潘惜雨，孟金玉，宋 坤

(1.山東大學齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟南 250012；2.山東大學齊魯醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟南 250012)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)是一種罕有的肝臟急癥，特發(fā)于妊娠期患者，可對母兒生命安全造成嚴重威脅。該疾病主要表現(xiàn)為急性肝臟衰竭，并伴隨嚴重的母兒合并癥。150多年前，法國首次報道了因肝細胞小泡性脂肪浸潤所致的急性肝衰竭造成孕婦死亡的病例[1]。由于AFLP的罕見性，直到1940年，Sheehan才通過尸體解剖詳細闡明了該疾病的組織學變化[2]。隨后Burroughs等[3]對AFLP的病理變化進行了細致描述：廣泛的肝細胞小泡性脂肪浸潤，并伴隨有局灶肝細胞壞死及膽汁淤積。AFLP發(fā)病率較低，但由于起病急驟、診斷困難、進展迅速等原因，其母兒死亡率一度居高不下[4]。近些年來隨著對AFLP臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、組織病理學特點了解的不斷深入，以及產(chǎn)科支持治療技術(shù)的不斷提升，母兒死亡率明顯下降。但AFLP仍會導致嚴重的母兒圍產(chǎn)期不良結(jié)局[5]。目前普遍認為，改善AFLP不良結(jié)局的關(guān)鍵在于：疾病早期準確診斷，盡快選擇合適方式終止妊娠，并在整個圍產(chǎn)期為患者及胎兒提供多學科支持治療[6]。本文旨在對AFLP的最新研究進展展開綜述。

1 流行病學特點與高危因素

AFLP好發(fā)于妊娠后期及分娩初期，其發(fā)病率波動于1/900～1/15000[7-8]，在妊娠28～40周(平均35周)時發(fā)病率達高峰[9]。在部分罕見病例中，發(fā)病時間甚至早至妊娠18周[10]。AFLP嚴重威脅母兒生命安全，其中孕產(chǎn)婦死亡率波動于12%～18%，而胎兒死亡率曾高達58%[11]。隨著對AFLP的早識別、早診斷，以及產(chǎn)科支持治療技術(shù)的提高，大部分國家的母兒死亡率明顯下降[12]，但在一些無法提供充足產(chǎn)科支持治療的發(fā)展中國家，死亡率仍居高不下。此外，AFLP還會導致產(chǎn)后出血、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡等圍產(chǎn)期不良結(jié)局[7]。

近期研究表明[13-15]，初產(chǎn)婦、多胎妊娠、男性胎兒、妊娠合并其他肝臟疾病、既往AFLP病史及子癇前期是AFLP發(fā)病的高危因素。目前，多項研究針對AFLP預后、致命并發(fā)癥發(fā)生及圍產(chǎn)期死亡的高危因素進行了分析，對這類高危因素的認知有助于AFLP并發(fā)癥的防治及母兒預后的改善。學者們對于AFLP患者預后相關(guān)高危因素的研究已較為成熟，患者產(chǎn)前血清膽紅素水平、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原水平及血小板計數(shù)被認為與產(chǎn)后恢復時間密切相關(guān)[9]；PT和國際標準化比值可提示致命并發(fā)癥出現(xiàn)的風險[6]；而流產(chǎn)史，血清總膽紅素、纖維蛋白原降解產(chǎn)物及肌酐水平是圍產(chǎn)期死亡的獨立危險因素[16]。

2 發(fā)病機制

2.1 線粒體脂肪酸氧化障礙 胎兒線粒體脂肪酸氧化障礙(fetal fatty acid oxidation defects,FAOD)被認為是AFLP的主要發(fā)病原因之一，其與胎兒線粒體脂肪酸氧化過程中特定的酶發(fā)生功能障礙相關(guān)。FAOD會導致嚴重的母體臟器損傷，如腦病、心肌病、肝衰竭及骨骼肌病變[7]等，并使其易患AFLP。在FAOD中，長鏈3-羥?；o酶A脫氫酶(longchain3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase，LCHAD)缺乏與AFLP的發(fā)生聯(lián)系緊密。LCHAD是脂肪酸代謝過程中的限速酶，胎兒LCHAD的缺乏造成其體內(nèi)生成的大量長鏈脂肪酸不能氧化[11]。胎盤胎兒面與胎兒基因型相同，有研究顯示妊娠12～19周時，胎盤與胎兒肝臟有相同的LCHAD活性。這導致了當胎兒LCHAD缺乏無法進行脂肪酸代謝時，胎盤的這一代謝過程同樣無法進行。此時，大量脂肪酸直接通過胎盤返回母體血液循環(huán)并逐漸堆積，堆積的脂肪酸會對母體產(chǎn)生毒性作用，使肝細胞發(fā)生脂肪變性，并最終誘發(fā)AFLP。同時，AFLP的發(fā)生也可與脂肪酸氧化過程中其他酶的缺乏相關(guān)。

2.2 激素影響 妊娠過程中，母體脂肪酸水平明顯上升，可能原因：(1)妊娠期的生理代謝變化使母體需更多的脂肪酸用于代謝；(2)妊娠期間，母體內(nèi)激素敏感性脂肪酶活性增加，胰島素抵抗，大量甘油三酯分解成游離脂肪酸；(3)胎盤中含有脂蛋白脂肪酶，能將甘油三酯分解為游離脂肪酸用于胚胎的生長發(fā)育，同時胎兒自身也合成大量游離脂肪酸，它們均可經(jīng)由胎盤直接轉(zhuǎn)運至母體。

由于雌激素等妊娠相關(guān)激素水平的升高，孕婦出現(xiàn)生理性中、長鏈脂肪酸氧化減少。脂肪酸合成的增加及代謝的減少，導致脂肪酸大量堆積[17]，從而使母體血液中活性氧增加?；钚匝蹩赏ㄟ^激活免疫通路或細胞凋亡機制對肝細胞造成損傷，從而導致急性肝衰竭，并誘發(fā)AFLP的發(fā)生。動物實驗表明，妊娠的雌鼠常會出現(xiàn)脂肪酸的線粒體β氧化障礙，認為妊娠期激素水平的變化可能導致其線粒體氧化功能紊亂[7]。

2.3 其他因素 一些藥物和毒素作用于細胞，也會對線粒體的脂肪酸氧化過程造成損害，從而誘發(fā)AFLP。這些物質(zhì)包括丙戊酸、四環(huán)素、四環(huán)素衍生物、布洛芬、胺碘酮、水楊酸、乙醇等。

3 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

在發(fā)病初期，患者常無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹痛等胃腸道不適癥狀。同時，部分患者可伴有厭食、陰道流血流液及疲乏等全身癥狀[18]。因這些癥狀均不具有特異性，AFLP在發(fā)病初期易被誤診為胃腸道疾病。如患者未得到及時診治，1～2周后可出現(xiàn)嚴重黃疸。病情進一步加重可出現(xiàn)肝衰竭癥狀，以及急性腎功能損害、低血糖、感染、胰腺炎等多器官損傷表現(xiàn)[13]。有相當一部分患者出現(xiàn)嚴重凝血障礙，Nelson等[19]研究顯示，多達80%的AFLP患者在分娩過程中出現(xiàn)了明顯的DIC癥狀。Cunningham等[20]認為，約50%的患者終止妊娠后出現(xiàn)產(chǎn)后出血。

AFLP患者常合并有血常規(guī)、肝腎功、凝血等實驗室檢查結(jié)果的異常，這有助于該疾病的早期診斷。血常規(guī)異常通常表現(xiàn)為白細胞增多、血小板計數(shù)進行性降低及紅細胞破環(huán)增加。肝功能損傷體現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕-中度升高、堿性磷酸酶顯著升高以及膽紅素水平明顯上升，尤其是直接膽紅素。AFLP患者的轉(zhuǎn)氨酶波動范圍可從正常至1000U/L，但一般約200U/L，在少數(shù)罕見病例中該數(shù)值升高甚至可達正常值上限的20倍[21]。AFLP患者肌酐及尿素氮的升高常提示患者出現(xiàn)腎臟損傷，其中肌酐的升高出現(xiàn)較早且好發(fā)于重癥患者中。由于AFLP患者肝功能下降，凝血因子合成減少，因此常出現(xiàn)凝血時間延長，纖維蛋白原降低等凝血功能紊亂現(xiàn)象。

4 診斷方法及鑒別診斷

肝臟活檢被認為是診斷AFLP的金標準[5,18]，但該法具有創(chuàng)傷性且需患者一般狀況良好，特別是凝血功能正常[22]。臨床工作中，大部分患者因病情危重，如伴隨DIC等合并癥、PT顯著延長、血小板計數(shù)明顯降低等而無法進行肝臟活檢。

斯旺西標準(Swansea criteria)是當今國際較為公認的AFLP診斷標準[23]，此標準可用于替代肝臟活檢進行AFLP的診斷(表1)。妊娠婦女在排除可導致以上臨床特征的其他病因情況下，滿足斯旺西標準的6條及以上即可診斷為AFLP。斯旺西標準對于病情嚴重的患者具有一定的診斷有效性[24]。Goel等[25]研究指出，斯旺西標準的靈敏度較高，可達100%；但其特異性相對較低，僅有57%。Morton等[26]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠者的轉(zhuǎn)氨酶、白細胞、PT等實驗室指標較妊娠前有明顯的生理性變化，因而斯旺西標準中該部分病理參數(shù)與臨床實踐中的實際診斷值存在出入。該研究納入的11個病例系列中，5個病例系列的AFLP實驗室指標診斷數(shù)值與斯旺西標準不同。該研究建議，使用斯旺西標準診斷AFLP時，使用妊娠相關(guān)的實驗室指標臨界值有助于提高其靈敏性及特異性。

表1 斯旺西標準

由于斯旺西標準條目繁復，有不少研究相繼提出更為簡潔高效的診斷原則。其中，Vigilde Gracia和Montufar Rueda在2011年提出的AFLP-triad[13]在臨床實踐中被證實有較高的診斷價值，應(yīng)用相當廣泛。其內(nèi)容包括以下3條：(1)臨床癥狀：惡心、嘔吐、黃疸、上腹痛等；(2)實驗室檢查：結(jié)果提示具有肝功能和(或)腎功能損傷、凝血異常、低血糖等；(3)并發(fā)癥：腎衰竭、凝血病、腹水和腦病等。

近些年來，影像學診斷方法因具有無創(chuàng)傷性及簡便易行的優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于AFLP的診斷中。其中，超聲與計算機斷層掃描(computed tomography,CT)應(yīng)用最為普遍，這兩種方法的陽性診斷率無差異，但因CT具有輻射可能對胎兒造成一定的影響，因而AFLP患者更傾向于選擇超聲進行診斷[16]。近來，Chatel等[27]研究顯示,磁共振成像可用于診斷AFLP，并且可在AFLP與溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelets syndrome,HELLP)的鑒別診斷方面發(fā)揮重要作用。

如前所述，AFLP是妊娠期特有的罕見肝臟疾病，對于妊娠期出現(xiàn)肝功能異常的患者，應(yīng)在充分排除其他常見疾病的基礎(chǔ)上進行AFLP的診斷。在臨床實踐過程中，該疾病主要與HELLP綜合征、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、病毒性肝炎等進行鑒別。

5 治 療

準確診斷、適時適式終止妊娠、多學科支持治療在AFLP患者的治療中發(fā)揮了重要作用。一旦患者高度疑似或得到確診，應(yīng)盡快選擇合適的方式終止妊娠[28]。有研究顯示，AFLP的患者如在發(fā)病1周內(nèi)終止妊娠，存活率可達100%；如發(fā)病≥兩周才終止妊娠，30%的患者會在終止妊娠當天或次日死亡[29]。關(guān)于終止妊娠方式的選擇目前尚無定論，印度關(guān)于妊娠期肝病的指南[30]指出，這一決策最好是由產(chǎn)科醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師以及多學科協(xié)作團隊的成員根據(jù)患者病情商議后作出。目前，世界上的醫(yī)務(wù)工作者更傾向于通過剖宮產(chǎn)為AFLP患者終止妊娠。多項研究[6,18]發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)可有效降低AFLP患者的母兒圍產(chǎn)期死亡率。Wang等[4]通過系統(tǒng)回顧及薈萃分析證實了這一論斷。一旦患者短時間內(nèi)無法通過經(jīng)陰分娩終止妊娠，應(yīng)選擇剖宮產(chǎn)術(shù)。

凝血因子的主要合成部位為肝臟，AFLP患者因其肝功能受損嚴重導致凝血功能受損，導致術(shù)中、術(shù)后出血風險較高。盡管尚無大型臨床試驗證實輸注血液制品能改善AFLP患者凝血功能[31]，Lisman等[32]建議根據(jù)患者病情積極輸注血小板、新鮮冰凍血漿和冷沉淀等血制品。該研究同時指出，在剖宮產(chǎn)術(shù)前，可考慮預防性補充血小板、纖維蛋白原等。隨著對肝臟疾病凝血機制的更深入了解，以及對血液制品有效性的探究，這一觀點或在不久后逐漸發(fā)生改變。

圍產(chǎn)期多學科支持治療在AFLP患者的整個治療中發(fā)揮著重要作用。終止妊娠后，AFLP患者仍可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如急性肝衰竭、腦病、DIC、胃腸道出血等[33]，肝臟破裂及肝梗死等罕見并發(fā)癥也有報道。因此AFLP患者在終止妊娠后仍需定期監(jiān)測凝血指標、血常規(guī)、肝腎功能及血糖等，必要時補充血制品、輸注葡萄糖，防治嚴重并發(fā)癥。一旦患者終止妊娠后病情仍持續(xù)惡化，則應(yīng)及時轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，以便隨時監(jiān)測患者病情變化，如有必要可使用人工肝治療。

人工肝治療包括血漿置換(plasma exchange,PE)、血漿灌注(plasma perfusion,PP)、持續(xù)血液凈化(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)等方法，每種方法都有成功病例報道。目前研究[34]顯示，將PE與PP聯(lián)合用于AFLP的治療，可有效清除有害物質(zhì)，增加凝血因子及白蛋白的量，同時可避免這兩種療法單獨使用時產(chǎn)生的不利影響。PE+CVVHDF與PE+PP+CVVHDF在AFLP的治療方面也取得了不錯的效果[35]。

肝移植是AFLP治療的最終選擇。若經(jīng)及時治療，大部分AFLP患者在終止妊娠后1周左右即可恢復正常。目前尚無指南明確指出AFLP患者肝移植的適應(yīng)證，因此肝移植在AFLP患者中的使用仍存爭議。Kushner等[12]通過查詢美國移植受體科學注冊機構(gòu)數(shù)據(jù)庫，確定了美國在1991～2017年間共進行了18臺針對AFLP患者的肝移植手術(shù)。該研究發(fā)現(xiàn)，盡管AFLP患者接受肝移植較少，但與其他接受肝移植的患者相比，需接受肝移植的AFLP患者病情更重，而且術(shù)后排斥反應(yīng)更大。

6 結(jié) 論

AFLP是一種特發(fā)于妊娠期的罕有疾病，會造成肝臟、腎臟、凝血等系統(tǒng)嚴重損傷，并由此帶來一系列的母兒圍產(chǎn)期不良結(jié)局。由于臨床表現(xiàn)復雜且診斷方法特異性較低，早期診斷極為困難，再加上并發(fā)癥眾多且進展迅速，AFLP對母兒的生命安全造成巨大威脅。這提示在臨床實踐中應(yīng)仔細辨別患者的癥狀體征，靈活運用各種診斷技巧，及時做出正確診斷，防治并發(fā)癥并阻止病情的快速進展。一旦患者被高度懷疑或確診為AFLP，及時選擇合適的方式終止妊娠，并在圍產(chǎn)期為母兒提供多學科綜合支持治療是目前最行之有效的治療方法。目前AFLP的發(fā)病機制尚不清楚，AFLP相關(guān)預防問題有待進一步研究，以為AFLP患者提供更多關(guān)于個體及遺傳方面的治療和咨詢解答。