張家祥，鐘 穎，黃娜娜，鄺江瑩，劉持年，孫 蓉2, *

活血化瘀中藥基于機(jī)械性敏感離子通道治療高血壓研究策略的展望

張家祥1, 3，鐘 穎3，黃娜娜3，鄺江瑩3，劉持年1，孫 蓉2, 3*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355 2. 山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院，山東 濟(jì)南 250012 3. 山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250033

目前高血壓（hypertension，HTN）存在發(fā)病率增加、發(fā)病年齡前移的現(xiàn)象，可并發(fā)多種心腦血管疾病且預(yù)后不良；其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮損傷及其介導(dǎo)的炎癥、血流機(jī)械力改變、血管重構(gòu)有關(guān)。血管生物力學(xué)變化是本病的早期和關(guān)鍵致病因素，機(jī)械性敏感離子通道及其蛋白通過改善細(xì)胞膜張力、調(diào)節(jié)血管張力及收縮力、參與血管重塑等血管生物力學(xué)變化影響高血壓的病理進(jìn)程?；钛鲱愔兴幇l(fā)揮對高血壓患者血流機(jī)械力的調(diào)控及維持血壓平衡作用，臨床有多種中成藥用于高血壓的治療，具有良好的療效。通過對機(jī)械性敏感離子通道蛋白家族對心血管系統(tǒng)疾病的調(diào)控進(jìn)展及基于機(jī)械力調(diào)控的活血化瘀中藥對高血壓治療機(jī)制進(jìn)行綜述，并對活血化瘀類中藥通過機(jī)械性敏感離子通道干預(yù)高血壓進(jìn)程的可行性進(jìn)行展望，以期為高血壓的臨床治療策略提供新的參考。

機(jī)械敏感性離子通道；活血化瘀藥；中藥；高血壓；研究進(jìn)展

高血壓是導(dǎo)致多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，基于國內(nèi)成人高血壓普查發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)生率逐年升高[1-3]。長期高血壓狀態(tài)將會增加腦卒中、糖尿病、冠心病、高血壓視網(wǎng)膜病變、慢性腎功能不全等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁主要構(gòu)成。高血壓患者的血流剪切力發(fā)生改變，并對血管壁細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械刺激變化，進(jìn)而激活血管壁細(xì)胞中的機(jī)械性敏感離子通道。機(jī)械性敏感離子通道是將外界機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為電信號或其他生物活動傳導(dǎo)入細(xì)胞的離子通道，是細(xì)胞對機(jī)械力感知的分子基礎(chǔ)。有研究表明機(jī)械性敏感離子通道在高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。中醫(yī)認(rèn)為“氣病”“血病”“脈病”貫穿高血壓發(fā)病過程，根據(jù)“久病多瘀”理論，提出活血化瘀藥治療高血壓。本文通過對臨床常用治療高血壓的活血化瘀藥通過干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道進(jìn)行綜述和展望，以期為高血壓治療提供進(jìn)一步參考。

1 高血壓與心血管生物力學(xué)的關(guān)系

1.1 心血管生物力學(xué)概述

心血管系統(tǒng)生物力學(xué)包括血管的力學(xué)性質(zhì)與血流動力學(xué)。血管壁由內(nèi)、中、外3部分組成。其中中層由肌肉組織組成，是血管壁力學(xué)性質(zhì)的主要決定因素；其中膠原纖維與彈性纖維作為動脈非線性力學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)，與平滑肌的性質(zhì)、分布及空間構(gòu)型共同決定了中層組織的力學(xué)性質(zhì)[4]。血液作為一種特殊的流體，其基本原理與一般流體力學(xué)原理相同[1,5-6]。血液在血管內(nèi)流動對血管壁產(chǎn)生力的作用，依據(jù)血流對管壁產(chǎn)生壓力的方向，分為剪切應(yīng)力與周向應(yīng)力。其中心血管生物力學(xué)與血管收縮關(guān)系見表1。

表1 心血管生物力學(xué)與血管收縮關(guān)系

心血管系統(tǒng)是一個(gè)以心臟為中心的力學(xué)系統(tǒng)[7]。心血管的力學(xué)性質(zhì)及血流動力學(xué)通過血壓的變化影響血液在機(jī)體的運(yùn)動與分布，改變各組織間營養(yǎng)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的分配與平衡，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。心血管生物力學(xué)通過對血液流動影響因素的研究，探究與血管重建相關(guān)的力學(xué)因素，從力學(xué)角度尋找心血管潛在的藥物作用靶點(diǎn)、心血管信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和力學(xué)調(diào)控途徑，為心血管疾病的發(fā)生建立理論基礎(chǔ)，繼而為心血管疾病的預(yù)防及治療提出可行性策略[8-11]。

1.2 高血壓概述

血壓，即血管內(nèi)血流對單位面積血管壁的側(cè)壓力的大小，臨床監(jiān)測血壓一般為動脈血壓。高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓增高為主要特征的臨床綜合征，可伴隨心、腦、腎等重要器官的功能或器質(zhì)性損傷繼而導(dǎo)致其功能衰竭[1]。臨床依據(jù)患者未使用降壓藥情況下，測得收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，診斷為高血壓。

1.2.1 高血壓發(fā)病機(jī)制 高血壓的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞增生、基質(zhì)沉積所致的血管壁增厚和管腔狹窄、血管重構(gòu)等因素有關(guān)。按照調(diào)控機(jī)制的不同，將高血壓的調(diào)控分為神經(jīng)調(diào)控、腎臟調(diào)控、激素調(diào)控、血管調(diào)控、胰島素抵抗調(diào)控。具體見圖1。

血管張力和血壓變化由血管自主調(diào)節(jié)功能控制，內(nèi)皮細(xì)胞通過感知血液剪切力，釋放一氧化氮（NO）等血管舒張因子是調(diào)控血壓的重要因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO等血管收縮因子，改變血管收縮參與高血壓的發(fā)生發(fā)展過程。Ortega等[12]通過對美國黑人人群中高血壓發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓與肥胖癥的發(fā)生、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和鹽攝入量有直接關(guān)系。對高血壓動物外周系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞極化可以通過炎癥細(xì)胞因子刺激神經(jīng)免疫系統(tǒng)導(dǎo)致血壓升高，參與高血壓的發(fā)生；而血管緊張素可以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞分化，進(jìn)一步推動高血壓的發(fā)生[13]。

鈉、鉀、鈣等陽離子參與機(jī)體心臟跳動、神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、凝血等生理活動。各離子通道異常會導(dǎo)致交感神經(jīng)異常放電，引起高血壓的發(fā)生。腎臟對維持機(jī)體鈉、鉀離子平衡具有重要作用，富含鈉離子及鉀離子缺乏的現(xiàn)代飲食，導(dǎo)致機(jī)體對鈉、鉀離子攝入失衡，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和腎小管間質(zhì)炎癥的發(fā)生；相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)表明，血管緊張素誘導(dǎo)的腎臟與心血管系統(tǒng)中的氧化應(yīng)激是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制，而高鹽攝入引起鈉離子水平過高介導(dǎo)的動脈壓升高可能是鹽敏感型高血壓的發(fā)病原因[14-17]?；诒碛^遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病理過程中存在不改變DNA序列但表達(dá)性狀發(fā)生改變的現(xiàn)象，其中MicroRNA（miRNA）通過調(diào)控血管緊張素II的水平、參與血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、影響內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面在血壓調(diào)節(jié)中具有重要作用[18]。

圖1 高血壓發(fā)病機(jī)制

1.2.2 剪切力對高血壓的影響 高血壓時(shí)，隨著動脈系統(tǒng)血液動力學(xué)的異常變化，剪切應(yīng)力與周向應(yīng)力也發(fā)生改變。段曉杰等[19]通過計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，重建主動脈三維模型，在不同血壓條件下，觀察主動脈內(nèi)血流對主動脈壁剪切力的變化；發(fā)現(xiàn)高血壓下，血流對主動脈剪切力升高，易導(dǎo)致復(fù)雜的渦流情況，并隨著血壓升高，患主動脈夾層患者發(fā)生夾層破裂的可能性增加。臨床研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，與正常人血壓相比，高血壓及高血壓頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者頸動脈血流剪切力均有不同程度降低，嚴(yán)重者可能發(fā)生患者斑塊破裂致死。Bellien等[22]基于血流剪切力在高血壓病程中的作用，對動脈血栓的形成進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)高血壓患者動脈中剪切力增加可能導(dǎo)致纖溶酶原激活物（tissue plamnipen activator，t-PA）水平升高，而后者可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為絲氨酸蛋白酶纖溶酶，繼而降解為纖維蛋白凝塊，增加動脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 中醫(yī)對高血壓的認(rèn)識 中醫(yī)無高血壓相應(yīng)的病名與記載，屬于“中風(fēng)”“眩暈”“郁證”等范疇，以情志失調(diào)、飲食失節(jié)、過病久勞、內(nèi)傷虛損為主要病因[23]；病位在肝、脾、腎。古代醫(yī)家認(rèn)為“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，提倡高血壓應(yīng)從肝論治[24]；但基于臨床中高血壓病程時(shí)間長、需終生服藥，且其病機(jī)復(fù)雜多變，實(shí)證虛證交互為病，治療不應(yīng)只遵循從肝論治。故其病機(jī)表現(xiàn)為風(fēng)、火、痰、虛、瘀；情志失調(diào)以致肝郁氣滯，化熱而熱極生風(fēng)，風(fēng)陽上擾而頭痛眩暈；久病過勞而五志過極，則化熱生火，肝火上亢沖頭目；又有飲食失節(jié)，內(nèi)傷虛損，則食滯不化，聚濕成痰，引起氣機(jī)不暢，遷延不愈以致痰阻化瘀，眩暈內(nèi)生。

依據(jù)高血壓中醫(yī)證候臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，實(shí)證要素為陽亢、血瘀、痰濕、痰濁，虛證要素為陰虛、氣虛[25]。按辨證不同，治則不同，治以疏肝行氣、活血化瘀、散結(jié)解郁、清熱化痰。其中活血化瘀治法的主要適應(yīng)證包含：疼痛、腫塊、出血、精神異常、少苔或無苔、脈澀等。

2 機(jī)械性敏感離子通道的生物學(xué)作用

2.1 機(jī)械性敏感離子通道概念及分類

機(jī)械性敏感離子通道是一類通過感受細(xì)胞膜表面張力變化，將胞外的力學(xué)等信息變化轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號傳入細(xì)胞的離子通道。機(jī)械敏感通道蛋白能夠?qū)⑼饨鐧C(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為電信號或其他生物活動傳導(dǎo)入細(xì)胞，引起細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，屬于細(xì)胞膜蛋白的一種，是細(xì)胞對機(jī)械力感知和相應(yīng)的分子基礎(chǔ)。目前將已鑒定的真核生物機(jī)械性敏感離子通道分為退化蛋白/上皮鈉離子通道（degenerin/epithelial sodium channel，DEG/ENaC）、瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potential，TRP）、雙孔鉀通道（two-pore-domain potassium channel，K2P）、Piezo蛋白通道及Pannexins蛋白通道5類[26-27]。

2.2 機(jī)械性敏感離子通道對心血管系統(tǒng)的影響

2.2.1 瞬態(tài)受體電位通道對心血管系統(tǒng)的影響 機(jī)械性敏感離子通道可能與心臟肥大、心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[26]?；谌毖醮笫竽Ｐ停l(fā)現(xiàn)TRPC1、TRPC6及其介導(dǎo)的鈣庫操縱性鈣內(nèi)流（store- operated calcium entry，SOCE）、受體操控式鈣內(nèi)流（receptor-operated calcium entry，ROCE）能夠升高缺氧大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞的基礎(chǔ)張力，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，表明TRPC1、TRPC6與參與缺氧肺高壓下的血管重塑、調(diào)節(jié)血管張力及收縮力[28]。研究發(fā)現(xiàn)，敲除心肌細(xì)胞上的基因或使用TRPC抑制劑，能夠激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子通路，抑制內(nèi)皮素、去氧腎上腺素和血管緊張素II的表達(dá)，有效防治心肌肥大和心力衰竭；而抑制肌膜中選擇性瞬時(shí)受體電位通道2（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）積聚可有效防止心肌纖維化，并降低鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II的活化，抑制基因表達(dá)，可防止心臟肥大的進(jìn)展[29-30]。TRP通過影響Ca2+通道，調(diào)節(jié)陽離子流入影響胞內(nèi)Ca2+動力學(xué)參與內(nèi)皮依賴性血管舒張及血管壁通透性的調(diào)節(jié)，與高血壓的疾病發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[31]。

2.2.2 Piezo蛋白對心血管系統(tǒng)的影響 心肌細(xì)胞屬于終末分化的永久細(xì)胞，沒有再生能力，一旦受損將導(dǎo)致心肌纖維化，喪失了原有的肌肉功能。Piezo1能夠調(diào)控干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化。夏雨涵[32]通過整合素β1影響以及調(diào)節(jié)Ca2+濃度發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）在硬度為13～16 kPa的基質(zhì)上傾向于心肌分化，可用于心肌梗死等心源性猝死疾病的治療。通過對Piezo1敲除胚胎的研究中發(fā)現(xiàn)，Piezo1在發(fā)育中的血管內(nèi)皮中表達(dá)，其基因缺失導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)顯著改變，內(nèi)皮中的Piezo1表達(dá)是血管對剪切應(yīng)力敏感性的基礎(chǔ)，當(dāng)血流流量增加時(shí)發(fā)生響應(yīng)導(dǎo)致鈣內(nèi)流，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1的缺失導(dǎo)致血管壁組織和纖維組織對剪切力的響應(yīng)發(fā)生改變；這表明內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1的剪切應(yīng)力激活是血管正常發(fā)育所必需的[33]。

2.3 機(jī)械性敏感離子通道在高血壓疾病進(jìn)程中的潛在作用機(jī)制

動脈壓力感受反射（arterial baroreflex，ABR）是維持動脈血壓穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng)動脈血壓升高/降低時(shí)，動脈血管壁外膜的壓力感受器通過抑制/興奮心血管交感中樞、興奮/抑制心迷走神經(jīng)，使血壓降低/升高。Zeng等[34]發(fā)現(xiàn)，動物分別敲除Piezo1和Piezo2后，壓力反射消失，出現(xiàn)ABR障礙，證明Piezo蛋白是一種血壓感受器，參與ABR的調(diào)控。另有研究發(fā)現(xiàn)Piezo1蛋白能通過促進(jìn)血管舒張因子的釋放而降低血壓。Wang等[35]通過內(nèi)皮細(xì)胞Piezo1敲除小鼠，證明Pannexins蛋白介導(dǎo)Piezo1依賴的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）釋放，繼而引起P2Y2/Gq/G11介導(dǎo)的NO產(chǎn)生；進(jìn)一步研究證明通過給予特異性激活劑Yoda1模擬血流剪切力對內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，結(jié)果表現(xiàn)出明顯的血管舒張[36-37]?；诂F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械性敏感離子通道通過抑制心血管交感中樞，興奮心迷走神經(jīng)，促進(jìn)血管舒張因子NO釋放，進(jìn)而舒張血管，抑制血壓升高，在高血壓的病程及治療過程中發(fā)揮作用。具體機(jī)制見圖2。

3 活血化瘀中藥干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道治療高血壓的展望

中醫(yī)認(rèn)為瘀血是高血壓重要的病因之一，血瘀證為高血壓常見證型[38]；治以活血化瘀?；钛鏊幨侵敢詼亟?jīng)通絡(luò)、散寒化淤、驅(qū)散陰寒凝滯之邪，使經(jīng)脈舒通活血化瘀的中藥。活血化瘀法是運(yùn)用和血行血、活血化瘀以及破瘀散結(jié)的藥物，治療因瘀血引起患者氣血失調(diào)、臟腑失和及由此產(chǎn)生的血行不暢、瘀血阻滯、血結(jié)癥積等各種“血瘀”病證的方法。按照藥的作用強(qiáng)弱，將活血化瘀中藥分為和血行血藥、活血化瘀藥、破血散結(jié)藥。

3.1 活血化瘀中藥分類及治療高血壓研究進(jìn)展

3.1.1 和血行血藥 和血行血藥具有養(yǎng)血和血、行血通絡(luò)之功效，臨床主要用于治療女性月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)血中有血塊以及閉經(jīng)等疾病。常用藥物有丹參、紅花、桃仁、牛膝、虎杖、雞血藤、益母草、澤蘭、王不留行、劉寄奴等。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中認(rèn)為女子以肝為先天，肝失疏泄以致氣血不暢，沖任不調(diào)而引起婦科疾病的發(fā)生，因此和血行血藥使用時(shí)常配伍疏肝理氣藥。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸通過改變高血壓患者血液流變學(xué)指標(biāo)，有效改善患者慢性腦供血不足[39]；丹參酮IIA等丹參有效成分或丹參通脈膠囊及丹參川芎注射液等含丹參中成藥臨床用于治療老年高血壓、高血壓腎病、高血壓伴心肌梗死等高血壓及高血壓并發(fā)癥[40-44]。丹參酮IIA作用于鹽敏感型高血壓大鼠外周系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，抑制高鹽誘導(dǎo)的下丘腦旁核氧化應(yīng)激，抑制交感神經(jīng)興奮，從而降低動脈血壓[45]；同時(shí)，丹參酮IIA可抑制腎性高血壓大鼠心室肥大和心肌細(xì)胞凋亡，并抑制心肌血管緊張素Ⅱ表達(dá)，升高血管緊張素（1-7）與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）水平，以對高血壓大鼠發(fā)揮治療作用[46-47]。

圖2 機(jī)械性敏感離子通道在高血壓病程中潛在機(jī)制

3.1.2 活血化瘀藥 活血化瘀藥大多具辛行、辛散之性，活血行氣而得止痛之功。用于因氣血瘀滯所致的頭痛、胸脅痛、痹通等痛癥。常用藥物有川芎、姜黃、乳香、沒藥、郁金、五靈脂、延胡索、銀杏葉、赤芍、蒲黃等。

晏相如等[48]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對川芎治療高血壓作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)川芎通過磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase- protein kinase B，PI3K-Akt）信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）信號通路、鈣信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路、環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G（cyclic guanosine monophosphate- protein kinases G，cGMP-PKG）信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、多巴胺能神經(jīng)突觸等通路對血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor，VEGFA）、轉(zhuǎn)錄因子AP-1（activator protien-1，AP-1）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）等靶點(diǎn)相互作用對高血壓發(fā)揮治療作用。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍通過干預(yù)高血壓模型大鼠重構(gòu)基質(zhì)金屬蛋白酶9與金屬蛋白酶組織抑制因子1的水平，參與血管壁氧化應(yīng)激過程；同時(shí)通過干預(yù)高血壓大鼠血小板可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（soluble clusters of differentiation 40 ligands，sCD40L）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive- C-reactive-protein，hs-CRP）水平，調(diào)節(jié)NO，以調(diào)節(jié)模型動物血壓[49-50]。尚沛津等[51]對高血壓模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，乳香活性成分11-羰基-β-乙酰乳香酸不具有血壓調(diào)節(jié)作用，其通過干預(yù)高血壓動物血管重構(gòu)，發(fā)揮對高血壓的治療作用。

3.1.3 破血散結(jié)藥 破血散結(jié)藥藥性峻猛，有攻堅(jiān)消積、破血逐瘀、祛瘀生新之功效。主治癥積、痹癥、血癆等。此類藥藥性強(qiáng)烈，且有毒，易耗血傷陰，故陰虛虧虛、氣虛體弱者慎用。常用藥物有三棱、莪術(shù)、水蛭、穿山甲、斑蝥等。

王文清等[52]用三棱、莪術(shù)配伍附子、肉桂等中藥作溫腎化痰方，治療高血壓腎病致早期慢性腎衰患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者腎功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，血肌酐下降，腎小球?yàn)V過率上升。通過對張德英教授治療高血壓進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)赤芍、郁金、莪術(shù)、三棱等活血化瘀藥物臨床應(yīng)用頻率超過20%[53]。

3.2 通過Ca2+通道治療高血壓的活血化瘀中藥干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道的展望

通過對鹽敏感性高血壓患者鈣攝入與代謝的研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中，低鈣攝入、陽離子代謝異常對高血壓的發(fā)生有重要影響，這在原發(fā)性高血壓動物模型中已得到驗(yàn)證[54]。有研究通過對臨床治療原發(fā)性高血壓常用中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，輔助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對與高血壓治療相關(guān)的目標(biāo)通路分析發(fā)現(xiàn)，以丹參為主的活血化瘀藥可通過鈣離子通路發(fā)揮抗高血壓作用[55]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參注射液具有鈣通道阻滯劑作用，能夠抑制L-型鈣離子通道，繼而抑制心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平；丹參酸A作為丹參主要藥理活性成分，是丹參注射液抑制鈣離子通道的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[56]。同為活血化瘀藥中當(dāng)歸的活性成分當(dāng)歸揮發(fā)油，對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)肥大心肌細(xì)胞CaN通路及T型鈣離子通道具有抑制作用，能夠阻滯鈣離子進(jìn)入胞內(nèi)[57]。研究表明紅細(xì)胞中鈣離子與Piezo1、TRP等機(jī)械性敏感離子通道具有密切相關(guān)性[58]。邢作英[59]對肉桂含藥血清對豚鼠心室肌細(xì)胞刺激，發(fā)現(xiàn)其能抑制L-型鈣離子通道，具有鈣通道阻滯劑作用?；谝陨涎芯款A(yù)測，丹參、當(dāng)歸、肉桂等中藥的活性成分通過干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道，維持機(jī)體鈉、鉀、鈣陽離子平衡，降低血管緊張素II水平，發(fā)揮舒張血管作用以治療高血壓。

3.3 通過血管重構(gòu)治療高血壓的活血化瘀中藥干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道的展望

血液剪切力是高血壓血管重構(gòu)的主要作用力之一；而機(jī)械活化的Piezo1在早期發(fā)育過程中是血管結(jié)構(gòu)的決定因素。通過對內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除腎上腺髓質(zhì)素受體或Gas小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1介導(dǎo)了剪切力誘導(dǎo)的腎上腺髓質(zhì)素釋放，進(jìn)而激活了Gs耦合受體，隨后環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphatec，cAMP）水平的增加誘使eNOS磷酸化激活，抑制血管舒張以推動高血壓的病程發(fā)展[60]。研究發(fā)現(xiàn)TRP中的TRPV4對剪切力誘導(dǎo)的血管舒張維持血管張力具有重要的生理意義，eNOS下游的NO具有擴(kuò)張血管作用，發(fā)現(xiàn)高血壓模型中TRPV4、eNOS活性受到抑制，TRPV4-eNOS復(fù)合體物理耦聯(lián)的下調(diào)，NO水平降低，導(dǎo)致血管舒張功能下調(diào)[61]。川芎是臨床治療高血壓的常用中藥，其活性成分川芎嗪是發(fā)揮川芎抗高血壓作用的主要藥效成分，川芎嗪能夠通過上調(diào)NO水平并降低內(nèi)皮素水平，以調(diào)節(jié)血管形變，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，進(jìn)而參與血管重構(gòu)，發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓的作用[62]。其他研究發(fā)現(xiàn)，王不留行黃酮苷、丹參水溶性成分、赤芍總苷等多種活血化瘀藥有效成分具有保護(hù)血管重建的作用[49,63-64]。結(jié)合上述研究進(jìn)行預(yù)測，認(rèn)為活血化瘀藥中活性成分可能通過提高Piezo、TPR家族蛋白活性，激活機(jī)械性敏感離子通道，進(jìn)而改變血液剪切力、腎上腺髓質(zhì)素活性，促進(jìn)NO等擴(kuò)張血管活性物質(zhì)釋放，擴(kuò)張血管并維持血管舒張以發(fā)揮對高血壓的治療作用。

3.4 通過改變血液流變學(xué)指標(biāo)治療高血壓的活血化瘀中藥干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道的展望

血液流變學(xué)改變與動脈高壓之間有密切關(guān)系，患者全血黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)改變可能是血壓異常升高的先兆；對高血壓患者血液流變學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，其全血和血漿黏度增加，紅細(xì)胞硬度和聚集性等相關(guān)性指標(biāo)明顯上升[65]。通過對使用活血化瘀藥治療高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，丹參、當(dāng)歸及其他活血化瘀類中藥組成的方劑能夠顯著改善病人血液流變學(xué)指標(biāo)。曲燕等[43]在臨床中應(yīng)用活血化瘀方劑丹參飲治療高血壓患者，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，中藥治療組治療后全血黏度比高切、全血黏度比低切、紅細(xì)胞壓積、全血黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)均明顯改善。更多臨床文獻(xiàn)表明，丹參中成藥或活性成分對患者全血黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)有改善作用[66-67]。動物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)歸、赤芍等活血化瘀藥能夠顯著改善模型大鼠全血黏度與血漿黏度[68-69]?；钛鏊幙赡芡ㄟ^干預(yù)機(jī)械敏感通道蛋白活性，激活機(jī)械性敏感離子通道，改變血細(xì)胞流變性，降低全血及血漿黏度、紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)，改變血液剪切力以發(fā)揮降低高血壓患者血壓的作用。

4 結(jié)語

高血壓是常見心血管疾病之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素共同導(dǎo)致，遺傳因素、環(huán)境因素、體質(zhì)飲食及藥物等因素與高血壓發(fā)病均有密切關(guān)系。我國人群高血壓患病率逐年遞增，高鹽飲食、肥胖、糖尿病、血脂異常等是導(dǎo)致我國高血壓患者發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)西醫(yī)一般通過降壓藥物干預(yù)治療，常見降壓藥物分為：利尿類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等[70-71]。但降壓藥物需長期服用，且會導(dǎo)致頭暈、心動過緩、胃腸道反應(yīng)、水腫、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生。而中醫(yī)藥具有安全、可靠、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，對于高血壓的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢。因此，急需在傳統(tǒng)治療方法基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥特色理論，進(jìn)一步探討中醫(yī)藥對高血壓的治療研究。

基于已有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械性敏感離子通道與高血壓的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。機(jī)械敏感通道蛋白受血管生物力學(xué)的影響，在外界刺激的影響下，通過控制或誘導(dǎo)鈣離子通道的激活、血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)改變及促進(jìn)血管新生，參與高血壓病程。對中藥治療高血壓進(jìn)行活性成分篩選及機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，多種活血化瘀藥有效成分或有效部位具有抑制鈣離子通道、改善血液流變學(xué)的藥理活性，為臨床中高血壓的治療提供方向?，F(xiàn)階段關(guān)于活血化瘀藥通過干預(yù)機(jī)械敏感通道蛋白治療高血壓的作用機(jī)制尚不明確。因此，研究活血化瘀藥干預(yù)機(jī)械性敏感離子通道的生理作用，為高血壓等心血管疾病的治療及活血化瘀藥的開發(fā)提供新的研究方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Prospects for research strategies of blood-activating and stasis-resolving TCM in treatment of hypertension based on mechanically sensitive ion channels

ZHANG Jia-xiang1, 3, ZHONG Ying3, HUANG Na-na3, KUANG Jiang-ying3, LIU Chi-nian1, SUN Rong2, 3

1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Advanced Medical Research Institute, Shandong University, Jinan 250012, China 3. The Second Hospital, Shandong University, Jinan 250033, China

Hypertension (HTN) has an increased incidence currently combined with advanced age of onset, which can be complicated by a variety of cardiovascular and cerebrovascular diseases and poor prognosis; Its pathogenesis is related to vascular endothelial injury, its mediated inflammation, blood flow mechanical forces changes and vascular remodeling. Vascular biomechanics changes are the early and key pathogenic factors of this disease. Mechanically sensitive ion channels and their proteins affect the pathological process of hypertension by improving cell membrane tension, regulating vascular tension and contractility, and participating in vascular biomechanical changes such as vascular remodeling. Traditional Chinese medicine (TCM) with blood-activating and stasis-resolving efficacy play an important role in regulating the mechanical force of blood flow in patients with hypertension and maintaining the balance of blood pressure. A variety of Chinese patent medicines are clinically used in the treatment of hypertension with good curative effects. This article reviews the progress in the regulation of mechanically sensitive ion channel protein family on cardiovascular diseases and the mechanism of blood-activating and stasis-resolving TCM based on the regulation of mechanical forces on the treatment of hypertension. The feasibility of the blood pressure process intervened by blood-activating and stasis-resolving TCM is expected to provide a new reference for the clinical treatment strategy of hypertension.

mechanosensitive ion channel; blood-activating and stasis-resolving medicine; TCM; hypertension; research progress

R284

A

0253 - 2670(2021)08 - 2493 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.08.035

2020-12-15

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81773997）；泰山學(xué)者工程專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（ts201511107）

張家祥，男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚砼c毒理。E-mail: zjx46875@163.com

孫 蓉，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥理與毒理研究。E-mail: sunrong107@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]