梁永明，李亮，覃秋健，黃文輝

1 來賓市人民醫(yī)院肝膽胃腸外科 廣西來賓 546100

2 廣州市第一人民醫(yī)院糞菌移植中心 廣東廣州 510000

3 海南省中醫(yī)院外一科 海南?？?570203

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）為一種非器質性胃腸功能紊亂性疾病，常分為便秘型、腹瀉型、腹瀉便秘交替型、不確定型，其中腹瀉型IBS發(fā)生率較其他分型高[1-2]。目前治療IBS的主要方法有藥物治療及調節(jié)腸道微生態(tài)等，益生菌可重建腸道微生態(tài)，但用藥時間長、有一定不良反應，而糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是以微生物群為基礎的療法，可通過分離健康供體糞便中的功能菌群移植至患者體內，重建患者腸道菌群，實現(xiàn)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)以達到治療目的[3]。2017年歐洲會議上[4]肯定了FMT的治療價值，同年已有FMT的臨床應用及操作共識報告發(fā)布[5]，但目前關于FMT治療IBS的研究報道較少。本文主要分析FMT治療IBS的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年2月廣州市第一人民醫(yī)院與海南省中醫(yī)院收治的共102例IBS患者為研究對象，其中廣州市第一人民醫(yī)院糞菌移植中心64例（其中于來賓市人民醫(yī)院初診21例）、海南省中醫(yī)院外一科38例。采用信封分配隱藏方案分組，將患者分為觀察組與對照組，每組各51例，兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。所有患者對本研究內容知情，均簽署書面知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準[6-7]：（1）符合IBS羅馬Ⅲ～Ⅳ診斷標準，有反復發(fā)作的腹痛、腹瀉，且近3個月內每周至少發(fā)作1 d；（2）排便頻率、糞便性狀發(fā)生改變持續(xù)至少6個月，無胃腸道手術史。排除標準[6]：（1）經(jīng)臨床、內鏡檢查及常規(guī)實驗室檢查確診為胃腸道器質性疾?。唬?）合并糖尿病、高血壓病、甲狀腺功能亢進癥、結締組織性疾病或神經(jīng)肌肉疾??；（3）有腹部手術史；（4）近4周內服用過抗生素、糖皮質激素、益生菌等可能影響研究結果觀察的藥物。

1.3 方法

對照組給予益生菌制劑——雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032；成分含長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌；規(guī)格：0.21 g/粒）口服，3粒/次，2次/d，同時進行常規(guī)生活飲食調理，療程為3個月。觀察組在對照組基礎上予以FMT治療（廣州市第一人民醫(yī)院完成41例，海南省中醫(yī)院完成10例）。

（1）FMT供體篩選：①納入標準：無已知的傳染性疾病，且近3個月內無使用抗菌藥物或其他可能導致腸道微生態(tài)紊亂的藥物，無胃腸道腫瘤性病變、息肉，無免疫系統(tǒng)疾病史或使用免疫抑制劑，無炎性腸病、慢性便秘、IBS史、惡性腫瘤病史，近12個月內未到地方流行性腹瀉地區(qū)，每個供體經(jīng)測16s rRNA深度測序比對，排除高危有害菌，最終入選10例健康FMT供體。②排除標準：目前有消化系統(tǒng)癥狀或進行任何抗腫瘤相關藥物、其他治療，目前有已知的傳染性疾病及可能影響腸道菌群的因素，或有其他相關危險因素，如吸毒、高危性行為、犯罪史，或有糖尿病、代謝綜合征、慢性疲勞綜合征、自身免疫性疾病、特異反應性疾病、精神障礙。供體均簽署糞菌捐贈知情同意書。

（2）供者準備：FMT前1周避免進食可能對患者造成過敏的食物[6]，除患者既往發(fā)生過敏的食物外，還包括高蛋白類或海鮮類[8]，移植前一晚口服復方聚乙二醇電解質散，移植前2 h內將糞便留于無菌杯中[9]。

（3）糞菌樣本準備：菌液制備應用智能糞菌分離系統(tǒng)微濾加離心富集法[10]，將留取的約50 g糞便混合在250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，經(jīng)0.25 mm濾網(wǎng)過濾3次，將過濾的樣本在6 000 r/min速率下離心15 min，沉淀后懸浮在0.9%氯化鈉溶液中，于1 h內完成菌液制備。

（4）移植方法：移植前2天囑患者停服其他治療便秘或影響胃腸動力的藥物，并規(guī)范合理調整飲食，正確運動，告知焦慮和抑郁對身體產(chǎn)生的不良影響，增強其應對疾病的能力。在完成準備后，常規(guī)結腸鏡檢，將結腸鏡插入末端回腸，盡可能深入末端回腸。以注射器吸取20 mL左右糞菌懸浮液自結腸鏡活檢通道注入后緩慢退鏡，每退鏡5～10 cm則灌注1次，總灌注量為250～600 mL，操作結束后，讓其保持側臥1 h，30～45 min內避免排糞。FMT預設4個療程，以每天移植1次、連續(xù)治療3 d為1個療程，前3個療程為每月1個療程，最后1個療程與第3個療程間隔3個月。

1.4 觀察指標

（1）參照以往文獻[6]比較兩組療效，其中：顯效，指患者腹痛/腹瀉完全消失，其他伴隨癥狀也顯著減輕，排糞次數(shù)1～2次/d，便軟成形，無黏液；有效，指腹瀉/腹痛癥狀有所減輕，其他癥狀及排糞情況有所好轉但不及顯效；無效，指患者癥狀及排糞情況無改善甚至惡化。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

（2）比較兩組治療前后（治療后指末次移植后14天）的IBS生活質量專用量表評分（irritable bow?el syndrome-quality of life，IBS-QOL），所采用的量表為經(jīng)漢化IBS-QOL的專用量表[11]，由焦慮不安、行為障礙、軀體意念、挑食、健康憂慮、社會反應、性行為、人際關系共8個領域的34個條目組成，每個條目分為5個等級，分別賦分1～5分，分值越高表示患者生活質量越差。

（3）記錄兩組治療不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療有效率

觀察組治療總有效率為88.2%（45/51），高于對照組（62.7%，32/51），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療有效率比較 n（%）

2.2 IBS-QOL評分

治療前，兩組IBS-QOL評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組IBS-QOL評分低于組內治療前，觀察組IBS-QOL評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組IBS-QOL評分比較 分，±s

表3 兩組IBS-QOL評分比較 分，±s

與組內治療前比較，*P＜0.05。

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）t P治療前23.5±2.5 23.5±2.5 0.040 0.968治療后9.8±1.1*13.5±1.4*14.491＜0.001

2.3 不良反應

觀察組治療不良反應發(fā)生率為15.7%（8/51，腹瀉3例，頭痛1例，口干、腹部不適各2例），對照組為9.8%（5/51，惡心、腹部不適各2例，頭痛1例），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.793，P=0.373）。

3 討論

IBS為功能性疾病，目前關于IBS的確切發(fā)病機制尚不清楚，普遍認為IBS可能由腸源性病原菌引起，與腸道菌群紊亂有密切關系[12]，另有研究[13]發(fā)現(xiàn)，IBS也與腸道微生態(tài)及相關的腦—腸軸功能失調有密切關系，當腦—腸軸功能部分失調時可產(chǎn)生相應的病理生理學改變，從而出現(xiàn)不同的胃腸道臨床癥狀。FMT將健康供體糞便中的功能菌群通過一定方式移植至患者腸道內以調節(jié)患者腸道菌群，恢復腸道菌群多樣性[14]。但也有研究[15-16]結果顯示，F(xiàn)MT治療12周后對IBS的癥狀無改善作用，因此關于FMT對IBS的治療價值存在一定爭議。

在本研究中，觀察組經(jīng)加用FMT治療4個療程后治療總有效率為88.2%，高于對照組（62.7%），與郭銳芳等[6]、李寧等[17]的報道結果相比均略高，考慮與入組研究對象分型、研究樣本量大小及研究時間長短不同有關。FMT為一項特殊移植新技術，經(jīng)一次性大量植入外源性健康菌群，促使患者腸道內紊亂菌群在供體健康菌群誘導下恢復正常[18]。FMT治療后患者腸道菌群生物多樣性增加[19-20]，還可增加腸道有益菌比例，抑制有害菌生長，繼而改善腸道黏膜屏障功能[21]，并可作用于TGF-β1/Smads/ERK通路，抑制免疫炎性反應，減少體內炎性因子產(chǎn)生及釋放[22]。此外，F(xiàn)MT也可增加短鏈脂肪酸生成，降低腸道通透性，較好改善IBS患者腹痛、腹瀉等癥狀，提高其生活質量[8]。本研究中觀察組治療總有效率高于對照組，治療后IBS-QOL評分低于對照組，經(jīng)分析認為可能與前述FMT作用機制有關。此外，考慮到本研究樣本量小、觀察時間較短，結合已有研究[15-16]認為，關于FMT在IBS中的應用效果需要后續(xù)擴大樣本量更深入地分析。

本研究觀察到兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，這與李寧等[9]的研究結果類似，提示FMT聯(lián)合益生菌治療IBS是安全有效的，在依據(jù)標準選擇供體并做好供者準備后進行FMT治療不會明顯增加不良反應。本次選擇的FMT途徑為經(jīng)結腸鏡，存在腸鏡操作風險且難以重復治療，患者在移植大量菌液后可能出現(xiàn)腹瀉等癥狀（本研究中觀察組出現(xiàn)3例腹瀉），加之患者較難在一定時間內將移植菌液保持于腸腔中不排出，這可能影響治療效果，因此關于不同移植途徑的療效及安全性仍需要進一步探討，以更好實現(xiàn)個體化治療[23]。

綜上所述，對接受益生菌制劑口服及常規(guī)生活飲食調理的IBS患者加以FMT治療可取得更好的療效，還可提高其生活質量，安全性良好。