姚妍怡，劉 念，宋婕萍

(湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳中心,武漢 430070)

1 病例簡介

孕婦，25歲，G3P1，因“停經22+周，超聲及核磁共振檢測提示胎兒雙側腎上腺混合性包塊，胎盤水泡樣改變”于2020年1月16日于湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳中心就診。孕婦停經33天檢測HCG為2644mIU/ml(參考值217～7138mIU/ml)，孕酮15.63ng/ml，停經45天復查HCG為41609mIU/ml(參考值3697～163563mIU/ml)，孕酮21.25ng/ml，超聲檢查提示宮內妊娠(胚胎存活)。妊娠15+周時超聲檢查提示胎盤增大，范圍約12.9cm×12.3cm×4.4cm，胎盤實質內大量水泡樣低回聲，以胎兒面為主，水泡樣病灶旁的實質中有血流信號。妊娠20+周時復查超聲檢查提示胎兒腹圍20.2cm，位于正常值+2SD以上。胎兒雙側腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔偏左側肝臟、胃泡下方可見3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回聲，形態(tài)不規(guī)則，未見明顯包膜，內可見血流信號穿行。胎盤內可見多個大小不等，呈水泡樣的低回聲(圖1)。孕婦同時行胎兒及胎盤核磁共振檢測，核磁共振提示胎兒雙側腎上腺區(qū)異常信號，胎兒腹腔近中線區(qū)見軟組織信號，胎盤呈水泡樣改變。妊娠22+周于本院遺傳中心行羊膜腔穿刺術。羊水細胞核型分析提示胎兒染色體為46，XX；羊水細胞單核苷酸多態(tài)性微陣列芯片(SNP-array)提示胎兒為高比例嵌合型全基因組單親二倍體。羊水細胞DNA和胎兒父母外周血細胞DNA短核苷酸串連重復多態(tài)性(short tandem repeat,STR)分析提示胎兒70%細胞為父源性全基因組單親二倍體，30%細胞為雙親源性正常二倍體。孕婦于妊娠25+周因“不規(guī)則腹脹伴見紅一天，陰道大量流水1+h”于外院入院，2020年2月6日經陰道分娩一活早產女嬰，體重1500g，外觀無明顯畸形。臍帶呈高度螺旋狀，胎盤無明顯剝離征象，為人工剝離胎盤。胎盤大體見：胎盤組織體積增大，質脆，胎兒面絨毛膜血管迂曲、擴張，母體面見大部分胎盤呈水泡樣改變。取部分胎盤水泡樣組織送病檢，顯微鏡下提示絨毛干血管高度擴張，部分絨毛干顯著擴張，滋養(yǎng)葉細胞無顯著增生，提示胎盤間葉發(fā)育不良。

圖1 妊娠20周超聲檢查A:胎盤內可見多個大小不等的無回聲，呈水泡樣改變;B:水泡樣病灶旁的胎盤實質中有血流信號;C:胎兒雙側腎上腺區(qū)混合性包塊;D:腹腔偏左側肝臟、胃泡下方可見3.7cm×1.8cm×1.2cm稍高回聲，形態(tài)不規(guī)則

2 討 論

單親二倍體(uniparental disomy，UPD)是指兩條相同(同二體)或同源(異二體)染色體均來源于雙親中的一方。當UPD區(qū)域受到基因組印記調控時，將會導致印跡基因表達失衡，而表現(xiàn)出親源特異性的癥狀。單親二倍體最極端情況是全基因組單親二倍體(genome-wide UPD，GWUPD)，即個體每一條染色體均來源于同一個親本。眾所周知，父源性GWUPD在宮內是致命的，因為它表現(xiàn)為葡萄胎，常在7～17周發(fā)生自發(fā)性流產。然而，當GWUPD呈嵌合狀態(tài)時，可能有活產兒的出生。嵌合全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide UPD，MGWUPD)可分為嵌合母源性全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide maternal UPD，MGWmatUPD)和嵌合父源性全基因組單親二倍體(mosaic genome-wide paternal UPD，MGWpatUPD)。MGWUPD極為罕見，目前為止文獻報道的MGWUPD病例約有19例，其中16例為MGWpatUPD，3例為MGWmatUPD[1]。本例為我國首例報道的MGWpatUPD。

2.1 MGWpatUPD的臨床特點 在MGWpatUPD病例中，患者可出現(xiàn)任何父源性單親二倍體(paternal uniparental isodisomy，patUPD)導致的印跡性疾病的表型。其中，最常見表型為Beckwith-Wiedemann綜合征。MGWpatUPD導致的Beckwith-Wiedemann綜合征表型為臍膨出、巨大兒、巨舌、腎上腺細胞增生、一側過度發(fā)育、羊水過多、新生兒低血糖，患者患胚胎和產后腫瘤風險增加[2-3]。本例胎兒超聲及核磁共振均提示胎兒腹圍增大，胎兒雙側腎上腺區(qū)混合性包塊，腹腔內囊形包塊，該胎兒早產后體重1500g，遠高于同齡孕周胎兒體重，提示胎兒為巨大兒。本例胎兒所有表型與文獻報道Beckwith-Wiedemann綜合征表型相符。

MGWpatUPD可導致胎盤間葉發(fā)育不良(placental mesenchymal dysplasia,PMD)。目前PMD的病因尚不明確，11p15.5區(qū)域父源性印跡基因異常表達是導致PMD的病因之一。PMD在產前超聲中表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，需與其他導致水泡狀胎盤疾病,如部分性葡萄胎和完全性葡萄胎與胎兒共存(complete hydatidiform mole with coexistent fetus,CHMCF)相鑒別。部分性葡萄胎和CHMCF的β-HCG水平均高于該孕齡正常范圍，而PMD的β-HCG水平位于該孕齡正常范圍之內。部分性葡萄胎胚胎染色體為三倍體，CHMCF胎兒為正常二倍體，PMD胎兒為嵌合父源性全基因組單親二倍體。此外，彩色多普勒超聲也能幫助分辨PMD和葡萄胎妊娠。PMD由于在水泡樣病灶旁的實質中有大量血流信號，在彩色多普勒超聲中呈“彩色玻璃”外觀，而完全性葡萄胎在水泡樣病灶旁只有少量或沒有血液流動[4]。病理檢測是區(qū)分葡萄胎妊娠和PMD的金標準，葡萄胎妊娠絨毛間質水腫，滋養(yǎng)葉細胞增生顯著，無擴張的絨毛膜血管，與PMD可通過絨毛膜血管明顯增多、擴張且不伴滋養(yǎng)細胞增生來鑒別[5]。

2.2 MGWpatUPD的檢測方法 MGWUPD可通過STR分析、SNP-array檢測、家系全外顯子(trio-WES)或家系全基因組(tiro-WGS)測序檢測出來。本例首先通過SNP-array檢測發(fā)現(xiàn)胎兒羊水細胞為嵌合全基因組單親二倍體，然后通過家系STR分析，最終證明胎兒70%細胞系是父源性單親二倍體，30%細胞系是雙親源性正常二倍體。但是單人SNP-array僅能發(fā)現(xiàn)單親同二體，如臨床上懷疑UPD時，建議用家系SNP-array、STR、甲基化特異性多重連接探針擴增技術(MS-MLPA)等分子生物學方法協(xié)助診斷[6]。

2.3 MGWpatUPD的預后 診斷為MGWpatUPD胎兒的預后取決于胎兒各組織器官中父源性單親二倍體細胞的嵌合比例，若嵌合比例較低，胎兒僅容易發(fā)生早產(妊娠中位數(shù)為33周)，產后嬰兒表型大部分正常；若嵌合比例較高，胎兒易出現(xiàn)以Beckwith-Wiedemann綜合征表型為主的多種父源性單親二倍體綜合征混合表型，產后嬰兒患糖尿病及胚系腫瘤風險增加。對MGWpatUPD患者的定期監(jiān)測，能及時發(fā)現(xiàn)病情變化，盡早進行手術治療，提高患者生存質量。

嵌合父源性全基因組單親二倍體屬于疑難復雜罕見病例，胎兒產前超聲常表現(xiàn)為Beckwith-Wiedemann綜合征，胎盤產前超聲表現(xiàn)為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，胎盤病理為胎盤間葉發(fā)育不良。結合產前分子生物學檢測技術及孕婦β-HCG和產前彩色多普勒超聲，可以幫助早期診斷MGWpatUPD胎兒。對已診斷為MGWpatUPD的胎兒，需及時與孕婦及家屬充分溝通，告知胎兒發(fā)生早產、糖尿病及腫瘤的風險，出生后需對患兒定期監(jiān)測和治療，提高患兒的生存質量。