董玉潔，蔣沅岐，陳金鵬，劉 毅，周福軍，田成旺，陳常青

中藥緩控釋制劑的研究進(jìn)展

董玉潔1，蔣沅岐1，陳金鵬2, 3, 4，劉 毅2,3,4，周福軍2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*，陳常青2*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4. 釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

我國中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久，很早便有了緩控釋技術(shù)的雛形。現(xiàn)代緩控釋制劑作為第3代藥物制劑，具有服藥周期短、藥物作用時間長、安全性高、療效好等顯著的優(yōu)勢，已成為中藥制劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。中藥緩控釋制劑以緩釋片、緩釋膠囊、微囊微球及凝膠劑等劑型研究較多，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對現(xiàn)代緩控釋制劑的研究概況、緩控釋技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用及其價值和局限性進(jìn)行綜述，以期為中藥緩控釋制劑的開發(fā)提供參考。

中藥；緩釋制劑；控釋制劑；緩控釋制劑；局限性

傳統(tǒng)中醫(yī)藥古籍中早有“丸者，緩也”[1]、“欲速用湯，稍緩用散，甚緩者用丸”[2]等記載，可謂是現(xiàn)代緩控釋理論的雛形，運(yùn)用不同的制備方法及輔料所制得的丸劑具有不同的釋放特點(diǎn)，根據(jù)釋放特點(diǎn)選擇性應(yīng)用有助于達(dá)到更好的療效，如水丸取其易化，蜜丸取其緩化，糊丸取其遲化，蠟丸取其難化[3]。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與理論的不斷發(fā)展，中藥緩控釋制劑技術(shù)得到了迅速提升。本文對現(xiàn)代緩控釋制劑的研究概況、緩控釋技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用及其價值和局限性進(jìn)行綜述，以期為中藥緩控釋制劑的深入研究和推廣應(yīng)用提供參考。

1 現(xiàn)代緩控釋制劑的研究概況

緩釋制劑系指較長時間內(nèi)緩慢非恒速釋放藥物，延長藥物在體內(nèi)的作用時間，使藥物療效最大化的制劑?？蒯屩苿┦侵缚刂扑幬镆院闼籴尫?，保持藥物血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)并維持穩(wěn)定的制劑。緩釋制劑側(cè)重長久穩(wěn)定釋藥，控釋制劑側(cè)重定時控制釋藥，但目的均在于控制藥物釋放速度，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，延長作用時間，較好的發(fā)揮療效，因此大多數(shù)時候?qū)⑵浣y(tǒng)稱為緩控釋制劑。隨著現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的迅速發(fā)展，醫(yī)療需求提高，人們對藥物制劑提出了更高的要求，緩控釋制劑技術(shù)越來越受到科研工作者的廣泛關(guān)注。緩控釋制劑通過改變藥物的釋藥模式和通路來提高治療效果，但不是所有的藥物均可制成緩控釋制劑，一般適用于半衰期2～8 h的藥物，劑量大、毒性大、藥效劇烈以及抗菌效果依賴于峰濃度的抗生素類藥物不宜制成緩控釋制劑；緩控釋制劑利用骨架技術(shù)、滲透泵技術(shù)[4]、生物黏附技術(shù)、胃滯留技術(shù)等手段制備，所涉及的釋藥原理有溶出、擴(kuò)散、滲透泵及離子交換作用等。目前，制成緩控釋制劑的藥物多以化學(xué)藥為主，無論是物質(zhì)基礎(chǔ)、處方設(shè)計，還是輔料選擇及成型工藝都進(jìn)行了大量的研究，且數(shù)百種藥物已上市并應(yīng)用于臨床，如復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊、氨茶堿緩釋片等。相比而言，中藥緩控釋制劑發(fā)展較滯后，僅有極少數(shù)上市的中藥緩控釋制劑，如正清風(fēng)痛寧緩釋片、雷公藤雙層片等[5]。近年來中藥緩控釋制劑發(fā)展速度較快，科研工作者綜合運(yùn)用各種先進(jìn)分析技術(shù)如HPLC、LC-MS、GC、UPLC等[6]。探究中藥有效成分，提高中藥質(zhì)量控制能力，推進(jìn)藥效學(xué)和藥動學(xué)研究，逐步從中藥單體研究上升至中藥有效部位和中藥復(fù)方層次的研究。中藥成分多樣，中藥復(fù)方成分更加復(fù)雜，主要以多組分配伍發(fā)揮整體療效，因此不能直接應(yīng)用化學(xué)藥理論進(jìn)行中藥緩控釋制劑的制備，這也是阻礙中藥緩控釋制劑發(fā)展的本質(zhì)原因。

2 緩控釋技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用

緩控釋技術(shù)按釋藥類型一般包括定時釋放技術(shù)、定位釋放技術(shù)、定速釋放技術(shù)，廣泛應(yīng)用于中藥傳統(tǒng)劑型中，緩控釋技術(shù)結(jié)合或在此基礎(chǔ)上改進(jìn)制備出新劑型。目前中藥緩控釋制劑原料類型多為有效成分、有效部位、中藥復(fù)方，部分相關(guān)制劑的研究進(jìn)展見表1。

表1 部分有效成分、有效部位和中藥復(fù)方緩控釋制劑研究

除此之外，中藥緩控釋制劑按劑型可分為片劑、膠囊劑、微囊微球和凝膠劑等。這些劑型大多是通過延長釋放時間或輔料阻滯來達(dá)到緩釋的目的。

2.1 緩釋片

緩釋片是最常用的緩釋制劑類型，片劑按釋藥原理劃分種類眾多，其中使用較多的有滲透泵片、骨架片、胃內(nèi)滯留片和多層片等。

2.1.1 滲透泵片 滲透泵技術(shù)是口服緩控制劑較成熟、理想的一種技術(shù)[17]。滲透泵片屬于膜控型緩釋制劑的一種，依據(jù)滲透壓原理以恒速釋放藥物，且不受胃內(nèi)pH值、介質(zhì)和食物的影響[18]，可避免血藥濃度大幅度的波動，相對安全有效。有研究者對丹參多組分滲透泵片進(jìn)行了藥動學(xué)研究，考察藥物在血漿中的濃度變化以及作用時間，2種有效成分的峰濃度均比普通丹參片的低，峰時間延長，能保持穩(wěn)定的血藥濃度，降低不良反應(yīng)[19]。根據(jù)藥物溶解度的不同，可制成不同的滲透泵片，一般水溶性成分制成單室滲透泵片，難溶性成分或多成分制成雙層滲透泵片。李江等[20]考慮銀杏葉總黃酮中既有苷和苷元，又有其他難溶性成分，因此將其制成雙層滲透泵控釋片，經(jīng)處方優(yōu)化后克服了不同溶解度的有效部位群釋放不完全的問題。Li等[21]研制出一種中藥復(fù)方泡騰滲透泵控釋片，可使由水溶性成分與難溶性成分組成的酸性藥物得到更可控的釋放，增大了難溶性成分的溶出度。隨著研究層次的進(jìn)步，多成分體系的緩釋制劑研究成為熱點(diǎn)，各成分同步釋放是發(fā)揮整體療效的關(guān)鍵。有研究者研制了一種同步釋放藥物的中藥緩控釋給藥系統(tǒng)[22]，以水飛薊素為藥物模型，制備新型水飛薊素微孔滲透泵片，能在12 h內(nèi)同步釋放5種活性成分，體現(xiàn)較好的緩釋性能。方瑜[23]制備連萸胃滯留滲透泵控釋片，采用雙層滲透泵系統(tǒng)，推動層為輕質(zhì)多孔微球，吸水膨脹后將藥物層推出釋藥孔，可幫助藥物層各成分同步釋放，體外釋放度研究結(jié)果顯示各成分釋放曲線相似，累積釋放率達(dá)90%以上，藥動學(xué)研究結(jié)果顯示與普通連萸片相比，此滲透泵控釋片峰時間明顯延長，峰濃度降低，使藥物在胃內(nèi)持續(xù)定量釋放。

2.1.2 骨架片 骨架型緩控釋制劑的代表是骨架片，一般根據(jù)骨架材料的不同分為3類：不溶性骨架片、溶蝕性骨架片、親水凝膠骨架片。親水凝膠骨架片制備工藝簡單，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，是緩控釋制劑的理想類型之一[24]。骨架片的釋藥速率受藥物組分和骨架材料的影響[25]。最常用的骨架材料為羥丙甲纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC），其黏度和用量對骨架型緩控釋制劑的影響較大[26]。以槲寄生凝膠骨架片為例，骨架片的釋放速率會隨HPMC的黏度增加而減慢，當(dāng)HPMC的黏度為K4M時，釋放度最優(yōu)，12 h累積釋放度達(dá)90%以上[27]。彭芝萍[28]制備三七總皂苷骨架緩釋片，考察輔料因素對釋藥能力的影響，HPMC用量越大，骨架片釋放越慢，黏性越小釋放越快，骨架材料中添加水不溶性材料能起到明顯的阻滯釋放的效果。但親水凝膠骨架片易受到骨架溶蝕或藥物擴(kuò)散的影響，骨架材料聯(lián)用可能更利于各組分的釋放。Pan等[29]制備的歐前胡素緩釋片以HPMC為骨架材料時未體現(xiàn)較好的緩釋作用，而李兵等[30]用HPMC-K4M與卡波姆934p為骨架材料組成二元骨架系統(tǒng)，制備半枝蓮總黃酮骨架緩釋片，緩釋效果良好。白藜蘆醇是一種頗有前途的治療心腦血管疾病的藥物[31]，但其難溶于水且吸收差。王加文等[32]將其制備成白藜蘆醇凝膠骨架片，緩釋效果明顯，藥效持久，減少患者的服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，有利于心腦血管疾病等慢性病的治療。李向成等[33]發(fā)明了一種白藜蘆醇緩釋制劑的制備方法，可改善白藜蘆醇的穩(wěn)定性，無論是膠囊劑、片劑還是固體飲料，均能發(fā)揮緩釋作用。

2.1.3 胃內(nèi)滯留片 胃滯留給藥系統(tǒng)可分為多種類型，見圖1，相對來說漂浮型和膨脹型具有較廣闊的前景[34]。采用定位釋藥技術(shù)研制的緩釋片可使藥物長時間滯留于胃液中、延長藥物釋放時間，增加胃腸道對藥物的吸收，提高生物利用度[35]，但可能受胃排空因素的影響，胃滯留時間不穩(wěn)定，影響胃排空的因素眾多，如藥物性質(zhì)、人體生理狀況、制劑因素等[36]。三七總皂苷是比較常用的治療中樞神經(jīng)和心腦血管疾病的藥物，臨床所用的三七總皂苷片、膠囊等存在生物利用度低的問題[37]。邵亮等[38]制成了三七總皂苷胃漂浮緩釋片并進(jìn)行了藥動學(xué)研究，驗(yàn)證了其釋藥特征，結(jié)果顯示比普通片停留時間長3 h，生物利用度提高，且體內(nèi)、外有一定的相關(guān)性，可由此預(yù)測體內(nèi)釋藥。Zhang等[39]采用直接壓片法制備了一種具有漂浮特性的丹皮酚胃滯留片，采用Box-Behnken設(shè)計優(yōu)化處方，提高了其對胃潰瘍的抑制作用，顯示出理想的緩釋效果。楊志欣等[40]明確了半夏瀉心湯的有效部位，以HPMC為骨架材料制備半夏瀉心湯胃內(nèi)滯留片，星點(diǎn)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，延長藥物作用時間，可達(dá)到定速和定位釋放。

圖1 胃滯留給藥系統(tǒng)的分類

2.1.4 多層片 多層片一般由藥物層和屏障層構(gòu)成，屏障層能對藥物釋放起到阻滯作用，控制藥物釋放速度，達(dá)到緩釋目的，多層片可對同一系統(tǒng)中的中藥多組分或中藥復(fù)方的釋藥行為作較精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，有利于達(dá)到同步釋放的效果[41-42]。研究較多的雙層片為雙相釋藥系統(tǒng)，包含速釋層和緩釋層，具代表性的多層片如雷公藤雙層片，已作為新劑型上市。谷升盼等[43]基于藥物仿生系統(tǒng)將雷公藤片與雷公藤雙層片進(jìn)行釋藥特征對比，發(fā)現(xiàn)雷公藤雙層片具有明顯的緩釋作用，有效避免血藥濃度的大幅度波動，維持穩(wěn)定狀態(tài)。有些藥物只在某特定部位發(fā)揮作用，如胃、小腸、大腸等，除制備成胃滯留緩釋制劑外，還可制成多層片。Hwang等[44]將胃滯留藥物制成雙層片劑，改變藥物層中聚合物含量來控制釋藥速率，制備高胃滯留層，使片劑浮于胃液上；與單層片相比，這種藥物層與高胃滯留層結(jié)合的給藥系統(tǒng)能明顯延長胃滯留時間，且定速釋放，具有很好的應(yīng)用前景。

2.2 緩釋膠囊

緩釋膠囊也是一種緩釋制劑的常用劑型，主要是將微丸、顆粒等填充于膠囊中形成的固體劑型；一般所填入的內(nèi)容物具備緩釋性能，制備成緩釋膠囊后既能快速發(fā)揮藥效又可降低藥物對胃的直接刺激。某些藥物發(fā)揮療效的同時可能存在不良反應(yīng)，如雷公藤成分中二萜內(nèi)酯類成分既為活性成分又對生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)產(chǎn)生一定的損傷，而將其制備成雷公藤緩釋制劑可降低損傷程度，大大提高了安全性[45-46]。張偉等[47]利用多元定時釋藥技術(shù)制備雷公藤胃漂浮緩釋膠囊，合理選擇控釋層和溶脹層的材料、控制包衣增重，從而達(dá)到定時釋放，同時結(jié)合胃漂浮制劑技術(shù)可實(shí)現(xiàn)定位釋放，達(dá)到減毒增效的目的。左金丸是一種對胃刺激性比較強(qiáng)的中成藥，潘琦等[48]將其改進(jìn)成左金緩釋膠囊，能持續(xù)釋藥12 h以上，同時降低藥物刺激性。

微丸作為中間體，是多單元型制劑，其釋藥行為是組成一個劑量各個小丸釋藥行為的總和，不受胃排空影響，而且可在胃內(nèi)均勻分散，避免集中分布對胃產(chǎn)生刺激性，幾種釋放速率不同的微丸可同時填充于膠囊中達(dá)定速釋放，提高藥物的生物利用度[49]。Wang等[50]將丹參中4種活性成分分別制成4種緩釋微丸，進(jìn)而制成復(fù)方丹參緩釋膠囊，進(jìn)行藥效學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參膠囊的抗心絞痛作用藥強(qiáng)于普通丹參膠囊，延長了丹參多組分在體內(nèi)的共存時間，提高整體療效。另外由于微丸是逐個破裂釋藥，利用這一特點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)活性成分的同步釋放[47]。麝香保心pH梯度依賴型釋藥微丸受pH值的控制，理化性質(zhì)不同的藥物可達(dá)到完全釋放，符合中醫(yī)藥的整體觀，研究者對其釋放度進(jìn)行試驗(yàn)，推測微丸中成分基本可達(dá)同步釋放[51]。但緩控釋制劑中成分能否真正達(dá)到同步釋放，體現(xiàn)原來復(fù)方的配伍機(jī)制還有待更深入的研究。

2.3 微囊、微球

藥物與高分子成膜材料包嵌形成微囊，體內(nèi)作用機(jī)制為胃液中水分滲入囊內(nèi)，藥物被水溶解形成飽和溶液，再擴(kuò)散到囊外消化液中發(fā)揮作用。微囊一般作為中間體，藥物經(jīng)微囊化進(jìn)而制備成膠囊劑、片劑等其他劑型。若藥物溶解于載體材料中形成骨架型微小球體即為微球，具有減少對胃的刺激性，提高患者順應(yīng)性及藥物穩(wěn)定性等特點(diǎn)。

近年來，針對微囊的研究逐漸增多，微囊技術(shù)越來越演變成一種實(shí)用技術(shù)，不局限于傳統(tǒng)形式，具有可行性和有效性，但還需要進(jìn)一步的研究和臨床驗(yàn)證[52]。姜黃素具有較強(qiáng)的抗癌活性和強(qiáng)氧化性，但水溶性差，生物利用度低，致使藥物的療效低[53]。Shoba等[54]將胡椒堿和姜黃素制備成復(fù)方姜黃緩釋微囊，之后有眾多研究者對復(fù)方姜黃微囊進(jìn)行了改進(jìn)研究，曾振文[55]對其進(jìn)行工藝優(yōu)化及質(zhì)量評價研究，2種成分結(jié)合減少了姜黃素的代謝，采用微囊技術(shù)提高了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性，并且微囊表現(xiàn)出明顯的緩釋特點(diǎn)。馬錢子總生物堿類成分具有抗腫瘤作用，其既是有效成分又是毒性成分。宋信莉等[12]將其制成緩釋微囊，提高了馬錢子總生物堿的安全性，同時延長了作用時間，具有較好的緩釋作用。

目前，微球制劑在中藥領(lǐng)域仍處于基礎(chǔ)研究階段。微球主要利用載體材料的特性發(fā)揮緩釋作用，通過對載體材料降解速率的控制達(dá)到對藥物釋放速率的控制[56]。殼聚糖是常用的新型載體材料，具有良好的可降解性、生物相容性，可單獨(dú)作為載體材料，也可與海藻酸鈉、明膠等復(fù)合制備復(fù)合微球，提高各方面的性能[57]。殼聚糖可作為結(jié)腸定位系統(tǒng)的載體材料，如具有瀉下作用的大黃總蒽醌，作用部位主要在大腸，若經(jīng)消化道吸收，成分會被破壞且會有一定腎毒性，結(jié)合此特點(diǎn)，劉沛等[58]結(jié)合酶控和pH依賴性原理制備了大黃總蒽醌結(jié)腸定位微球，而劉喜綱等[59]利用殼聚糖的結(jié)腸定位酶解特性，優(yōu)選最佳工藝，使其瀉下作用發(fā)揮的更完全，同時降低毒性，達(dá)到緩釋和靶向的雙重作用。除此之外，微球可改善中藥成分的物化性質(zhì)，淫羊藿苷殼聚糖微球改善了淫羊藿苷的不穩(wěn)定性，掩蓋其不良?xì)馕?，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍[60]。Saranya等[61]合成了姜黃素偶聯(lián)殼聚糖微球，二者的化學(xué)偶聯(lián)可以使藥物發(fā)揮持續(xù)釋放作用，提高藥物姜黃素的生物活性。

2.4 中藥凝膠劑

中藥凝膠劑是一種新型外用制劑，主要由固液兩相組成，是可以體現(xiàn)半固體性質(zhì)的大分子體系，具有良好的黏附性和生物相容性，凝膠本身有一定緩釋作用，可用于緩控釋給藥系統(tǒng)[62-63]；適用于皮膚、黏膜及腔道給藥，直擊病灶，藥物作用時間長，可避免首關(guān)效應(yīng)，減少不良反應(yīng)[64]。目前雖取得了一定進(jìn)展但仍處于初步研究階段。莪術(shù)油是一種治療銀屑病的外用藥物，與維A酸合用可協(xié)同增效，但二者穩(wěn)定性差，陳積等[65]以乙醇注入法制備復(fù)方莪術(shù)油脂質(zhì)體，進(jìn)而制成復(fù)方莪術(shù)油脂質(zhì)體凝膠，制備過程見圖2。此凝膠既改善了脂質(zhì)體流動性大的缺點(diǎn)，又提高了藥物的皮膚滯留量，起到長效緩釋作用。雙柏散是中藥經(jīng)典方，經(jīng)蜜調(diào)后使用易污染衣物且接觸皮膚易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，而陳惠紅等[66]將其制成雙柏凝膠劑，提高了生物利用度，發(fā)揮緩釋作用，減少不良反應(yīng)。張小靈等[67]將丹皮酚、丹參素、丹參酮ΙΙA制成復(fù)方脂質(zhì)體，3者作用機(jī)制不同但可同步釋放，達(dá)到協(xié)同增效的作用；加入卡波姆-940和丙二醇制備雙丹脂質(zhì)體凝膠劑，考察體外透皮性能，結(jié)果顯示雙丹脂質(zhì)體凝膠劑中3種成分的透皮速率明顯降低，雙丹脂質(zhì)體凝膠劑結(jié)合脂質(zhì)體和凝膠劑的雙重優(yōu)勢，具有明顯的緩釋特征，且皮膚貯藥量大，增強(qiáng)了治療效果。

圖2 復(fù)方莪術(shù)油脂質(zhì)體凝膠的制備

中藥制劑本身具有“藥輔合一”的特點(diǎn)，即制劑處方中某些成分既能發(fā)揮藥效治療疾病又能作為某些劑型制備的輔料，這一特點(diǎn)在中藥凝膠劑上得到較好體現(xiàn)[68]。蘆薈中蘆薈多糖為蘆薈凝膠的主要成分，蘆薈凝膠本身具有治療燒燙傷的作用，其中蘆薈多糖具備一定的成膠能力，發(fā)揮輔料作用，當(dāng)與某些大分子中藥合用時，可起到增效的作用。董莉等[69]對復(fù)方庫拉索蘆薈多糖凝膠劑的處方工藝進(jìn)行研究，選用聚羧乙烯為凝膠基質(zhì)，所得凝膠劑無毒、無刺激性，體外釋藥結(jié)果顯示其具有緩釋特點(diǎn)，有利于減少給藥次數(shù)減輕患者痛苦。目前中藥凝膠劑制備過程中藥物的穩(wěn)定性不易控制，藥物含量較低，凝膠機(jī)制不夠明確，必須對凝膠劑各項(xiàng)指標(biāo)的控制嚴(yán)格把關(guān)，避免對人體產(chǎn)生損害[70]。

3 結(jié)語與展望

緩控釋制劑技術(shù)在中藥研發(fā)中起著舉足輕重的作用，修飾以往的中藥制劑方法，以定時、定速、定位的釋藥技術(shù)制備更有效、更安全的中藥緩控釋制劑，這正是其價值所在。中醫(yī)注重整體觀念，強(qiáng)調(diào)“治本”，中藥以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，側(cè)重長期調(diào)理，因此應(yīng)用時往往需要較長的治療周期，在這一點(diǎn)上，制成緩控釋制劑有益于中藥療效的發(fā)揮，與普通中藥制劑相比，由于緩慢釋放藥物延長藥物作用時間，減少服藥次數(shù)，對于需長期治療的慢性病患者來說更易于接受，達(dá)到以最小劑量發(fā)揮最大藥效的目的；除此之外，中藥中某些成分既是有效成分又是有毒成分或刺激性成分，如何首烏中的烏頭堿、雷公藤中的萜類成分等，現(xiàn)有中藥制劑在使用中可能對胃腸道產(chǎn)生刺激或出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)[71]，而制成中藥緩控制劑可保持血藥濃度在平穩(wěn)有效范圍內(nèi)，避免“峰谷”現(xiàn)象，提高了中藥制劑的安全性。緩控釋技術(shù)可與其他藥物制劑技術(shù)聯(lián)用，如固體分散體技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、微囊技術(shù)等，不僅可提高藥物的理化性質(zhì)，提高穩(wěn)定性，同時保護(hù)有效成分，控制釋放速率，達(dá)到更優(yōu)的治療效果。中藥緩控釋制劑的價值不僅在于使很多藥物得到更好的運(yùn)用，使更多的患者得到更好的治療，更在于提高了中藥在醫(yī)藥領(lǐng)域的影響力，推動了中藥現(xiàn)代化發(fā)展。

緩控釋制劑具有它的優(yōu)勢和價值，但應(yīng)用于中藥研發(fā)領(lǐng)域也存在一定的局限性：（1）中藥有效成分多樣，并非某一確定的單一成分起作用，因而不能直接套用化學(xué)藥的制備理論與方法，限制了中藥緩控制劑的發(fā)展；（2）中藥物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，給下一步的提取分離造成困難；（3）中藥緩控釋制劑的質(zhì)量評價體系不健全，體內(nèi)外釋放度評價及其相關(guān)性的研究方法不夠成熟，所選指標(biāo)成分的藥動學(xué)參數(shù)能否直接指導(dǎo)中藥緩控制劑的設(shè)計與評價需要商榷與考量；（4）中藥復(fù)方成分復(fù)雜，難以預(yù)測制備過程中發(fā)生的化學(xué)變化，其成分釋放的整體性與同步性無法保證；（5）中藥質(zhì)量及理化性質(zhì)不穩(wěn)定，增加提取分離難度，且制備緩控制劑所需輔料、設(shè)備及工藝要求高，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)困難。針對中藥緩控釋制劑研發(fā)存在的眾多阻礙，必須著重關(guān)注中藥基礎(chǔ)性研究，以現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、譜效關(guān)系等研究方法為基礎(chǔ)，開發(fā)出更多中藥有效成分物質(zhì)基礎(chǔ)的研究方法，探求多組分同步釋放方法，加大對中藥復(fù)方及其緩控制劑的藥效一致性的探索力度，填補(bǔ)我國在這些方面的空白[72]。除此之外，必須完善質(zhì)量評價體系，可以中藥本身質(zhì)量控制為起始點(diǎn)，逐步過渡到中藥緩控釋制劑的質(zhì)量評價，有研究者基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念指導(dǎo)中藥緩控釋制劑的設(shè)計和質(zhì)量控制與評價，可為質(zhì)量評價體系的建立提供思路[73]。

中藥緩控釋制劑因其眾多優(yōu)勢而備受青睞，但中藥緩控釋制劑研究是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，尤其對于中藥復(fù)方的開發(fā)利用，必須以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，進(jìn)行系統(tǒng)的有效成分、釋藥機(jī)制、體內(nèi)外釋藥評價及其相關(guān)性評價等基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)共性特點(diǎn)，開發(fā)出符合中藥特點(diǎn)的新工藝、新技術(shù)、新質(zhì)量評價體系，同時開發(fā)新輔料，增加設(shè)備投入，提高人才專業(yè)能力，以使中藥緩控制劑更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on sustained and controlled-release preparation of traditional Chinese medicine

DONG Yu-jie1, JIANG Yuan-qi1, CHEN Jin-peng2, 3, 4, LIU Yi2, 3, 4, ZHOU Fu-jun2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4, CHEN Chang-qing2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Traditional Chinese medicine (TCM) has a long history in China, and has existed the embryonic form of sustained and controlled release technology for a long time. As the third generation of pharmaceutical preparations, modern sustained and controlled release preparations have obvious advantages such as short drug cycle, long drug action time, high safety and good efficacy, etc. Modern sustained and controlled release preparations have become the research hotspot in the field of TCM preparations. There are many studies on formulations of TCM sustained-release tablets, sustained-release capsules, microspheres and gels. In this paper, research progress on modern sustained and controlled release preparation, the application of sustained and controlled-release technology in the field of TCM, as well as its value and limitations are reviewed, aiming to provide reference for the development of sustained and controlled release preparations of TCM.

traditional Chinese medicine; sustained release preparation; controlled release preparation; sustained and controlled release preparation; limitation

R283.3

A

0253 - 2670(2021)08 - 2465 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.08.032

2020-09-28

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目（2018YFC170810203）；重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2019ZX09201-005）

董玉潔（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量研究。Tel: 18712831252 E-mail: 18712831252@163.com

田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

陳常青 E-mail: chencq@tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]