謝學剛，何芬，張苗，張松林，和旭梅

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病[1-2]，是當前嚴重威脅人類健康的心血管疾病。冠心病在老年人群中發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計有25%冠心病患者年齡超過65歲[3]。《中國心血管病報告2018》中指出，近年來，我國冠心病患者病死率呈逐年上升趨勢[4]。冠心病患者病死率上升的重要原因之一可能是我國人口老齡化的加劇[5]。目前臨床上對冠心病主要治療目的是保持患者病情穩(wěn)定，減少心血管事件的發(fā)生，從而降低患者病死率[6]。而在臨床實踐中，冠心病患者常合并其他疾病，并導致患者心血管事件發(fā)生率和病死率升高。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是心血管疾病的常見合并癥，也被認為是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素之一[7]。有國外學者研究發(fā)現(xiàn)[8]，冠心病合并OSAHS患者遠期心血管事件發(fā)生率高達35%。目前國內(nèi)關于老年冠心病患者合并OSAHS與全因死亡關系的報道較少。為此，本研究對504例老年冠心病患者進行隨訪調查，并分析OSAHS對患者全因死亡的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2016年1月西安交通大學第一附屬醫(yī)院結構性心臟病科收治的老年冠心病患者504例，其中合并OSAHS患者285例納入觀察組，患者體質量指數(shù)(BMI)22～33(28.02±3.19)kg/m2，臨床多伴有打鼾、白天嗜睡、夜尿增多、晨起頭痛等癥狀；余患者219例納入對照組。2組患者臨床資料見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：OSAHS確診標準參照“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)”[9]；(2)納入標準：①患者年齡≥65歲；②患者均經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診為冠心病。(3)排除標準：①合并其他先天性心臟病者；②肝、腎功能嚴重不全者；③神志不清或有精神病史者；④惡性腫瘤患者；⑤臨床資料不全或失訪者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、合并基礎疾病、服藥情況、病程、心功能分級、既往治療史、家族遺傳史等。

1.3.2 呼吸功能指標檢測： 患者均行多導睡眠呼吸監(jiān)測，采用AB110型多導睡眠檢測儀(PSG，compumedics，德國)檢測并記錄低通氣指數(shù)(AHI)、氧減飽和指數(shù)(ODI4)、血氧飽和度低于90%的時間占總監(jiān)測時間百分比 (SIT90)。其中5≤AHI<15次/h患者78例，確診為冠心病合并輕度OSAHS；15≤AHI<30次/h患者181例，確診為冠心病合并中度OSAHS；AHI≥30次/h患者26例，確診為冠心病合并重度OSAHS。

1.3.3 心功能指標檢查：采用JH-970型彩色多普勒超聲診斷儀(江蘇佳華電子設備有限公司)，X5-1探頭，頻率為1.7～3.4 MHz，患者取左側臥位,囑咐患者平靜呼吸,常規(guī)心臟超聲檢查后,首先于心尖四腔心切面或左室兩腔心切面，將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣口。采用Simpson法，描計舒張期和收縮期心內(nèi)膜邊緣，計算機自動描計室壁運動曲線。 心功能指標包括左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、每搏輸出量(SV)等。

1.3.4 血糖、血脂及炎性因子檢測： 于患者入院后采取空腹肘靜脈血3 ml,經(jīng)PSD1250型臺式高速離心機(德國索福公司)離心分離得血清，采用AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)檢測空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)，試劑盒購于北京伊斯康科技有限公司，操作方法嚴格按儀器和試劑盒說明書要求進行。

1.3.5 隨訪情況：2015年6月1日為隨訪起點，每6個月對患者隨訪1次，末次隨訪時間為2018年6月30日，終點事件為患者死亡。隨訪方式包括電話隨訪、門診預約，隨訪時應對患者的癥狀、體征、生存狀況及死亡原因(主要包括心腦血管疾病及其他疾病)進行記錄。 死亡記錄分別由2名醫(yī)師記錄并相互校對，避免人為誤差，隨訪調查過程中無失訪者。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史，高血壓、糖尿病、高血脂癥發(fā)生情況，他汀類藥物、β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI)服用情況，病程、心功能分級、既往治療史及家族遺傳史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而對照組BMI低于觀察組(P<0.05)，見表1。

2.2 2組呼吸功能指標比較 觀察組患者 AHI、ODI4、SIT90均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表1 2組患者臨床資料比較 [例(%)]

表2 2組患者呼吸功能指標比較

2.3 2組心功能指標比較 2組患者LVEF、LVESV、LVEDV、SV比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 2組患者心臟超聲指標比較

2.4 2組血糖、血脂及炎性因子比較 與對照組比較，觀察組hs-CRP、IL-6水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而2組患者FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 2組死因及全因死亡率比較 與對照組比較，觀察組全因死亡率、冠心病病死率相對較高(P<0.01)；2組患者腦血管疾病及其他疾病的病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)， 見表5。Kaplan-Meier法生存分析結果顯示，與對照組比較，觀察組老年冠心病患者累計生存率較低(log rank檢驗χ2=5.436，P=0.019；Breslow檢驗χ2=6.158，P=0.013)；說明2組患者累計生存率差異存在統(tǒng)計學意義， 見圖1。

表5 2組患者死因及全因死亡率比較 [例(%)]

圖1 2組患者隨訪期間Kaplan-Meier生存曲線

2.6 老年冠心病患者全因死亡影響因素的Cox回歸分析 建立COX比例風險回歸模型，以老年冠心病患者全因死亡狀況為因變量，賦值1=死亡，0=生存，t=生存期。以前述呈現(xiàn)顯著差異的指標為自變量?；貧w分析結果顯示：hs-CRP、BMI、OSAHS、SIT90均是老年冠心病患者全因死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表4 2組患者血糖、血脂及炎性因子比較

表6 老年冠心病患者全因死亡危險因素Cox回歸分析 [例(%)]

3 討 論

OSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡[10]。由于呼吸暫停引起反復發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)夜間猝死[11]。因此，OSAHS是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病。OSAHS的直接發(fā)病機制是上氣道狹窄和阻塞，但其發(fā)病并非簡單的氣道阻塞，實際是上氣道塌陷，并伴有呼吸中樞神經(jīng)調節(jié)因素障礙，關于OSAHS的病因和發(fā)病機制需進一步研究，也有研究表明，其與多種心血管疾病有密切關聯(lián)。在老年人群的死亡因素中，冠心病是風險率和發(fā)病率最高的疾病之一[12]。有研究表明，OSAHS與冠心病發(fā)病密切相關，在40～70歲的男性中，AHI≥30次/h的患者比AHI<5次/h的患者罹患冠心病的可能性高出68%。在臨床實踐中，老年冠心病患者常合并OSAHS，且心血管事件發(fā)生率較高[13]。本研究旨在探究老年冠心病患者合并OSAHS對其全因死亡的影響。

本研究結果顯示：觀察組患者BMI、hs-CRP、IL-6水平高于對照組，隨訪調查結果顯示，觀察組冠心病病死率及全因死亡率均高于對照組。分析其原因如下：OSAHS引起冠心病患者在夜間睡眠期間出現(xiàn)反復的間歇性低氧(CIH)，CIH激活氧化應激反應從而促進體內(nèi)促炎基因的表達，包括hs-CRP、IL-6等炎性因子表達水平升高，使患者機體處于高炎性反應狀態(tài)[14]。hs-CRP、IL-6等炎性因子的高表達促進了炎性細胞的聚集和炎性遞質的釋放，進而加重了老年人群動脈硬化的形成，從而使冠心病患者病情加重，病死率升高[15]。有學者通過臨床研究得出相似的結論。hs-CRP、IL-6可作為評價冠心病嚴重程度的關鍵指標[16]。OSAHS與肥胖密切相關，據(jù)統(tǒng)計有60%～70%的OSAHS患者合并肥胖[17]，本研究中，觀察組患者BMI值亦高于對照組。

本研究中Cox風險模型分析結果顯示，OSAHS、hs-CRP、BMI、SIT90均是冠心病患者全因死亡的獨立危險因素，且OSAHS的風險比率明顯高于hs-CRP、BMI、SIT90。其中hs-CRP是反映血管炎性反應的重要標志物之一，且與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關，能夠在一定程度上預測冠心病患者不良結局；肥胖或超重的冠心病患者其餐后低血壓的發(fā)生率較高，而餐后低血壓會增加患者中期全因死亡的風險；SIT90可有效評估患者呼吸功能狀況，而呼吸功能不佳的冠心病患者出現(xiàn)不良預后的風險較高[18-19]。有研究顯示老年冠心病患者合并OSAHS的全因死亡風險約是未合并OSAHS患者的2.5倍[20]。本研究中Kaplan-Meier生存曲線結果也證實了這一結論，觀察組患者累計生存率低于對照組。因此，本研究認為OSAHS是影響老年冠心病患者全因死亡的獨立危險因素。Park等[21]認為，OSAHS是冠心病的獨立危險因素，且這種情況對于女性患者更為顯著，而在本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者性別與全因死亡相關。目前研究證實，OSAHS與心血管疾病密切相關，OSAHS可影響冠心病的發(fā)病、治療及預后，可作為冠心病的重要危險因素，并提出采用正壓通氣治療可影響冠心病患者臨床結局[22]。André等[23]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予冠心病合并OSAHS無創(chuàng)正壓通氣治療，不僅可改善患者心功能狀況，還可減少心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，目前關于OSAHS與冠心病患者全因死亡的相關機制尚未明確，學術界普遍認為其機制可能與OSAHS誘發(fā)氧化應激、炎性反應相關。冠心病合并OSAHS患者的病死率、全因死亡率顯著升高，提示OSAHS是影響冠心病患者全因死亡的重要因素，在臨床上應引起足夠的重視并給予相應的治療手段。此外，本研究對患者隨訪時間相對較短，用于評估OSAHS對老年冠心病患者全因死亡影響還存在一定局限性，關于OSAHS對老年冠心病患者遠期全因死亡的影響有待進一步調查研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

謝學剛：實施研究過程，論文撰寫，論文修改；何芬、張苗：病例資料收集，進行文獻調研與整理；張松林：數(shù)據(jù)獲取，統(tǒng)計學分析；和旭梅：提出研究思路，設計論文框架，論文審核