黃守蓮,梁超,詹洮,顏治,淡雪川

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)主要是由于心肌病、炎性反應、血流動力學負荷過重等原因造成心肌結構和功能的改變，最終導致心室充盈和射血功能下降，是各類心臟相關疾病發(fā)展的晚期階段[1-2]。CHF已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題，發(fā)達國家的心力衰竭患病率一般為1%～2%[3]；我國流行病學資料顯示，每年新發(fā)心力衰竭患者大約為50萬例[4-5]。CHF患者的預后較差，出院后不良心臟事件發(fā)生率、再入院率和病死率較高，調查顯示CHF患者出院后3個月內再入院率和病死率分別為30%和15%，5年內約50%患者死亡，顯著增加國家的醫(yī)療經(jīng)濟負擔[6]。因此，尋找特異度、敏感度高的血漿標志物早期篩查出院后不良心臟事件高危人群，進行有效干預有助于降低再住院率和病死率。近年研究顯示，Sestrun2(Sesn2)、可溶性不規(guī)則趨化因子(sFKN)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)分別作為新型的氧化應激和炎性標志物，與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關[7-9]?；诖耍P者測定老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平，并分析其與心功能的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月—2019年6月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院/四川大學華西醫(yī)院宜賓醫(yī)院心內科治療老年CHF患者120例(病例組)，男63例，女57例，年齡60～83(70.75±10.72)歲；并發(fā)癥：高血壓38例，糖尿病23例，血脂異常53例；病程1～5(2.83±1.70)d；誘因：呼吸道感染96例，心血管疾病21例，情緒過激3例；有家族遺傳史53例，無家族遺傳史67例；依據(jù)美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級[10]：Ⅱ級亞組53例，男28例，女25例，年齡60～76(68.29±8.17)歲；Ⅲ級亞組39例，男20例，女19例，年齡62～80(72.16±7.14)歲；Ⅳ級亞組28例，男15例，女13例，年齡62～83(73.44±9.54)歲。另選取同期于醫(yī)院體檢健康者95例作為健康對照組，男58例，女37例，年齡60～80(70.34±9.36)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，入選者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①所有患者均符合“2016 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南”[11]中的診斷標準；②NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③年齡均≥60歲；④住院期間患者病情穩(wěn)定。(2)排除標準：①急性心力衰竭；②急性冠狀動脈綜合征；③肺炎和膽囊炎等急性感染性疾?。虎芟忍煨孕呐K病史、急性心肌梗死、心臟瓣膜疾病及肺心病患者；⑤嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平檢測：2組受試者于入院或體檢當日早晨采集空腹肘靜脈血6 ml，置于裝有抗凝劑的采血管，離心分離血漿儲存在-20℃冰箱中待測。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平， Sesn2試劑盒購自上海雙贏生物科技有限公司， sFKN試劑盒購自美國CLOUD-CLONE CORP公司， suPAR試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司，每份樣本重復測量3次，計算平均值。

1.3.2 超聲心動圖檢查：采用美國飛利浦公司的IE33超聲心動圖儀檢測心功能指標，包括左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左心室后壁舒張末期厚度(PWD)、室間隔舒張末期厚度(IVSD)和左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.3.3 隨訪和終點事件：以復查、再入院記錄及每月電話方式隨訪不良心臟事件，包括心力衰竭病情變化、心力衰竭惡化再次入院、心肌梗死、進行性心力衰竭導致的死亡和心源性死亡，每位患者隨訪時間自出院當日起，期限最長為12個月。

2 結 果

2.1 各組血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較 病例組血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平均高于健康對照組(P<0.05)，且以上指標水平隨著心功能等級的升高而增加(P均<0.01)，見表1。

2.2 各亞組心功能比較 LVEDd、IVSD和PWD隨著NYHA心功能分級升高而增加，LVEF隨著NYHA心功能分級升高而降低(P<0.01)，見表2。

2.3 不同隨訪結局患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較 老年CHF患者并發(fā)不良心臟事件38例，無心臟事件82例。并發(fā)不良心臟事件患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平均高于無心臟事件患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。

表1 2組血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較

2.4 血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平與心功能指標的相關性 老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平與LVEDd、 IVSD和PWD均呈正相關(P<0.05)，與LVEF呈負相關(P<0.05)，見表4。

2.5 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平預測老年CHF患者出院后心臟事件的價值 ROC曲線分析顯示，血漿Sesn2曲線下面積(AUC)為0.805(95%CI0.740～0.870)，敏感度和特異度分別為72.92%和73.96%， Youden指數(shù)為0.47；血漿sFKN的AUC為0.886(95%CI0.839～0.934)，敏感度和特異度分別為89.58%和80.21%， Youden指數(shù)為0.70；血漿suPAR的AUC為0.743(95%CI0.674～0.813)，敏感度和特異度分別為65.26%和73.68%， Youden指數(shù)為0.39。血漿sFKN預測老年CHF患者出院后心臟事件的價值高于血漿Sesn2及suPAR，見圖1、表5。

表2 各亞組患者心功能比較

表3 不同隨訪結局患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較

表4 老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平與心功能指標的相關性分析

表5 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平對老年CHF患者出院后心臟事件的預測價值比較

圖1 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平對老年CHF患者出院后心臟事件的預測價值

3 討 論

CHF患者通常都會出現(xiàn)心臟結構和功能的改變，超聲心動圖作為一種無創(chuàng)性檢查，在評估心臟結構和功能方面占據(jù)重要地位，在臨床上廣泛用于CHF患者的診斷及療效評估[12]。隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高，人均壽命增加，人口老齡化水平也顯著提升，導致老年人CHF的發(fā)病率和患病率均增加，65歲以上老年人群的CHF患病率達到了6.7%[4-5]。左心室重塑與心功能下降有關，左心室重塑主要包括室壁增厚，心室擴大，壓力負荷引起舒張期室壁應力增加等心肌生物學改變，最終會引起左心功能不全和心力衰竭[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年CHF患者的LVEDd、IVSD和PWD隨著NYHA心功能分級升高而增加，LVEF隨著NYHA心功能分級升高而降低，體現(xiàn)了不同嚴重程度CHF患者心臟結構上的差異，與丁才智等[14]的研究結果基本一致。

Sesn2是一種重要的應激誘導蛋白，主要來源于巨噬細胞和T淋巴細胞，其濃度間接反映了氧化應激的程度[15]。Ye等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心絞痛和心肌梗死患者血漿Sesn2水平明顯增高，并且與氧化應激相關的超氧化物歧化酶(SOD)呈負相關，與丙二醛(MDA)呈正相關。本結果說明，在CHF患者中也存在著氧化應激。氧化應激通常會產(chǎn)生活性氧，過量的活性氧可以損傷心肌中線粒體酶活性，改變心肌細胞的結構和功能，導致左心室重塑，促進心力衰竭的進展[17-19]。Sesn2可能是通過AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-α(PGC-1α)信號通路調控機體氧化應激水平及線粒體生物功能參與心力衰竭的進程[20]。此結果說明血漿Sesn2水平對老年CHF患者出院后心臟事件具有一定的預測價值。

炎性反應激活也是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素，炎性因子對心肌細胞具有負性肌力作用，還可以使心肌發(fā)生纖維化，膠原蛋白累積，最終造成心室重構，進而影響心臟舒張和收縮功能[21]。sFKN是CX3C趨化因子家族中的成員，在多種細胞中表達，包括炎性細胞、上皮細胞、心肌細胞等，sFKN具有趨化炎性細胞和血管收縮的特征[8, 22]，Yao等[8]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者和小鼠模型中心臟sFKN的表達水平均提高，說明sFKN在心血管疾病中起重要作用。本研究也發(fā)現(xiàn)，老年CHF患者血漿sFKN水平異常升高，并隨著NYHA心功能分級的升高而增加，血漿sFKN水平與LVEDd、IVSD和PWD呈正相關，與LVEF呈負相關，說明sFKN參與了老年CHF的發(fā)生發(fā)展，其機制可能與sFKN/CX3C受體1(CX3CR1)軸有關，sFKN主要通過與趨化因子受體CX3CR1相互作用激發(fā)對炎性細胞的趨化性和黏附功能[22]。suPAR含有3個同源折疊區(qū)域，其中DⅢ區(qū)存在一個連接位點，可將suPAR連接在中性粒細胞、單核巨噬細胞、平滑肌細胞、內皮細胞等細胞膜表面，研究顯示其在機體循環(huán)系統(tǒng)內的水平反映了機體的炎性反應活化程度[23-24]。本研究顯示，老年CHF患者血漿suPAR水平異常升高，并隨著NYHA心功能分級的升高而增加，血漿suPAR水平與LVEDd、IVSD和PWD呈正相關，與LVEF呈負相關，說明suPAR與老年CHF的嚴重程度有關。suPAR與CHF之間的關聯(lián)機制尚不清楚，可能是由于CHF患者體內炎性反應水平增強，位于炎性細胞膜表面的suPAR被切割進入血液循環(huán)，suPAR水平的升高反映了機體炎性反應水平的增加，高水平的炎性反應可引起心肌重構和心肌收縮力降低進而促進心力衰竭的發(fā)生。此外，老年CHF并發(fā)不良心臟事件患者血漿sFKN和suPAR水平均高于無心臟事件患者，血漿sFKN水平預測老年CHF患者出院后心臟事件的曲線下面積為0.886，敏感度和特異度分別為89.58%和80.21%，均高于Sesn2、suPAR，說明血漿sFKN水平對老年CHF患者出院后心臟事件的預測價值較高。

綜上所述，老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平異常升高，且隨著心功能等級的升高而增加，與LVEDd、IVSD、PWD和LVEF相關性較強，sFKN對老年CHF患者出院后心臟事件具有較高的預測價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

黃守蓮：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；梁超：進行統(tǒng)計學分析；詹洮、顏治：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;淡雪川：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核