徐修云，周 燕，顧 寧，戴毅敏

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210008)

子癇前期是妊娠期導(dǎo)致多臟器功能損傷的臨床綜合征，發(fā)生率約3%～8%，70%以上的子癇前期相關(guān)死亡與腦水腫、腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)[1]。研究表明，妊娠期發(fā)生腦水腫、腦卒中或腦缺氧白質(zhì)病變者，產(chǎn)后腦損傷會持續(xù)存在，遠(yuǎn)期發(fā)生腦血管疾病和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。早期發(fā)現(xiàn)病損，通過積極的生活方式干預(yù)、血壓管理對減緩這些遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義[3]。影像學(xué)檢查是分析子癇前期并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但具體指征尚缺乏臨床證據(jù)。最新指南仍建議個(gè)體化行頭顱CT或磁共振(MR)檢查評估病情[4]。本文選取在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科分娩的接受頭顱MRI檢查的子癇前期患者，分析影像學(xué)異常的高危因素，為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2017年1月至2019年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科分娩的孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：子癇前期或慢性高血壓并發(fā)子癇前期，接受頭顱MR檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的內(nèi)科疾病史?；仡櫺允占袐D的一般資料、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等相關(guān)指標(biāo)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 子癇前期：妊娠20周后孕婦出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，伴有下列任意1項(xiàng)：尿蛋白定量≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等。慢性高血壓并發(fā)子癇前期：慢性高血壓孕婦妊娠20周前無蛋白尿，妊娠20周后出血尿蛋白定量≥0.3g/24h或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；或妊娠20周前有蛋白尿，妊娠20周后尿蛋白定量明顯增加；或出血血壓進(jìn)一步升高等上述重度子癇前期的任意1項(xiàng)表現(xiàn)。收縮壓≥160mmHg和(或)舒張壓≥110mmHg，為嚴(yán)重高血壓；如急性發(fā)作、持續(xù)>15min為持續(xù)性嚴(yán)重高血壓，為高血壓急癥[4]。使用≥2種降壓藥者是指單一降壓藥物治療不能達(dá)到目標(biāo)血壓[4]，需要二聯(lián)口服降壓甚至聯(lián)合靜脈用藥者。胎兒生長受限是指估計(jì)胎兒體重(estimated fetal weight，EFW)小于對應(yīng)孕齡體重第10百分位數(shù)[5]。糖尿病包括妊娠期糖尿病(gestional diabetes mellitus，GDM)和妊娠合并糖尿病，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會指南[6]。

1.3 影像學(xué)檢查 常規(guī)選擇MR序列T1加權(quán)成像(T1WI)+T2加權(quán)成像(T2WI)+液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)，必要時(shí)增加MRA+MRV檢查。影像學(xué)診斷由兩位影像科醫(yī)師分別閱片后匯總診斷，意見不一致時(shí)，請高年資影像科醫(yī)師共同診斷。檢查設(shè)備為荷蘭飛利浦公司Achieva 1.5T超導(dǎo)型MRI掃描儀。

1.4 分組 頭顱MR影像學(xué)異常者為異常組，包括：可逆性后部白質(zhì)腦病、腦水腫、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦梗死、腦白質(zhì)病變等。無上述表現(xiàn)者為正常組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件。計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，對符合正態(tài)分布的資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)；多因素分析采用二元logistic回歸法，變量篩選采用逐步回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 研究期間在我院分娩的子癇前期和慢性高血壓并發(fā)子癇前期者分別為679例和295例，接受MRI檢查者分別為208例(30.6%)和76例(25.8%)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入248例，其中異常組79例(31.9%)，包括腦白質(zhì)病變66例，可逆性后部腦白質(zhì)病變9例，腦卒中4例(2例顱內(nèi)靜脈竇血栓，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例腦出血)，正常組169例(68.1%)。兩組孕婦的年齡、分娩孕周、輔助生殖、多胎妊娠、合并免疫系統(tǒng)疾病、合并慢性高血壓占比等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。異常組的孕前肥胖(BMI≥28kg/m2)、糖尿病、胎兒生長受限、高血壓急癥、需≥2種藥物降壓者、既往子癇前期史和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，以及并發(fā)HELLP綜合征比例高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料[n(%)]

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 異常組和正常組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿酸、尿素氮、24h尿蛋白等比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。異常組的乳酸脫氫酶、肌酐值顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。頭顱MR正常組中乳酸脫氫酶≥600U/L者僅占1.8%(3/169)，明顯低于異常組[11.4%(9/79)](P=0.002)；肌酐≥106μmol/L者僅占1.2%(2/169)，顯著低于異常組[11.4%(9/79)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見表2。

表2 兩組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 頭顱MR異常的預(yù)測因素分析 MR正常組中有既往子癇前期病史、HELLP綜合征、乳酸脫氫酶≥600U/L、肌酐≥106μmol/L者病例數(shù)不足10例，因此未將以上幾項(xiàng)高危因素納入多因素回歸分析。使用孕前BMI≥28kg/m2、糖尿病、胎兒生長受限、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、高血壓急癥及≥2種降壓藥物這幾項(xiàng)指標(biāo)建立子癇前期頭顱MR危險(xiǎn)因素模型，采用二元logistic回歸進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，BMI≥28kg/m2、胎兒生長受限的孕婦中頭顱MR異常風(fēng)險(xiǎn)增加2.838、3.223倍；有高血壓急癥及需≥2種降壓藥物使用者增加3.424倍和2.642倍頭顱MR異常風(fēng)險(xiǎn);有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者頭顱MR異常風(fēng)險(xiǎn)增加4.903倍。見表3。

表3 二元logistic回歸分析子癇前期孕婦頭顱MR異常的危險(xiǎn)因素

2.4 頭顱MR異常者產(chǎn)后6周隨訪情況 79例MR異?；颊咧校?9例完成電話隨訪，隨訪率為74.7%，隨訪中位數(shù)時(shí)間為14個(gè)月(2～26個(gè)月)。所有隨訪者均存活，沒有患者殘留行為運(yùn)動(dòng)、視力、語言等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，有10例仍訴有間斷性頭痛，尤其是血壓控制不佳時(shí)。隨訪中有23例患者由神經(jīng)?？频碾S訪診治，包括短期的抗癲癇、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療措施。9例可逆性后部白質(zhì)腦病患者中，有6例在產(chǎn)后6周有復(fù)查頭顱MR/CT，腦皮質(zhì)水腫較前減輕或消失。

3 討 論

3.1 子癇前期的腦血管損傷機(jī)制 目前子癇前期的腦血管損傷機(jī)制不明，多認(rèn)為與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及腦血管自我調(diào)節(jié)能力異常導(dǎo)致血腦屏障的通透性增加有關(guān)。子癇前期相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的影像學(xué)表現(xiàn)有3點(diǎn)：腦卒中、腦水腫(主要為可逆性后部白質(zhì)腦病)及腦白質(zhì)病變[7]。

3.2 子癇前期頭顱MR異常的預(yù)測分析 研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期腦損傷的發(fā)病不可預(yù)測，沒有單一的可預(yù)測因素[8]。急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征是子癇前期并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷最直觀的體現(xiàn)，需積極行影像學(xué)檢查評估，這也是最經(jīng)典的認(rèn)識[9]。在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的子癇前期中，頭顱MR圖像異常的發(fā)生率為55.3%～90.0%[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，頭痛是頭顱影像學(xué)異常的獨(dú)立高危因素[12]，是子癇的前驅(qū)征兆[13]，皮質(zhì)盲也是可逆性后部白質(zhì)腦病的特有表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，在子癇前期中，頭痛、抽搐、視力障礙等神經(jīng)癥狀是頭顱MR異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加4.903倍頭顱MR異常的風(fēng)險(xiǎn)，與以往研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，在病程中有高血壓急癥、使用≥2種降壓藥，分別增加3.424和2.642倍的MR異常風(fēng)險(xiǎn)。腦血管是高血壓影響較早的靶器官，在持續(xù)高血壓急癥時(shí)，發(fā)生高血壓腦病、腦出血、腦梗死等嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，而長時(shí)間的血壓較高水平會導(dǎo)致腦小血管硬化腦組織缺氧改變，與多年以后認(rèn)知功能下降及癡呆發(fā)生有關(guān)[14]。一項(xiàng)回顧性研究分析了子癇前期-子癇相關(guān)腦卒中導(dǎo)致死亡的患者，發(fā)現(xiàn)96%以上有高血壓急癥表現(xiàn)，僅有半數(shù)不到接受了降壓治療，且大多數(shù)未降壓效果并不理想[15]。Soma-Pillay等[16]回顧研究發(fā)現(xiàn)，需使用2種及以上降壓藥物的子癇前期患者，孕期及產(chǎn)后1年腦白質(zhì)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Kurosaki等[17]研究發(fā)現(xiàn),子癇前期患者的舒張壓與大腦的認(rèn)知神經(jīng)單元功能呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果均提示高血壓對腦血管損傷的重要影響，積極的降壓治療可避免重度高血壓所引起的腦卒中等并發(fā)癥[18]，緩解腦白質(zhì)病變的發(fā)展病程[19]。但是降壓治療并沒有使子癇前期患者大腦灌注壓明顯下降[20]，可逆性后部白質(zhì)腦病的高危因素也并非與高血壓直接相關(guān)[21]，胎盤血管異常所致的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可能與腦血管功能異常相關(guān)。同樣，胎兒生長受限并非導(dǎo)致腦血管損傷的直接因素，但這種臨床表現(xiàn)提示患者存在胎盤血管發(fā)育不良及內(nèi)皮損傷，顱腦異常風(fēng)險(xiǎn)增加。

僅糖尿病或肥胖的孕婦并沒有增加腦血流調(diào)節(jié)異常風(fēng)險(xiǎn)，但合并子癇前期時(shí)，患者的腦血流調(diào)節(jié)異常風(fēng)險(xiǎn)增加，單純降壓治療并不能緩解子癇前期的疾病進(jìn)展[22]。Smith等[23]推薦這部分人群在積極降壓的同時(shí)，改變飲食結(jié)構(gòu)，控制體重增長，能減緩持續(xù)高血壓所造成的腦血管損傷。

尿酸、乳酸脫氫酶是反映內(nèi)皮功能紊亂嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，其與腦損傷尤其是可逆性后部白質(zhì)腦病的相關(guān)性已被多次報(bào)道[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩者在MR異常組中明顯升高，但未發(fā)現(xiàn)能預(yù)測腦損傷的切割值。目前有研究者在子癇前期患者血漿中尋找到神經(jīng)系統(tǒng)損傷的循環(huán)腦標(biāo)記物，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)絲輕鏈(NFL)[25]等，但是在臨床應(yīng)用中其診斷和預(yù)測價(jià)值還有很大差距[6]。

3.3 不足 本文僅納入了接受頭顱MR檢查的子癇前期孕產(chǎn)婦資料，約占這組人群的30%，其中約30%有顱腦MR異常。考慮到臨床實(shí)踐中，大部分具有嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期會完善全身評估，因此，本研究數(shù)據(jù)忽略了大部分輕癥的子癇前期，存在偏倚，需后期進(jìn)一步前瞻性研究結(jié)果的證實(shí)。其次，僅報(bào)告了發(fā)生顱腦圖像異常的高危因素，幫助臨床醫(yī)生選擇頭顱MR檢查的目標(biāo)人群，但這些影像學(xué)異常對孕產(chǎn)婦遠(yuǎn)期健康狀況的影響有待于今后的隨訪研究。

綜上所述，子癇前期頭顱MR異常者表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變、可逆性后部腦白質(zhì)病變、顱內(nèi)靜脈竇血栓、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血。BMI≥28kg/m2、胎兒生長受限、有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、高血壓急癥、使用≥2種降壓藥物是頭顱MR影像學(xué)異常的獨(dú)立高危因素。具有這些高危因素的人群，臨床上可提供頭顱MR檢查。