張晨陽,譚周進,湖南中醫(yī)藥大學 湖南省長沙市 410208

0 引言

當今由于環(huán)境應激、抗生素濫用、高糖高脂飲食習慣、過量飲酒、精神壓力過大和食品安全隱患等不同誘因,導致胃腸疾病和內(nèi)分泌及代謝異常相關的胃腸癥狀的發(fā)病率高達3.6%-5.3%并呈現(xiàn)明顯的上升趨勢[1],我國胃腸功能性疾病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)在特殊群體中發(fā)病率高達39.22%[2],胃腸門診FGIDs患者的就診率接近60%[3].不同誘因的胃腸功能紊亂導致疾病的致病機制不同,但臨床缺乏針對不同誘因引起的腹瀉疾病的特異性藥物,一般采用解痙止瀉藥物如洛哌丁胺等緩解功能性或器質(zhì)性胃腸功能紊亂,但效果因人而異[4].中醫(yī)由病因認識胃腸功能疾病,分型辨證論治緩解胃腸功能不適癥狀,為臨床治療不同誘因引發(fā)的胃腸功能紊亂提供診療方案.外感寒濕邪氣是六淫致病的常見因素之一,寒濕共同作用最易傷脾陽,影響脾主運化與脾的散精功能.人體胃腸消化系統(tǒng)內(nèi)棲居著龐大的微生物種群,攜帶大量的微生物基因,為宿主提供一系列的微生態(tài)服務(ecosystem service)[5].大量研究表明[6-8],寒濕環(huán)境應激可以導致胃腸消化疾病并影響腸道菌群的組成分布.因此,本文從腸道微生態(tài)平衡的角度探討中醫(yī)外感寒濕傷脾理論的可能性機制,以期為臨床寒濕應激導致的胃腸功能紊亂疾病的中醫(yī)藥治療提供一定的微生態(tài)機制相關認識.

1 中醫(yī)外感寒濕傷脾的致病機理

外感寒濕邪氣是六淫致病的常見因素之一,寒濕之邪皆屬陰邪,寒性凝滯收引,濕性粘滯重濁,最宜傷及陽氣.如《溫病條辨·中焦篇》言“寒濕者,濕與寒水之氣相搏也,蓋濕水同類,其在天之陽時為雨露,陰時為霜雪,在江河為水,在土中為濕,體本一源,易于相合,最損人之陽氣”,是指外感六淫之寒濕最易直接傷脾陽.脾為中土,喜燥惡濕；寒濕外受最先傷及脾陽[6],脾失健運,“濕盛則濡瀉”；外感寒濕阻滯脾胃氣機,水液輸布功能失調(diào),導致清氣不升、濁氣不降,則見納差、腹?jié)M、便溏等.

《黃帝內(nèi)經(jīng)》對寒濕之邪致病的闡述中,認為“三之氣,感于寒濕,則民病身重附腫,胸腹?jié)M”(《素問.六元正紀大論》),是指寒濕直中脾胃,阻滯氣機,則見濡泄、嘔逆、胸腹痞滿.《內(nèi)經(jīng)》中“洞泄”病因病機的認識最能體現(xiàn)中醫(yī)外感寒濕傷脾的理論.《素問·金匱真言論》中言“...長夏善病洞泄寒中...”,是指風寒或寒濕之邪易于傷及脾胃而生泄下之病,長夏主氣為濕,濕為陰邪,易于借助風氣入侵機體,就會產(chǎn)生寒濕克脾而出現(xiàn)洞泄[6].因此,中醫(yī)認為外感寒濕易傷脾,導致脾運化升清功能受損從而形成痞滿、腹脹、納差和泄瀉等一系列脾胃不適癥狀.

2 腸道微生態(tài)與中醫(yī)“脾”的相關性

人體胃腸消化系統(tǒng)內(nèi)棲居著龐大的微生物種群,攜帶大量的細菌、古生菌和真菌基因[5],數(shù)以萬計的微生物組成微生物生態(tài)系統(tǒng),不僅廣泛參與腸道及胃腸消化生理機能的調(diào)節(jié)[9],并且可以通過水解復合碳水化合物[10]、蛋白[11]、短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)[12]、氨基酸[13]、膽酸[14]等代謝產(chǎn)物與宿主互作,對促進機體能量代謝和調(diào)節(jié)機體免疫等方面發(fā)揮重要功能,對維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[15].

中醫(yī)認為“脾為中土”[16],一方面是指脾位于中焦“與胃以膜相連耳”(《素問·太陰陽明論》),說明脾通過胃與水谷之土氣相通,與生化、承載和受納相關的消化功能皆屬于中醫(yī)“脾”相關內(nèi)容；另一方面是指脾以中土運化萬物,“四季脾旺不受邪”(《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證》),反之脾失健運導致氣機失調(diào)、氣血虧虛則產(chǎn)生其他臟腑疾病[17-19],即“百病皆由脾胃衰而生也”(《脾胃論·脾胃盛衰論》).

中醫(yī)以藏象思維對“脾”的認識與現(xiàn)代醫(yī)學對腸道微生態(tài)的認識具有同構性.其一,中醫(yī)認為“脾主運化水谷”,但凡與胃腸消化相關的功能均劃歸五臟之“脾”,胃腸相關疾病歸為“脾”病.腸道菌群不僅直接參與“水谷”消化,并且可以通過宿主胃腸的局部互作參與胃腸消化疾病的發(fā)生發(fā)展.中醫(yī)認為脾的功能主要為消化吸收[20,21],消化系統(tǒng)疾病多以“脾”論治,西醫(yī)功能性以及炎癥性胃腸病如腸易激綜合征[22]、潰瘍性結腸炎[23]和克羅恩病[24]等胃腸消化功能異常疾病皆與中醫(yī)“脾”病相關.研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展,其主要原因是腸道菌群受飲食模式[25]、生活方式[26]以及宿主年齡[27,28]和基因[29]等多種因素的影響損傷胃腸黏膜屏障形態(tài)及功能[30,31],不僅如此,有研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌如變形菌門等可直接產(chǎn)生與胃腸道疾病相關毒力因子,與其有關的消化道疾病包括胃腸炎,與克羅恩病的關聯(lián)尤為密切[32].其二,“脾胃中土”,其他四臟疾病均與脾胃功能虛弱相關,腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物與宿主整體互作,廣泛參與各個系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展.中醫(yī)認為“脾為后天之本”,脾主運化為氣血生化之源,脾胃為氣機升降之樞紐維持人體物質(zhì)與能量代謝,脾為五臟之本濡養(yǎng)他臟,因此有“內(nèi)傷脾胃,百病由生”(《脾胃論》)之說[33].腸道微生態(tài)相關研究認為人類腸道菌群為宿主發(fā)育、免疫成熟及代謝提供必要功能,肥胖、二型糖尿病等代謝性系統(tǒng)疾病[34,35],高血壓、動脈粥樣硬化等心血管系統(tǒng)疾病[36,37],以及哮喘和COPD等呼吸系統(tǒng)疾病[38,39]中均有腸道菌群的組成及功能的改變.因此,現(xiàn)代中醫(yī)逐漸認識到腸道菌群微生態(tài)可能是中醫(yī)“脾”功能的重要微生物基礎[33,40,41].

3 外感寒濕之邪傷脾與腸道微生態(tài)的相關性

中醫(yī)認為,六氣“風、寒、暑、濕、燥、火”為正常自然界氣候,六氣反常超出人體適應或抵抗范圍則化為邪氣致病,即《素問·至真要大論》中所言“夫百病之生也,皆生于風寒暑濕燥火,以之化之變也”.中醫(yī)認為,六淫之邪尤其是寒濕之邪易直傷脾陽,影響脾主運化功能.濕為陰邪,陰長則陽消,陰盛則陽虛.寒濕為陰邪,寒性凝滯收引,濕性粘滯重濁,皆易傷人陽氣.若寒濕之邪傷于外,則氣血經(jīng)脈閉阻,肌肉、筋骨、關節(jié)受損,傷于內(nèi),則脾胃之陽最易受損,引起脘腹冷痛、嘔吐腹瀉、食欲不振等,外感寒濕傷脾是寒濕之邪傷于內(nèi)的典型表現(xiàn).

中醫(yī)“六氣”與外環(huán)境相關,腸道微生態(tài)相關研究表明環(huán)境應激和暴露對腸道菌群的影響在胃腸疾病中起到重要作用.有研究發(fā)現(xiàn)[42],熱應激脅迫可以導致腸道菌群結構發(fā)生明顯變化,厚壁菌數(shù)量增加和擬桿菌數(shù)量減少導致腸道轉錄免疫相關基因差異表達；丁酸鹽產(chǎn)生菌僅在模擬高原極端缺氧環(huán)境生存小鼠的腸道中定殖,以應對缺氧環(huán)境下腸道的應激作用[43]；腸道菌群在不同環(huán)境暴露中不斷重塑以應對機體免疫反應及發(fā)育參與胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展[44,45]；內(nèi)毒素及微生物暴露如多種微生物相關模式識別分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)可能是不同環(huán)境暴露作用的共有關鍵因子之一,PAMP可能是胃腸道環(huán)境保護效應的關鍵因素之一[46,47]；過氧化堆積可破壞腸道屏障、誘導腸道氧化應激和炎癥反應,氧化蛋白可改變腸道微生物區(qū)系[48].

3.1 外感寒邪所致腸道損傷與腸道微生態(tài) 一般認為,不同于機體自身陽氣不足或臟腑功能虛衰導致的溫煦、氣化功能減退而產(chǎn)生的自生“內(nèi)寒”,外感寒邪基本為三類,即天之寒氣、地之寒氣和人之寒氣.清.柯琴在《傷寒來蘇集》中記載到：“寒之傷人有三：早晚霧露,四時風雨,冬春霜雨,此天之寒氣也；幽居日廣室,磚地石階,大江深澤,邃谷高山,地之寒氣也；好飲寒泉,喜食生冷,酷嗜瓜果,誤服冷藥,人之寒氣也.”無論“天之寒氣”、“地之寒氣”,還是由于“喜食生冷、酷嗜瓜果、誤食冷藥”滋生的“人之寒氣”,都是來自外界,中醫(yī)學上稱其為外寒,常見于低溫環(huán)境暴露引起的胃腸消化功能失調(diào).

一般認為,低溫環(huán)境脅迫可以激活中樞及周圍應激系統(tǒng),改變應激因子、胃腸激素、神經(jīng)遞質(zhì)及腦腸肽的水平,對胃腸黏膜屏障、腦-腸軸、胃腸動力與胃腸電活動等方面產(chǎn)生影響,造成胃腸功能紊亂,引起消化道疾病[49].有研究表明[6],冷環(huán)境模擬的外感寒濕可直中脾陽導致小鼠腹瀉、腸黏膜結構損傷,并減少腸道內(nèi)乳酸菌定殖、促進腸道內(nèi)大腸桿菌增殖.因此,我們認為腸道微生物穩(wěn)態(tài)可能參與低溫環(huán)境脅迫引起的胃腸功能紊亂的形成.研究發(fā)現(xiàn)寒冷環(huán)境可以引起宿主腸道菌群多樣性減少,使Planctomycetes、擬桿菌門和疣微菌門類群顯著減少,Cetobacterium somerae、Vibrionales類群顯著增加,并遺傳性選擇腸道菌群的組成結構,并可以提高宿主對寒冷溫度的適應力和體溫調(diào)節(jié)能力[7].連續(xù)給予冰水刺激的SD大鼠腸道棒狀桿菌屬、擬桿菌屬、曲霉菌屬、布勞特氏菌屬、SMB53菌屬的相對豐度發(fā)生顯著變化[50].一方面,腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡引起的胃腸功能障礙的可能性機制是冷刺激可以誘導小鼠膽固醇轉化為膽汁酸產(chǎn)生,導致腸道菌群結構的重塑,并促進適應性產(chǎn)熱[51].冷環(huán)境暴露和冷應激可引起腸上皮屏障功能損傷,有文獻報道冷應激可促進肥大細胞增殖,導致腸道的小腸上皮細胞增值速率受損并引起小腸炎癥、增加腸道通透性,從而加重腹瀉程度.另一方面,腸道微生物穩(wěn)態(tài)的平衡的維系可以提高腸道應對低溫脅迫的抗性,有研究發(fā)現(xiàn)果蠅腸道菌群,尤其是腸道共生菌群中K.michiga-nensis BD177菌的定殖通過精氨酸和脯氨酸代謝途徑有助于提高果蠅特定抗寒相關轉錄蛋白基因表達,從而維持腸道炎癥相關線粒體活動[8].

腸道微生物群對脂肪代謝的調(diào)節(jié)功能可能是其參與低溫脅迫對胃腸功能影響的重要環(huán)節(jié)之一.脂肪組織分布遍及全身,是重要的冷暴露應答器官,有研究發(fā)現(xiàn)冷暴露可以通過激活脂肪產(chǎn)熱代謝進而緩解肥胖、糖尿病等代謝紊亂癥狀[52].冷條件暴露影響小鼠腸道菌群組成,冷應激環(huán)境下的腸道微生物群可以調(diào)節(jié)腸道微生物群調(diào)節(jié)白色脂肪組織的褐變和棕色脂肪組織的活性以應對低溫脅迫,低溫損傷腸道激活炎癥因子IL-4,菌群替代激活的M2巨噬細胞(在IL-4刺激后獲得)導致酪氨酸羥化酶(兒茶酚胺生物合成途徑中的一種關鍵酶)的表達增加,增加去甲腎上腺素含量和脂肪褐色細胞的產(chǎn)熱基因表達[53],增加產(chǎn)熱能力以應對冷條件暴露對宿主機能的影響.可見,寒冷環(huán)境對機體脂質(zhì)代謝起到重要作用,膽汁酸作為胃腸調(diào)節(jié)功能的重要產(chǎn)物在脂類代謝過程中必不可少,脂類代謝異常導致的膽汁酸的合成通過腸法尼甾體X受體的活性被抑制,膽汁酸性消化不良常常表現(xiàn)為胃腸癥狀[54-56].

3.2 外感濕邪所致腸道損傷與腸道微生態(tài) 濕為陰邪,易阻滯氣機,損傷陽氣.水為濕之甚,濕為水之漸,凡陰雨連綿或大雨傍沱的天氣,均易致濕氣彌漫,如《三因極一病證方論·敘中濕論》云：“夫濕者,在天為雨.”濕為有形之邪,侵犯人體,易留滯臟腑經(jīng)絡,阻礙氣機的運行.濕邪侵犯人體可使人體出現(xiàn)沉重、重著的癥狀.《靈樞·百病始生》曰：“濁濕傷下”.“濁”,即渾濁、穢濁不清之意.濕邪為病,其分泌物和排泄物的性質(zhì)具有穢濁不清的特點.

高濕環(huán)境應激可以造成胃腸功能性障礙,張六通等[57]發(fā)現(xiàn)大鼠在高濕環(huán)境下胃腸及肺腎等均存在一定程度的病理學改變,大鼠出現(xiàn)消瘦、呆滯、大便不成形的情況.有研究通過對大鼠在高濕熱環(huán)境下胃潰瘍疾病情況的研究發(fā)現(xiàn),迷走神經(jīng)的切斷對惡劣環(huán)境下大鼠的胃潰瘍形成有抑制作用,說明迷走神經(jīng)參與高濕熱環(huán)境對胃潰瘍形成的干預機制[58].其機制可能是通過影響胃腸動力、胃腸激素的分泌以及影響氧自由基代謝等影響胃腸道健康,從而造成人的消化吸收不良、胃腸功能紊亂及炎癥.腸道微生物微生態(tài)在高濕環(huán)境下的可能會加重胃腸粘膜屏障的損傷,人工控制的高濕度實驗發(fā)現(xiàn)大鼠的空腸和結腸中大腸桿菌與常溫常濕組的比較菌落值明顯升高[59].高濕環(huán)境下霉菌大量滋生,易誘發(fā)腸道炎癥以及過敏性疾病,加重胃腸功能,尤其是親水性真菌、細菌在高濕環(huán)境下的生存能力大幅上升,微生物的孢子、菌絲碎片、有害片段如內(nèi)毒素、脂多糖以及揮發(fā)性有機化合物等可對粘膜及皮膚屏障產(chǎn)生損害[60].高濕高溫環(huán)境下培養(yǎng)的小鼠腸道16S rDNA基因測序發(fā)現(xiàn)菌群多樣性與結構發(fā)生改變,主要表現(xiàn)在Bacteroides,Mucispirillum和Parabacteroides相對豐度的顯著改變,并且伴隨腸粘膜通透性增加,腸粘膜免疫系統(tǒng)pIgR、SIgA和IgA表達降低,NLR免疫識別信號通路NOD1激活,NOD2、NF-κB、pIgR等相關基因表達增加,導致腸周相關炎癥因子增多,加重局部炎癥反應[61].

3.3 外感寒濕所致腸道損傷與腸道微生態(tài) 《內(nèi)經(jīng)》言“濕盛則濡瀉”,《圣濟總錄·濡泄》解釋為“寒客下焦,傳為濡瀉,夫脾為五臟之至陰,其性惡寒濕,今寒濕之氣,內(nèi)客于脾,則不能埤助胃氣,腐熟水谷.致清濁不分,水入腸間,虛莫能制,故洞泄如水,隨氣而下,謂之濡瀉.”寒濕共同作用,寒傷脾陽,影響脾主運化與脾的散精功能.脾主運化功能失常,則見納差、腹?jié)M、便溏、水濕停聚、肢體沉重疼痛、困倦不舉；阻滯氣機,則見濡瀉、嘔逆、胸腹痞滿等.中醫(yī)認為,寒邪與濕邪常聯(lián)合致病,即《醫(yī)原·卷中·內(nèi)傷大要論》認為：“陽虛必生內(nèi)寒,內(nèi)寒必生內(nèi)濕.”寒邪客內(nèi),阻滯氣血津液的運行,可致水濕內(nèi)生從而使原來單純的寒證變成寒濕證；濕邪阻滯陽氣日久,使陽氣損傷,以致陽氣不足,陽虛生內(nèi)寒或素體陽虛感受濕邪,亦使單純的濕證,變成寒濕之證.可見寒濕之邪更易引起脾胃功能失常.

表1 外感寒濕之邪傷脾與腸道微生態(tài)的相關認識

外感寒濕邪氣引起的腸道微生態(tài)及腸道損傷的機制研究較少,有研究發(fā)現(xiàn)[6],對寒濕干預下的小鼠結腸段做細菌培養(yǎng)計數(shù)有顯著變化,寒濕環(huán)境干預小鼠結腸中大腸桿菌計數(shù)顯著升高,乳酸桿菌和雙歧桿菌計數(shù)顯著降低.其次,中醫(yī)認為寒涼藥物誤用過用錯用,導致寒邪客脾、脾陽虛衰,運化無權、脾虛生濕,寒濕之邪困于脾胃而凝聚不散,因此也屬于外邪寒濕致病的范疇[62].現(xiàn)代中醫(yī)把抗生素濫用帶來的部分副作用視為寒涼邪氣,長期的抗生素濫用最易引起反復性腹瀉[63].抗生素相關腹瀉最常見的證候是寒濕困脾證[64],因此部分現(xiàn)代中醫(yī)認為抗生素是苦寒類藥物,寒涼類藥物造成的脾胃功能紊亂屬于外感寒濕傷脾的范疇.抗生素濫用過用易導致腸道菌群紊亂,其特征是腸道微生物區(qū)系紊亂,腸道SCFA濃度降低,腔內(nèi)碳水化合物和結腸膽汁酸積累,水分吸收改變,最終導致腹瀉[65].雖然,中醫(yī)認為感于寒濕最易損傷脾陽,但是由于外界寒濕環(huán)境引起的腸道微生物介導的胃腸功能及損傷相關直接研究的缺乏,中醫(yī)“外感寒濕傷脾”的現(xiàn)代微生態(tài)機制需要我們做進一步的研究.

4 結論

中醫(yī)認為人與自然是一個有機的整體,自然界的變化能夠影響人的生理功能和病理變化,人在長期的進化過程中也形成了適應自然氣候變化的生理功能特點,而腸道微生物在人體應對環(huán)境適應的調(diào)控過程中起到關鍵作用.中醫(yī)認為寒濕自然氣候反常超出人體適應或抵抗范圍則化為寒濕邪氣,寒濕直中脾胃,導致納差、腹?jié)M、便溏、水濕停聚等脾陽虛癥狀,即外感寒濕傷脾.外感寒濕損傷脾陽一般表現(xiàn)為衛(wèi)表之氣不固,外感風寒濕,寒濕阻遏表陽、直中脾胃、阻滯氣機,臨床上常見濡瀉、嘔逆、胸腹痞滿的寒濕困脾證,治以解表散寒與化濕理氣.臨床通過對比患者過糞便球桿細菌比例發(fā)現(xiàn),居住于寒濕環(huán)境的胃腸功能紊亂患者中78.6%伴有菌群失調(diào)[66].由此可見,臨床中醫(yī)外感寒濕傷脾與腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡有著密不可分的關系,腸道微生物的相關研究可以為中醫(yī)“外感寒濕傷脾”理論的現(xiàn)代認識提供一定的參考價值.

如表1,寒濕環(huán)境應激和暴露導致的腸道微生態(tài)改變可能是中醫(yī)外感寒濕之邪引起的脾運化失調(diào)的內(nèi)涵之一.人體胃腸消化系統(tǒng)內(nèi)棲居著龐大的微生物種群,不僅參與腸道及胃腸消化生理機能的調(diào)節(jié),也廣泛參與各種身體機能和疾病發(fā)生進程的調(diào)控.基于腸道菌群作為一種高度復合的生態(tài)體系應對外源寒濕應激干擾因素的響應機制復雜,雖然外源寒濕應激損傷胃腸功能并導致腸道菌群組成與多樣性改變,但寒濕共同作用傷脾陽,影響脾主運化與脾的散精功能的系統(tǒng)微生物機制尚未清晰.因此,鑒于臨床上由于現(xiàn)代生活方式的改變,人們喜食寒涼之品,寒濕應激導致的胃腸不適的情況越來越嚴重,中醫(yī)臨床上以“寒濕傷脾”論治效果顯著,但是中醫(yī)藥對其發(fā)揮治療作用的機制尚未清晰.腸道微生態(tài)失調(diào)可能參與中醫(yī)外感寒濕傷脾的形成機制的普遍認識,從腸道菌群與機體互作層面的中醫(yī)外感寒濕傷脾理論的微生物機制的研究有利于為我們中醫(yī)藥機制的認識與藥物產(chǎn)品開發(fā)轉化提供一定的思路與方法.