姚妍怡，劉 念，宋婕萍

(湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳中心,武漢 430070)

1 病例簡(jiǎn)介

孕婦，25歲，G3P1，因“停經(jīng)22+周，超聲及核磁共振檢測(cè)提示胎兒雙側(cè)腎上腺混合性包塊，胎盤水泡樣改變”于2020年1月16日于湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳中心就診。孕婦停經(jīng)33天檢測(cè)HCG為2644mIU/ml(參考值217～7138mIU/ml)，孕酮15.63ng/ml，停經(jīng)45天復(fù)查HCG為41609mIU/ml(參考值3697～163563mIU/ml)，孕酮21.25ng/ml，超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠(胚胎存活)。妊娠15+周時(shí)超聲檢查提示胎盤增大，范圍約12.9cm×12.3cm×4.4cm，胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)大量水泡樣低回聲，以胎兒面為主，水泡樣病灶旁的實(shí)質(zhì)中有血流信號(hào)。妊娠20+周時(shí)復(fù)查超聲檢查提示胎兒腹圍20.2cm，位于正常值+2SD以上。胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔偏左側(cè)肝臟、胃泡下方可見(jiàn)3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回聲，形態(tài)不規(guī)則，未見(jiàn)明顯包膜，內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)穿行。胎盤內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)大小不等，呈水泡樣的低回聲(圖1)。孕婦同時(shí)行胎兒及胎盤核磁共振檢測(cè)，核磁共振提示胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)異常信號(hào)，胎兒腹腔近中線區(qū)見(jiàn)軟組織信號(hào)，胎盤呈水泡樣改變。妊娠22+周于本院遺傳中心行羊膜腔穿刺術(shù)。羊水細(xì)胞核型分析提示胎兒染色體為46，XX；羊水細(xì)胞單核苷酸多態(tài)性微陣列芯片(SNP-array)提示胎兒為高比例嵌合型全基因組單親二倍體。羊水細(xì)胞DNA和胎兒父母外周血細(xì)胞DNA短核苷酸串連重復(fù)多態(tài)性(short tandem repeat,STR)分析提示胎兒70%細(xì)胞為父源性全基因組單親二倍體，30%細(xì)胞為雙親源性正常二倍體。孕婦于妊娠25+周因“不規(guī)則腹脹伴見(jiàn)紅一天，陰道大量流水1+h”于外院入院，2020年2月6日經(jīng)陰道分娩一活早產(chǎn)女嬰，體重1500g，外觀無(wú)明顯畸形。臍帶呈高度螺旋狀，胎盤無(wú)明顯剝離征象，為人工剝離胎盤。胎盤大體見(jiàn)：胎盤組織體積增大，質(zhì)脆，胎兒面絨毛膜血管迂曲、擴(kuò)張，母體面見(jiàn)大部分胎盤呈水泡樣改變。取部分胎盤水泡樣組織送病檢，顯微鏡下提示絨毛干血管高度擴(kuò)張，部分絨毛干顯著擴(kuò)張，滋養(yǎng)葉細(xì)胞無(wú)顯著增生，提示胎盤間葉發(fā)育不良。

圖1 妊娠20周超聲檢查A:胎盤內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)大小不等的無(wú)回聲，呈水泡樣改變;B:水泡樣病灶旁的胎盤實(shí)質(zhì)中有血流信號(hào);C:胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)混合性包塊;D:腹腔偏左側(cè)肝臟、胃泡下方可見(jiàn)3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回聲，形態(tài)不規(guī)則

2 討 論

單親二倍體(uniparental disomy，UPD)是指兩條相同(同二體)或同源(異二體)染色體均來(lái)源于雙親中的一方。當(dāng)UPD區(qū)域受到基因組印記調(diào)控時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致印跡基因表達(dá)失衡，而表現(xiàn)出親源特異性的癥狀。單親二倍體最極端情況是全基因組單親二倍體(genome-wide UPD，GWUPD)，即個(gè)體每一條染色體均來(lái)源于同一個(gè)親本。眾所周知，父源性GWUPD在宮內(nèi)是致命的，因?yàn)樗憩F(xiàn)為葡萄胎，常在7～17周發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)。然而，當(dāng)GWUPD呈嵌合狀態(tài)時(shí)，可能有活產(chǎn)兒的出生。嵌合全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide UPD，MGWUPD)可分為嵌合母源性全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide maternal UPD，MGWmatUPD)和嵌合父源性全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide paternal UPD，MGWpatUPD)。MGWUPD極為罕見(jiàn)，目前為止文獻(xiàn)報(bào)道的MGWUPD病例約有19例，其中16例為MGWpatUPD，3例為MGWmatUPD[1]。本例為我國(guó)首例報(bào)道的MGWpatUPD。

2.1 MGWpatUPD的臨床特點(diǎn) 在MGWpatUPD病例中，患者可出現(xiàn)任何父源性單親二倍體(paternal uniparental isodisomy，patUPD)導(dǎo)致的印跡性疾病的表型。其中，最常見(jiàn)表型為Beckwith-Wiedemann綜合征。MGWpatUPD導(dǎo)致的Beckwith-Wiedemann綜合征表型為臍膨出、巨大兒、巨舌、腎上腺細(xì)胞增生、一側(cè)過(guò)度發(fā)育、羊水過(guò)多、新生兒低血糖，患者患胚胎和產(chǎn)后腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。本例胎兒超聲及核磁共振均提示胎兒腹圍增大，胎兒雙側(cè)腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔內(nèi)囊形包塊，該胎兒早產(chǎn)后體重1500g，遠(yuǎn)高于同齡孕周胎兒體重，提示胎兒為巨大兒。本例胎兒所有表型與文獻(xiàn)報(bào)道Beckwith-Wiedemann綜合征表型相符。

MGWpatUPD可導(dǎo)致胎盤間葉發(fā)育不良(placental mesenchymal dysplasia,PMD)。目前PMD的病因尚不明確，11p15.5區(qū)域父源性印跡基因異常表達(dá)是導(dǎo)致PMD的病因之一。PMD在產(chǎn)前超聲中表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，需與其他導(dǎo)致水泡狀胎盤疾病,如部分性葡萄胎和完全性葡萄胎與胎兒共存(complete hydatidiform mole with coexistent fetus,CHMCF)相鑒別。部分性葡萄胎和CHMCF的β-HCG水平均高于該孕齡正常范圍，而PMD的β-HCG水平位于該孕齡正常范圍之內(nèi)。部分性葡萄胎胚胎染色體為三倍體，CHMCF胎兒為正常二倍體，PMD胎兒為嵌合父源性全基因組單親二倍體。此外，彩色多普勒超聲也能幫助分辨PMD和葡萄胎妊娠。PMD由于在水泡樣病灶旁的實(shí)質(zhì)中有大量血流信號(hào)，在彩色多普勒超聲中呈“彩色玻璃”外觀，而完全性葡萄胎在水泡樣病灶旁只有少量或沒(méi)有血液流動(dòng)[4]。病理檢測(cè)是區(qū)分葡萄胎妊娠和PMD的金標(biāo)準(zhǔn)，葡萄胎妊娠絨毛間質(zhì)水腫，滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生顯著，無(wú)擴(kuò)張的絨毛膜血管，與PMD可通過(guò)絨毛膜血管明顯增多、擴(kuò)張且不伴滋養(yǎng)細(xì)胞增生來(lái)鑒別[5]。

2.2 MGWpatUPD的檢測(cè)方法 MGWUPD可通過(guò)STR分析、SNP-array檢測(cè)、家系全外顯子(trio-WES)或家系全基因組(tiro-WGS)測(cè)序檢測(cè)出來(lái)。本例首先通過(guò)SNP-array檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胎兒羊水細(xì)胞為嵌合全基因組單親二倍體，然后通過(guò)家系STR分析，最終證明胎兒70%細(xì)胞系是父源性單親二倍體，30%細(xì)胞系是雙親源性正常二倍體。但是單人SNP-array僅能發(fā)現(xiàn)單親同二體，如臨床上懷疑UPD時(shí)，建議用家系SNP-array、STR、甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MS-MLPA)等分子生物學(xué)方法協(xié)助診斷[6]。

2.3 MGWpatUPD的預(yù)后 診斷為MGWpatUPD胎兒的預(yù)后取決于胎兒各組織器官中父源性單親二倍體細(xì)胞的嵌合比例，若嵌合比例較低，胎兒僅容易發(fā)生早產(chǎn)(妊娠中位數(shù)為33周)，產(chǎn)后嬰兒表型大部分正常；若嵌合比例較高，胎兒易出現(xiàn)以Beckwith-Wiedemann綜合征表型為主的多種父源性單親二倍體綜合征混合表型，產(chǎn)后嬰兒患糖尿病及胚系腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)MGWpatUPD患者的定期監(jiān)測(cè)，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化，盡早進(jìn)行手術(shù)治療，提高患者生存質(zhì)量。

嵌合父源性全基因組單親二倍體屬于疑難復(fù)雜罕見(jiàn)病例，胎兒產(chǎn)前超聲常表現(xiàn)為Beckwith-Wiedemann綜合征，胎盤產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，胎盤病理為胎盤間葉發(fā)育不良。結(jié)合產(chǎn)前分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)及孕婦β-HCG和產(chǎn)前彩色多普勒超聲，可以幫助早期診斷MGWpatUPD胎兒。對(duì)已診斷為MGWpatUPD的胎兒，需及時(shí)與孕婦及家屬充分溝通，告知胎兒發(fā)生早產(chǎn)、糖尿病及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，出生后需對(duì)患兒定期監(jiān)測(cè)和治療，提高患兒的生存質(zhì)量。