱病”“溫毒”“內(nèi)陷”“走黃”為關(guān)鍵詞進(jìn)行古籍全文及方劑檢索。

1.2 處方納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)“外感熱病”“溫毒”“內(nèi)陷”“走黃”為關(guān)鍵詞檢索得到的內(nèi)服及外用方劑；在檢索結(jié)果中選取包含“高熱”或“壯熱”，和/或“神昏”“身目發(fā)黃”“無(wú)尿”等癥狀的復(fù)方或單方。

1.3 處方排除標(biāo)準(zhǔn)方劑名稱不同，但藥物組成相同的復(fù)方及單方；中方劑名稱及藥物組成相同，但出處不同的復(fù)方及單方；方劑名稱及藥物組成相同，但煎服法或用法不同的復(fù)方及單方；中藥復(fù)方中藥物組成>50種；藥物名稱由《中華人民共和國(guó)藥典》[9]及《中藥大辭典》[10]無(wú)法查明的。

1.4 數(shù)據(jù)整理及錄入根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》及《中藥大辭典》對(duì)藥品名稱進(jìn)行歸納。如子芩改為黃芩，梅片改為冰片，川連改為黃連。遇有特殊炮制按照《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》[11]進(jìn)行歸納。如大黃(黃酒浸)、大黃(酒漬)、大黃(溫酒淬之)，統(tǒng)稱為酒大黃。藥物組成間以逗號(hào)分隔，如“大黃，黃連，黃柏，梔子，淡豆豉”。

利用金山WPS 2019建立膿毒癥古方Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)，并將數(shù)據(jù)制作成數(shù)據(jù)處理軟件可操作的數(shù)據(jù)源表格。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻數(shù)分析 采用金山WPS 2019制作Excel表格，統(tǒng)計(jì)《太平圣惠方》治療膿毒癥相關(guān)方劑的藥物、主治、功效、劑型出現(xiàn)的頻次、頻率，以從多到少的形式在Excel表格中進(jìn)行排列。

1.5.2 R型聚類分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，選取出現(xiàn)前50位的高頻藥物，按單個(gè)典籍中出現(xiàn)的藥物計(jì)為1，不出現(xiàn)計(jì)為0，進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，觀察膿毒癥相關(guān)中藥使用情況。

1.5.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，將前高頻藥物導(dǎo)入SPSS modeler 18.0中，運(yùn)用Apriori算法，進(jìn)行藥物配伍關(guān)系、主治關(guān)聯(lián)規(guī)則以及功效關(guān)聯(lián)規(guī)則的規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 《太平圣惠方》治療膿毒癥藥物使用頻次分析根據(jù)處方納入標(biāo)準(zhǔn)篩選處方，共選出《太平圣惠方》治療膿毒癥的中藥復(fù)方53首，不重復(fù)用藥62味，共使用133次，篩選使用頻率≥3次藥物為高頻藥物進(jìn)行聚類及關(guān)聯(lián)分析，藥物使用頻次見表1。

2.2 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥劑型頻次分析根據(jù)原文所記載方劑劑型，統(tǒng)計(jì)出《太平圣惠方》中相關(guān)方藥的劑型，見表2。

2.3 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥主治病癥頻次分析根據(jù)膿毒癥相關(guān)古籍中方藥主治病癥，將藥物主治進(jìn)行歸類進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，分析其頻次及頻率。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見熱毒、腸結(jié)為膿毒癥相關(guān)方藥的高頻主治，其次為傷寒、煩躁、譫妄、發(fā)狂等，見表3。

2.4 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥功效頻次分析根據(jù)膿毒癥相關(guān)古籍中方藥治療功效，將藥物功效進(jìn)行歸類進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，分析其頻次及頻率。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見清熱、解毒為方藥的高頻功能療效，其次為導(dǎo)滯、養(yǎng)陰、涼血、疏風(fēng)、開竅等，見表4。

表1 《太平圣惠方》治療膿毒癥藥物使用頻次分析

表2 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥劑型頻次分析

表3 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥主治病癥頻次分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5.1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，將前50位高頻藥物導(dǎo)入SPSS modeler 18.0中，運(yùn)用Apriori算法，設(shè)最小支持度為0.05，最小置信度為0.6分析藥物之間的配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則。支持度揭示了后項(xiàng)和前項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的頻率，結(jié)果顯示最高支持度為26.718，說(shuō)明大黃和黃芩一起出現(xiàn)的頻率較大；置信度揭示了后項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，前項(xiàng)是否一定會(huì)出現(xiàn)，結(jié)果顯示，最高置信度為84.615，說(shuō)明當(dāng)大黃出現(xiàn)時(shí)，甘草很大概率會(huì)出現(xiàn)。提升度表示“在后項(xiàng)出現(xiàn)的前提下，前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”與“前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”的比值，提升度>1代表正相關(guān)，提升度<1代表負(fù)相關(guān)，提升度=1代表沒有相關(guān)性，見表5。

表4 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥功效頻次分析

2.5.2 方藥主治病癥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 支持度揭示了后項(xiàng)和前項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的頻率，結(jié)果顯示最高支持度為26.515，說(shuō)明熱毒和腸結(jié)一起出現(xiàn)的頻率較大。置信度揭示了后項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，前項(xiàng)是否一定會(huì)出現(xiàn)，結(jié)果顯示最高置信度為75，說(shuō)明當(dāng)腸結(jié)出現(xiàn)時(shí)，煩躁和熱毒出現(xiàn)的概率最高。提升度表示“在后項(xiàng)出現(xiàn)的前提下，前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”與“前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”的比值，提升度>1代表正相關(guān)，提升度<1代表負(fù)相關(guān)，提升度=1代表沒有相關(guān)性，見表6。

表5 支持度前10位的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表6 方藥主治關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5.3 方藥功效關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 支持度揭示了后項(xiàng)與前項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的頻率，結(jié)果顯示，最高支持度為90.076，說(shuō)明清熱、解毒一起出現(xiàn)的頻率非常大；置信度揭示了后項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，前項(xiàng)是否一定會(huì)出現(xiàn)，結(jié)果顯示，最高置信度為95.556，說(shuō)明當(dāng)解毒出現(xiàn)時(shí)，清熱很大概率會(huì)出現(xiàn)。提升度表示“在后項(xiàng)出現(xiàn)的前提下，前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”與“前項(xiàng)出現(xiàn)的頻率”的比值，提升度>1代表正相關(guān)，提升度<1代表負(fù)相關(guān)，提升度=1代表沒有相關(guān)性，見表7。

2.6 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥高頻藥物聚類分析選定使用頻次較高的前14味中藥進(jìn)行聚類分析，使用總頻次為75次，占所有藥物頻次的56.4%，利用金山WPS 2019制作Excel表格建立數(shù)據(jù)庫(kù)，按單個(gè)典籍中出現(xiàn)的藥物計(jì)為1，不出現(xiàn)計(jì)為0，取Distance=23，采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，進(jìn)行R型聚類分析。14個(gè)變量經(jīng)聚類分析統(tǒng)計(jì)后可得到核心藥物組合共5組，見表8。

表7 支持度位于前10位的方藥功效關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表8 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥高頻藥物聚類分析

3 討論

根據(jù)藥物的聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則可以分析出，《太平圣惠方》治療膿毒癥比較重視大黃和黃芩的使用，突出以瀉代清，清瀉相合，“給邪以出路”的特點(diǎn)，可見膿毒癥的發(fā)展過程中常有邪熱熾盛，充斥三焦。

大黃主要選用的是蓼科植物藥用大黃R.officinaleBaill.的干燥根部及根莖部，其主要藥用成分是游離型蒽醌類的大黃素和大黃酸。有研究顯示，大黃的主要成分具有拮抗CpG DNA的作用，可顯著抑制細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α[12]。吳可人等[13]發(fā)現(xiàn)，大黃素能抑制盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)后大鼠血漿腫瘤壞死因子-α的升高，對(duì)于盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)所致的膿毒癥大鼠炎癥反應(yīng)有明顯抑制作用，還可通過降低內(nèi)毒素的刺激使細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制[14]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載大黃的功效為“氣寒，味苦，無(wú)毒，主下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟。”近年來(lái)，大黃是治療膿毒癥的常用藥物，也是重點(diǎn)研究的藥物之一。膿毒癥的主要病理基礎(chǔ)為正氣不足、邪毒入里、損傷脈絡(luò)、瘀阻脈絡(luò)，可并發(fā)腑氣壅滯不通。人體正常排泄通道為汗、吐、下，其中“下”為機(jī)體正常排出毒邪的通道。中醫(yī)傳統(tǒng)治法中常用“通腹瀉熱”“釜底抽薪”等方法來(lái)治療熱盛便秘，而大黃不僅可以活血破瘀，也可以滌蕩腸胃、瀉下熱毒，故在各家治療膿毒癥相關(guān)的醫(yī)案中最常被使用。另外，大黃可安和五臟，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理研究中關(guān)于大黃對(duì)凝血功能和腎臟、肝臟具有保護(hù)作用，還可改善微循環(huán)障礙及增加血流灌注等報(bào)道相符合[15-17]。膿毒癥的病位在上焦，正如葉天士在《溫?zé)嵴摗分刑岢觥皽匦吧鲜埽紫确阜巍?，同時(shí)存在腑氣不通的表現(xiàn)，這也十分符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥的研究。在膿毒癥病程發(fā)生發(fā)展期間，腸道是最易受累的臟器，腸道內(nèi)菌群紊亂，細(xì)菌異位，黏膜保護(hù)功能下降等均可誘發(fā)或加重全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致多器官功能障礙[18-19]，且增加患者死亡率。因此，腸道功能的好壞，尤其是大便是否通暢，在膿毒癥的治療過程中顯得尤其重要。膿毒癥多見于重癥細(xì)菌感染，會(huì)導(dǎo)致全身各個(gè)臟器機(jī)能出現(xiàn)異常。隨著對(duì)膿毒癥地深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)胃腸道作為人體最大的“細(xì)菌儲(chǔ)存庫(kù)”和“內(nèi)毒素庫(kù)”，是受膿毒癥影響最早和最嚴(yán)重的器官之一[20]。但因?yàn)楣沤耋w質(zhì)、氣候、飲食等差異，藥物經(jīng)過數(shù)千年的變遷，在劑量的使用上難以與古方劑量相吻合。因此，對(duì)于藥物具體如何使用，尚需因人制宜、因藥制宜、因病制宜。

黃芩是唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根部，主要藥用成分味黃芩苷和2′，5，6′，7-四羥基二氫黃酮醇。其中黃芩苷可通過抑制炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡，以提高細(xì)菌性膿毒癥小鼠模型的存活率，但具體藥理作用機(jī)制尚需進(jìn)一步明確[21]。黃芩對(duì)痢疾桿菌、白喉?xiàng)U菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌等均有不同程度的抑制作用。伏建峰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，2′，5，6′，7-四羥基二氫黃酮醇能夠拮抗脂多糖對(duì)炎癥反應(yīng)細(xì)胞的刺激效應(yīng)，對(duì)膿毒癥的治療有較好的作用。黃芩始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其記載“味苦，甘。主治諸熱，黃疸，腸辟泄痢，逐水，下血閉，惡瘡，疽蝕，火瘍。”諸多醫(yī)家將黃芩的功效總結(jié)為瀉實(shí)火、除濕熱、止血、安胎，可治壯熱煩渴，肺熱咳嗽，濕熱瀉痢，黃疸，熱淋，吐、衄、崩、漏，目赤腫痛，胎動(dòng)不安，癰腫疔瘡等。黃芩以治上焦火熱實(shí)毒為主，兼可治療中焦黃疸，下焦熱淋等癥。對(duì)于內(nèi)科疾病及外科瘡瘍腫毒所致的膿毒癥，黃芩均有較好的療效。

在聚類分析中可以得出生地黃、麥冬、甘草和赤芍的核心組合，結(jié)合主治病癥的關(guān)聯(lián)規(guī)則中陰虛的較高支持度，考慮治療膿毒癥在驅(qū)邪的同時(shí)，固護(hù)機(jī)體根本同樣重要。甘草的使用率也相對(duì)較高，達(dá)到6次，使用率達(dá)4.51%?？梢酝茰y(cè)膿毒癥的患病人群中常有元?dú)獠蛔愕奶卣鳎龤馓澨?，使得毒邪易于侵犯機(jī)體[23]。在膿毒癥發(fā)病過程中，高熱會(huì)消耗陰液，同時(shí)氣隨津脫，重視養(yǎng)陰補(bǔ)氣也是治療膿毒癥的重要治則之一。

根據(jù)主治病癥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，熱毒與腸結(jié)所獲支持度最高為21.515，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膿毒癥相關(guān)胃腸道功能紊亂的發(fā)生概率來(lái)看，與古人所觀察結(jié)果相似[24-25]。熱毒易傷津耗液，“溫邪上受，首先犯肺”，加之肺與大腸相表里，肺熱壅滯，水液輸布失常，腸腑受累，腸燥津傷，最常見到便秘的癥狀。其次，從主治病癥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中可以看出，煩躁、譫妄、發(fā)狂均占比較多，在膿毒癥的病變過程中，常發(fā)生神志異常的表現(xiàn)，也就是膿毒癥性休克。因此，羚羊角、犀牛角等清熱開竅藥的使用也相對(duì)較多。此外，解表藥、活血藥等也體現(xiàn)了膿毒癥病情演變的病理機(jī)制變化，氣虛推動(dòng)無(wú)力，血脈運(yùn)行不暢，瘀血內(nèi)生，也符合現(xiàn)代膿毒癥病程中易發(fā)生高凝狀態(tài)，甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的表現(xiàn)。熱毒與氣虛的支持度為4.545，劉清泉[26]將膿毒癥病機(jī)的總結(jié)為正虛毒損、絡(luò)脈瘀滯，正虛與熱毒為膿毒癥的發(fā)病機(jī)制，因虛而感邪，因虛而無(wú)力抗邪，因虛而病邪直中，導(dǎo)致膿毒癥病情危重，進(jìn)展迅速，變化多樣，治療困難也很大。

毒邪是一個(gè)貫穿疾病始終的病理基礎(chǔ)，其中既有外源之毒，也有內(nèi)生之毒。邪氣外襲，損傷機(jī)體，入里化熱，蘊(yùn)生內(nèi)毒，內(nèi)外合邪共同為病。因此，對(duì)于膿毒癥的治療，往往在清熱解毒的基礎(chǔ)上，輔以扶正、驅(qū)邪、化瘀、化痰等法兼而治之。固護(hù)正氣與西醫(yī)學(xué)的體液復(fù)蘇等支持治療有異曲同工之妙[27]。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)人的整體觀念，采用辨證論治的整體治療方法。根據(jù)以往臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過個(gè)體化的辨證治療，在現(xiàn)代醫(yī)藥主導(dǎo)的治療模式下，可明顯地提高膿毒癥的臨床療效，并有效降低了病死率[28]。近年來(lái)，在深入研究膿毒癥的病因病機(jī)后，部分學(xué)者先后提出“三態(tài)論”[29]“三證三法”[30]“四證四法”[31]等辨證及治療方法，并取得了一定療效。本研究旨在挖掘膿毒癥相關(guān)病癥的用藥規(guī)律，以期有理有據(jù)地指導(dǎo)臨床用藥。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)的研究進(jìn)展，古方藥物組合尚需要精準(zhǔn)的劑量調(diào)配才可發(fā)揮最大的功效。因此，研究膿毒癥相關(guān)用藥規(guī)律也需要有大量的臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，才能真正發(fā)揮古方精髓，在中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的道路上充分發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。

因中醫(yī)學(xué)無(wú)膿毒癥一詞，但文獻(xiàn)研究中有許多與膿毒癥證候群相關(guān)的病案描述及處方用藥。本文通過對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，能夠量化中藥治療膿毒癥的用藥規(guī)律，但在關(guān)鍵詞的選取及數(shù)據(jù)采集等方面仍有不足之處。膿毒癥的中西醫(yī)結(jié)合治療是建立在經(jīng)驗(yàn)研究總結(jié)的基礎(chǔ)上，需與現(xiàn)代社會(huì)的特點(diǎn)相結(jié)合，辨證論治，因人制宜。通過對(duì)《太平圣惠方》治療膿毒癥相關(guān)中藥的規(guī)律分析，可進(jìn)一步設(shè)立新方，以期在膿毒癥的治療上取得更優(yōu)的療效。