咼耀宇，張迪，陳泳成，莫學(xué)忠，彭慧，任東林

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東 廣州 510655

Bowen?。˙owen’s disease）是一種鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變，10%的患者會(huì)發(fā)展為鱗癌[1]。該病通常局限于表皮內(nèi)，往往與鱗狀細(xì)胞原位癌（CIS）、肛管上皮內(nèi)瘤變（AIN）、肛管異型增生和鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）屬于同一病理變化，為了避免概念上發(fā)生混淆，美國結(jié)直腸外科協(xié)會(huì)（ASCRS）建議用肛周高級別上皮內(nèi)病變（HSIL）代替Bowen病這一說法[2]。這種皮膚病最早由Bowen[3]于1912年報(bào)道，肛周Bowen病較為罕見，最早由Grodsky[4]于1954年報(bào)道。該病通常發(fā)生于20～45歲人群，發(fā)病率與性別無關(guān)[5]，男性與女性的易感因素有所差異：男性患者的危險(xiǎn)因素為直腸分泌物刺激和生殖器疣病史[6]，女性則與宮頸和外陰上皮內(nèi)瘤變有關(guān)[7]。同其他AIN一樣，HPV感染是肛周Bowen病的主要危險(xiǎn)因素[8-9]，其他危險(xiǎn)因素還包括應(yīng)用免疫抑制、靜脈藥癮和吸煙史，此外亦有關(guān)于克羅恩病合并肛周Bowen病的報(bào)道[10]。還有學(xué)者認(rèn)為Bowen病與其他部位腫瘤有關(guān)，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)33%的腫瘤患者在發(fā)病的10年內(nèi)出現(xiàn)Bowen病，提出該病是癌癥易感患者在皮膚的表現(xiàn)[11]，但這一觀點(diǎn)目前仍有爭議[12-13]。

本文通過展示1例臨床特征典型的肛周Bowen病患者的治療過程和影像學(xué)資料，論述該罕見疾病的診治要點(diǎn)，以供廣大同行進(jìn)一步了解、分析及探討該類疾病。

1 臨床資料

患者男性，46歲，因“肛周皮膚滲液、瘙癢、疼痛1年，加重1月”就診。自述1年前無明顯誘因下出現(xiàn)肛周皮膚滲液伴瘙癢、疼痛，無畏寒發(fā)熱，無惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、大便帶血、排糞困難等。近1個(gè)月肛周皮膚疼痛、瘙癢較前加劇，遂至我院就診，于2019年4月15日門診以“肛周Bowen病”收入我科。自發(fā)病以來，食欲、睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史：2013年確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，初始癥狀是面部紅疹、眼腫，無全身癥狀，應(yīng)用激素治療半個(gè)月后好轉(zhuǎn)，之后一直服用潑尼松、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等藥物維持治療。2017年11月系統(tǒng)性紅斑狼瘡加重，再次出現(xiàn)面部紅疹，逐漸蔓延為全身紅疹、皮損潰爛，住院十天進(jìn)行治療。出院后至今維持系統(tǒng)性藥物治療。

冶游史：患者否認(rèn)不潔性生活史及同性戀性行為史。

腫瘤家族史：家族成員無腫瘤相關(guān)病史。

入院查體：患者取左側(cè)臥位，可見環(huán)肛周皮膚彌漫苔癬樣隆起，直徑約10 cm，周圍色黑，有滲液，觸痛明顯。術(shù)前病灶外觀見圖1。直腸指診：括約肌稍緊張，直腸壁質(zhì)軟，指診肛內(nèi)未觸及異常硬性包塊，退出可見指套上少量分泌物，未見血染。肛門鏡檢：病灶距齒狀線約1 cm，齒狀線上黏膜完整、光滑。

圖1 肛門周圍皮膚出現(xiàn)明顯隆起的苔蘚樣病損

實(shí)驗(yàn)室及影像輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常，心肺功能經(jīng)麻醉科評估可耐受手術(shù)。腸鏡未見明顯異常。MRI可見肛緣至?xí)幉勘砥ぴ龊?，最厚處約3.5 mm，T1WI和T2WIFS信號(hào)明顯增強(qiáng)，肛門括約肌無受累，未見腫大淋巴結(jié)，見圖2。

圖2 MRI示肛管括約肌未見受累

2 治療

2.1 手術(shù)過程

患者取折刀位，采用腰硬聯(lián)合麻醉后常規(guī)消毒鋪巾，在臀部皮膚上粘貼寬膠帶分離臀部、暴露肛門區(qū)域，為分離皮膚、實(shí)現(xiàn)肛門重建提供張力。對肉眼可見的病變部位使用記號(hào)筆標(biāo)記出清晰而規(guī)則的切緣，并保證與病灶邊緣至少有1 cm的距離（圖3）。用電刀切開表皮和真皮層。在真皮下層和皮下脂肪上方進(jìn)行分離，注意保護(hù)兩側(cè)來自陰部內(nèi)動(dòng)脈至肛管動(dòng)脈的血管分支以保證后期皮瓣的血供。向內(nèi)側(cè)分離病灶至齒狀線處，注意識(shí)別和保護(hù)肛門內(nèi)外括約肌以避免術(shù)后出現(xiàn)大便失禁（圖4）。完整游離標(biāo)本后對相應(yīng)部位進(jìn)行簡單的標(biāo)識(shí)并送病理檢查以確保切緣陰性。

圖3 設(shè)計(jì)病灶切除范圍

圖4 完整切除病灶，保留肛門內(nèi)外括約肌

為避免術(shù)后創(chuàng)面回縮，在設(shè)計(jì)皮瓣時(shí)應(yīng)保證兩側(cè)的“V”形大小相同、與肛門的間距相等，使得皮瓣在各個(gè)方向上的推移距離相等。使用電刀的電切模式切開皮瓣周圍的表皮和真皮，隨后使用電凝模式分離出兩側(cè)各長約7 cm皮瓣，切割深度約2 cm，為皮瓣提供一個(gè)寬的脂肪蒂，使得皮瓣和皮下脂肪可自然地“推移”至肛管且無張力（圖5）。松開兩側(cè)牽拉臀部的寬膠帶使皮膚處于無張力狀態(tài)，采用3-0可吸收縫線間斷縫合重建肛門：在齒狀線水平將肛管黏膜與皮瓣內(nèi)側(cè)緣行全層縫合以實(shí)現(xiàn)肛管直腸連接的重建，重建的肛門應(yīng)保證示指可輕易地通過。為了避免皮瓣與肛管黏膜吻合口開裂，縫合時(shí)不應(yīng)有張力。在完成直腸肛管吻合口的重建后用絲線間斷縫合閉合切口，最后形成“Y”形的切口（圖6）。用海藻綿可吸收敷料填塞肛門及壓迫切口，紗布覆蓋創(chuàng)面。術(shù)畢。

圖5 設(shè)計(jì)對稱的“ V”形皮瓣

圖6 縫合形成“ Y”形切口

2.2 術(shù)后處理

術(shù)后禁食1周，予全腸外營養(yǎng)并予易蒙停控制排糞。靜脈滴注抗生素3天后停藥。常規(guī)使用碘酊換藥，禁止坐浴，臥床制動(dòng)2周后切口愈合良好、皮瓣存活，遂拆除縫線。

術(shù)后病理結(jié)果：肛門鱗狀上皮顯著增生，細(xì)胞核大、深染、排列紊亂，可見較多核分裂像。HPV個(gè)別細(xì)胞（+），P16彌漫（+），Ki-67上皮全層（+），符合Bowen病。切緣陰性。

2.3 隨訪

術(shù)后2個(gè)月門診復(fù)查示切口一期愈合，無復(fù)發(fā)（圖7）。術(shù)前及術(shù)后Wexner評分相近。

圖7 術(shù)后切口愈合良好

3 討論

肛周Bowen病癥狀表現(xiàn)輕微且缺乏特異性，患者通常訴肛周瘙癢、燒灼或肛門異物感[14-15]，部分表現(xiàn)為肛門疼痛、出血或分泌物增多[16]。查體時(shí)可見肛周出現(xiàn)局部邊界清晰、突出皮面的紅斑樣、鱗屑樣病變，與其他肛周皮膚病表現(xiàn)相似，尤其與肛周Paget?。≒aget’s disease）難以區(qū)分，因此病理學(xué)檢查是唯一的確診手段。

Bowen病的病理學(xué)特征為排列紊亂的上皮下鱗狀細(xì)胞增生，可伴過度角化或角化不全。Bowen細(xì)胞的出現(xiàn)是該病的特征性病理表現(xiàn)，其特點(diǎn)為細(xì)胞體積大、異型性明顯，核大、深染、核周空暈，可見大量有絲分裂相[14]。盡管蘇木精—伊紅染色足以實(shí)現(xiàn)大多數(shù)病例的鑒別診斷，個(gè)別情況仍需要借助免疫組化檢查：PAS染色陰性可排除Paget病可能，S100陰性則可排除黑色素瘤，CEA和Ki-67等可幫助鑒別Bowen病與高分化上皮內(nèi)鱗癌但缺乏特異性。Bowen病變范圍通常局限在皮內(nèi)，僅5%～10%突破基底層形成彌漫性病變[9]。

由于病毒感染的影響，部分病灶可能呈多中心分布，使整個(gè)病變區(qū)域的定位變得困難。為此Beck等[17]提出了一種術(shù)前定位方法，通過四象限打孔活檢，按順時(shí)針方向?qū)X狀線、肛緣和會(huì)陰共取24個(gè)樣本并送往冷凍切片，為術(shù)者提供手術(shù)切除范圍的依據(jù)。然而該方法需要切除大量正常組織，且無法對齒狀線上方的區(qū)域進(jìn)行取樣，最重要的是有研究表明該方法并沒有降低疾病復(fù)發(fā)率[18]，因此該方法目前并沒有被臨床廣泛采用。相比之下，常規(guī)的術(shù)中冰凍病理檢查更加便捷和精確，但必須需要注意切緣的評估，尤其是病變部位遠(yuǎn)離肛門的標(biāo)本[19]。

學(xué)術(shù)界對肛周Bowen病切除范圍和肛門重建方式存在不同的見解，肛周Bowen病的手術(shù)方式多樣，現(xiàn)階段仍缺乏關(guān)于最佳手術(shù)方式的大型多中心臨床研究。廣泛局部切除術(shù)是目前治療AIN的通用術(shù)式，該術(shù)式要求對病灶周圍至少寬1 cm的正常皮膚進(jìn)行全層切除，切除范圍需足夠大，并通過冰凍切片來確保切緣陰性[20]。盡管該術(shù)式切除范圍較大，可能發(fā)生傷口開裂、愈合不良或肛門狹窄、大便失禁等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[21]，但其根除病灶、避免腫瘤復(fù)發(fā)的效果較其他保守的手術(shù)方式更為理想。廣泛局部切除術(shù)會(huì)在肛周及會(huì)陰部造成較大范圍的皮膚缺損而使患者無法承受二期愈合，通常應(yīng)在第一次手術(shù)時(shí)追加分層植皮術(shù)[22]或采用更常見的皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)[23]盡可能使創(chuàng)面能夠達(dá)到一期愈合。使用皮瓣修補(bǔ)皮膚缺損可以減少組織縫合的張力，減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)后活動(dòng)受限的發(fā)生并達(dá)到快速康復(fù)的效果?！癡Y”皮瓣是一種用途廣泛、可塑性強(qiáng)的三角形皮瓣，與菱形皮瓣、旋轉(zhuǎn)皮瓣和臀大肌旋轉(zhuǎn)皮瓣相比，“VY”皮瓣的優(yōu)勢在于能以最小程度的剝離換取最大程度的組織活動(dòng)度[24-25]，且發(fā)生血腫、血清腫、皮瓣壞死以及傷口感染等并發(fā)癥的概率更低，術(shù)后愈合速度更快[26]，是一種理想的肛周及會(huì)陰部皮膚缺損的修復(fù)手段。Core等[27]首次嘗試對Bowen病廣泛局部切除術(shù)后采用“V-Y”皮瓣進(jìn)行肛門重建，指出該方法在修補(bǔ)了肛周皮膚缺損的同時(shí)可有效地保留肛門的感覺和肛管的連續(xù)性。擴(kuò)大廣泛切除術(shù)需切除患者肛門部位的皮膚以確保根治性切除腫瘤，肛門成形時(shí)需要將內(nèi)側(cè)皮瓣與肛管黏膜在齒狀線以上吻合，這意味著術(shù)后很可能發(fā)生肛門狹窄，在術(shù)中使用宮頸擴(kuò)張器可很好地解決這一問題[28]。預(yù)防性造口可以降低術(shù)后局部感染風(fēng)險(xiǎn)，有利于減輕術(shù)后疼痛和促進(jìn)傷口愈合。但我們認(rèn)為單純而規(guī)范的飲食管理和肛周清潔是減少術(shù)后短期并發(fā)癥的關(guān)鍵，因此對于本例患者我們并沒有采取預(yù)防性造口。

Marchesa等[18]的一項(xiàng)回顧性分析顯示廣泛局部切除術(shù)的復(fù)發(fā)率顯著低于正常皮膚切除范圍在0.5～1 cm的局部切除術(shù)（23.1%vs.53.3%，P=0.02）。ASCRS在1997年進(jìn)行的一項(xiàng)大范圍問卷調(diào)查結(jié)果顯示，97%的術(shù)者會(huì)對小病灶（3 cm以內(nèi)）進(jìn)行廣泛局部切除[29]。盡管廣泛局部切除術(shù)保證了足夠的切除范圍，但是該病的術(shù)后復(fù)發(fā)率依然不甚理想（25%～41%）[18,21]。復(fù)發(fā)的腫瘤是來源于殘余病灶或是新發(fā)腫瘤目前尚未明確，持續(xù)暴露于易感因素（HPV病毒）下可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素[30]，這意味著廣泛局部切除術(shù)可能不是該病最佳的治療措施，更加激進(jìn)的手段（如腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)）或許能夠徹底杜絕復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

與廣泛局部切除術(shù)相對的治療措施是針對性清除病灶的微創(chuàng)消融術(shù)，包括電灼、激光燒灼、紅外線凝結(jié)和冷凍療法等，通常與高分辨率肛門鏡配合使用。通過高分辨率肛門鏡定位病灶對其實(shí)施微創(chuàng)操作破壞病灶，以期達(dá)到快速康復(fù)、保護(hù)肛門功能、減少手術(shù)并發(fā)癥的目的，并通過系統(tǒng)、長期的隨訪以降低復(fù)發(fā)和發(fā)生異時(shí)性癌的風(fēng)險(xiǎn)[32]。近年來國際上已有多家中心對AIN患者開展這類治療，甚至有學(xué)者建議應(yīng)以此取代廣泛局部切除術(shù)[33]，但目前的報(bào)道顯示這類術(shù)式術(shù)后復(fù)發(fā)率普遍偏高且差異較大[34-36]，且Marchesa等[18]的研究結(jié)果顯示其復(fù)發(fā)率明顯高于傳統(tǒng)的廣泛局部切除術(shù)，仍有待今后更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持兩種手術(shù)方式的效果。此外，由于消融術(shù)無法留下病理組織進(jìn)行切緣評估，因此消融的深度變得至關(guān)重要，有文獻(xiàn)建議消融深度至少達(dá)到基底層下2.2 mm才能確保無病灶殘留，但如果過深則會(huì)造成術(shù)后劇烈疼痛和愈合時(shí)間延長[37]。盡管消融術(shù)創(chuàng)傷較小，但術(shù)后仍可能帶來諸如疼痛、感染、出血、肛門狹窄和肛裂等并發(fā)癥[34,36]，提示這類技術(shù)的療效可能較高程度地依賴術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，或者本身仍存在改進(jìn)的空間。

肛周Bowen病還可以采取保守治療，包括局部藥物涂抹和光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）兩類。局部涂抹5%的5-氟尿嘧啶軟膏可為患者提供自愈的機(jī)會(huì)[38]，每天涂抹兩次于患處并維持8周以上的療程可以實(shí)現(xiàn)良好的轉(zhuǎn)歸并降低復(fù)發(fā)率，治愈率在87%～92%[39-40]，配合藥物離子療法的5-氟尿嘧啶局部應(yīng)用更是達(dá)到了96.2%的治愈率[41]，在肛周Bowen病的運(yùn)用中亦取得了理想的療效[39,42]，但目前缺乏大規(guī)模的臨床研究。咪喹莫特是一種具有抗HPV和抗腫瘤活性的免疫調(diào)節(jié)劑，可作為Bowen病的新型治療手段。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示5%咪喹莫特軟膏與安慰劑相比具有顯著療效[43]。每周使用2～3次、持續(xù)6周是目前依從性較好的一種用藥方案，其病灶清除率可達(dá)到87%[44]，關(guān)于局部運(yùn)用咪喹莫特軟膏治療肛周會(huì)陰部Bowen病的案例報(bào)道均顯示了較理想的療效。光動(dòng)力治療目前已被證實(shí)在某些特定的非黑色素瘤類皮膚惡性腫瘤治療中具有一定療效[45]，紅光、ALA（5-氨基酮戊酸）-PDT和MAL（甲酯氨基酮戊酸）-PDT是Bowen病常見的光動(dòng)力治療方法。根據(jù)不同的治療方法，PDT治療Bowen病的療程被控制在1周至3個(gè)月，治療1年后可達(dá)69%～100%的完全緩解率，相比其他保守治療手段其療效相仿但具有更佳的患者依從性[46]。然而在為數(shù)不多的PDT治療肛周Bowen病的報(bào)道中，患者接受該治療后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展并需行其他補(bǔ)救治療[47-48]。Bowen病的保守治療手段具有無創(chuàng)、簡便、依從性高的特點(diǎn)，與其稱之為保守治療，這些無創(chuàng)的治療手段更應(yīng)被視為治療肛周Bowen病的未來發(fā)展方向，其在保護(hù)肛門外觀和功能方面有著顯著的優(yōu)越性，與廣泛局部切除術(shù)相比其對患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量影響更小[49]，相信未來將有更多高質(zhì)量臨床證據(jù)證實(shí)其具有媲美傳統(tǒng)手術(shù)治療的有效性。

長期隨訪對肛周Bowen病患者來說是至關(guān)重要的[18]，但由于肛周Bowen病相對罕見，目前仍未有隨機(jī)對照或前瞻性研究來指導(dǎo)高效率、低成本的臨床隨訪方案。ASCRS推薦AIN患者需每3～6個(gè)月接受1次隨訪，檢查項(xiàng)目包括直腸指診、肛門鏡檢查以及冰醋酸/盧戈氏液試驗(yàn)直至發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，對于具有高危因素的患者更是需要密切關(guān)注[50]。