劉家柳 羅艷敏

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 廣州 510080)

性染色體的單親二體(uniparental disomy，UPD)指1對(duì)性染色體的全部或部分區(qū)域來(lái)自同一親本，而非父母雙方。減數(shù)分裂過(guò)程的錯(cuò)誤、三體自救、單體自救等機(jī)制可導(dǎo)致性染色體UPD的發(fā)生。性染色體UPD發(fā)生率極低，目前的文獻(xiàn)多為病例報(bào)道。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，性染色體UPD在產(chǎn)前亦可被檢出，性染色體UPD的意義解讀給臨床遺傳咨詢(xún)帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。本文匯集已報(bào)道的性染色體UPD病例，對(duì)其發(fā)生概況、臨床表型、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療與預(yù)后、遺傳咨詢(xún)等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)生概況

性染色體單親二體的發(fā)生率尚無(wú)統(tǒng)計(jì)，文獻(xiàn)中多為病例報(bào)道。一項(xiàng)基于141 916例大樣本的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(non-invasive prenatal testing，NIPT)數(shù)據(jù)，分析孕婦性染色體異常情況，其中發(fā)現(xiàn)3例UPD(X)，推算人群患病率為0.02‰(1/47 305)[1]。

單純的UPD(X)不伴有其他染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常的病例往往在X連鎖隱性疾病的女性患者中被檢出，這也間接說(shuō)明UPD(X)女性仍然可以存活。部分病例UPD(X)核型以嵌合體的形式出現(xiàn)[2-4]，這些患者通常為性染色體嵌合，其中核型為46,XX的細(xì)胞為UPD(X)。國(guó)內(nèi)一研究團(tuán)隊(duì)對(duì)45,X的細(xì)胞進(jìn)行重編程中發(fā)現(xiàn)存在UPD(X)的現(xiàn)象，提示UPD(X)亦是糾正X染色體單體異常的一個(gè)結(jié)果[5]。克氏綜合征、超雌綜合征等X染色體數(shù)目增多通常會(huì)合并UPD(X)，也被認(rèn)為是UPD(X)的一種形式，但不平衡的X染色體數(shù)目異常產(chǎn)生的臨床后果比UPD(X)更重要，這些嵌合體及性染色體數(shù)目異常的病例不在本文中討論。

2 臨床特征

UPD(X)可在X連鎖隱性疾病的女性患者中被發(fā)現(xiàn)，其臨床意義主要與隱性致病基因突變有關(guān)。Geneimprint數(shù)據(jù)庫(kù)中，性染色體上沒(méi)有印記基因，因此UPD(X)主要考慮X染色體隱性遺傳疾病的發(fā)生。OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中(https:∥www.omim.org/)，X染色體上有144個(gè)基因可通過(guò)X連鎖隱性遺傳方式致病，常見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳致病基因及相關(guān)疾病見(jiàn)表1。

產(chǎn)前報(bào)道的性染色體單親二體病例極少，Rudd[6]等報(bào)道了1例NIPT提示X染色體單體的胎兒，羊水提示涉及全長(zhǎng)的UPD(X)pat，出生后胎盤(pán)驗(yàn)證為45,X/46,XX嵌合，新生兒外周血熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)提示性染色體2倍信號(hào)；胎兒在孕29+周表現(xiàn)為胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)，出生時(shí)為低出生體重兒，隨訪至7歲超聲心動(dòng)圖評(píng)估正常。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013～2019年的10 294例產(chǎn)前染色體微陣列數(shù)據(jù)中，僅發(fā)現(xiàn)1例X染色體全長(zhǎng)的雜合性缺失[7]，考慮為UPD(X)，胎兒超聲表現(xiàn)為雙側(cè)鼻骨未顯示，未見(jiàn)其他結(jié)構(gòu)畸形。

UPD(X)導(dǎo)致X染色體上隱性致病基因顯性化致病，均為產(chǎn)后病例報(bào)道，UPD(X)mat和UPD(X)pat均可導(dǎo)致。例如，位于Xp21.1的DMD基因變異引起的假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良[8]、位于Xq27.1的F9基因突變引起的血友病B[9]、Xq27.3上FMR1基因異常引起的脆性X綜合征[10]。這些疾病中，男性患者因X染色體上攜帶隱性致病基因突變而發(fā)病，當(dāng)女性為UPD(X)并同時(shí)攜帶該隱性致病基因突變時(shí)，同樣會(huì)發(fā)病。

父源的X染色體與Y染色體同時(shí)傳給子代，也是UPD(X)pat的一種形式。Vidaud等[11]報(bào)道1例男性血友病A患者因同時(shí)遺傳其血友病A父親(Xq28上F8基因突變)的X染色體和Y染色體而致病。Ferrier等[12]報(bào)道一個(gè)由Xq13.1上EDA基因突變引起的外胚層不發(fā)育疾病的家系，發(fā)現(xiàn)一男性子代患者的致病突變來(lái)源于父親，為父源性異單親二體。另有文獻(xiàn)報(bào)道了1例UPD(X)pat女性患者，患有輕度智力障礙、身材矮小、肌張力減退的表型，但未在該區(qū)域確定引起以上表型的致病基因[13]。

男性攜帶X染色體片段重復(fù)，可能會(huì)是UPD。所有Y染色體數(shù)目增多及Y染色體片段重復(fù)均可認(rèn)為是UPD(Y)pat，UPD(Y)的臨床意義尚不清楚。

3 治療與預(yù)后

治療主要根據(jù)UPD所涉及的具體的X染色體隱性遺傳病而定，預(yù)后因不同的隱性遺傳病而異。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

檢測(cè)方法包括含有單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)探針的染色體微陣列分析、二代測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS)、短片段重復(fù)序列(short tandem repeat，STR)分型檢測(cè)、微衛(wèi)星標(biāo)記物聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)等進(jìn)行檢測(cè)。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的性染色體 UPD病例

5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢(xún)

性染色體UPD多為細(xì)胞減數(shù)分裂及有絲分裂出現(xiàn)錯(cuò)誤引起，多數(shù)為偶然現(xiàn)象，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低。性染色體UPD的臨床意義主要與X染色體隱性遺傳基因突變有關(guān)，當(dāng)患者檢出UPD，應(yīng)解釋UPD形成機(jī)制及可能產(chǎn)生的影響。當(dāng)患者具有臨床表型，建議完善染色體核型、UPD親緣性驗(yàn)證，并建議行性染色體基因突變的檢測(cè)或家系全外顯子組測(cè)序。產(chǎn)前病例檢出胎兒UPD(X)同時(shí)合并FGR，應(yīng)高度懷疑胎兒胎盤(pán)嵌合體可能，必要時(shí)行胎盤(pán)的染色體核型、新生兒核型及UPD驗(yàn)證。