劉文麗 孔凱麗 梁中衛(wèi)

江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司 江蘇淮安 223003

賴諾普利（Lisinopril）是一種可以單用或與其他藥物合用治療各種程度的高血壓病和腎性高血壓的藥物，也可單用或與利尿藥和洋地黃合用治療充血性心力衰竭[1-2]。

各國藥典及相關指導原則對元素雜質檢查提出了更高的要求，ICH Q3D[3]規(guī)定了24種需要控制的金屬元素雜質，根據(jù)毒性與來源將其分為4類，即1、2A、2B、3。根據(jù)不同的給藥途徑（口服、注射、吸入），分別給出了24種金屬元素雜質的不同限度。

在賴諾普利原料藥的生產(chǎn)工藝中，使用了鈀（Pd）和鋰（LiOH），根據(jù)ICH Q3D，1類和2A類金屬元素可能來源于生產(chǎn)設備和包裝材料中，因此對賴諾普利原料藥中的1類和2A類金屬元素雜質，以及Pd、Li共9種金屬元素雜質進行研究（表1）。

表1 9 種金屬元素雜質的分類及限度

本文采用ICP-MS方法，對賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質進行研究。方法學研究結果表明，該方法簡單快速，靈敏度高，準確性好，可用于賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質的同時測定。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

電感耦合等離子體質譜儀（ICP-MS，Thermo Fisher，i CAP RQ）；電子天平（Sartorius，BSS25S）。

1.2 試藥

硝酸（半導體級，70%，阿拉?。辉囼炗盟鶠槌兯?；Cd、Pd、As、Hg、Co、V、Ni、Pd、Li、Be、Bi、Sc、Rh、Ge、In標準溶液（1000μg/ml，壇墨質檢標準物質中心）；Rh標準溶液（1000μg/ml，國家有色金屬及電子材料分析測試中心）。賴諾普利原料藥（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批號：01、02、03）

表2 各元素雜質回歸方程、線性范圍、檢測限與定量限結果

2 方法與結果

2.1 儀器參數(shù)

等離子功率1500W，等離子體流量14L/min，檢測模式為KED，手動進樣器，溶液沖洗時間為35s，溶液提升時間為35s，停留時間為0.03s，掃描次數(shù)為50。

2.2 溶液配制

稀釋劑：取40mL硝酸和1960mL純化水，混勻。

內標溶液：精密量取Be標準溶液2000μl、Sc標準溶液2000μl、Ge標準溶液2000μl、Rh標準溶液200μl、In標準溶液500μl和Bi標準溶液100μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻；精密量取500μl，置500mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻。

標準儲備溶液：精密量取Li標準溶液2500μl、V標準溶液100μl、Co標準溶液50μl、Ni標準溶液250μl、Pd標準溶液100μl、As標準溶液250μl、Cd標準溶液50μl、Hg標準溶液100μl和Pb標準溶液50μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻；精密量取2500μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻。

標準曲線溶液：精密量取標準儲備溶液100μl、250μl、500μl、750μl、1000μl，分別置50ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：取本品約100mg，精密稱定，置50mL離心管內，加稀釋劑20mL，充分搖勻后，用稀釋劑轉移至50mL量瓶中并稀釋至刻度，混勻。

2.3 方法學驗證

2.3.1 線性和范圍

取標準曲線溶液和空白溶液（稀釋劑），以各元素濃度為橫坐標，待測元素與內標元素的響應比值為縱坐標，繪制標準曲線，結果見表2，結果表明本方法各元素線性良好。

2.3.2 檢測限與定量限

取空白溶劑（稀釋劑）連續(xù)測定10次，檢測限LOD =3.3*SD/b，定量限LOQ =10*SD/b（SD是10針空白響應值的標準偏差，b是相應元素的標準曲線方程的斜率），結果見表2。

2.3.3 準確度

取本品約100mg，精密稱定，置50mL離心管內，加稀釋劑20mL，分別精密加入標準儲備溶液250μl、500μl、750μl，充分搖勻后，用稀釋劑轉移至50mL量瓶中并稀釋至刻度，混勻，分別作為50%、100%、150加標回收率溶液；各平行配制3份。按“2.1”項參數(shù)進行測定，計算各元素雜質的加標回收率平均值及RSD。結果見表3，結果表明本方法準確度良好。

2.3.4 重復性和中間精密度

按準確度項下方法配制6份100%加標回收率溶液，考察6份100%加標回收率溶液回收率的RSD，作為重復性結果。不同時間不同試驗人員按準確度項下方法配制6份100%加標回收率溶液，計算12份100%加標回收率溶液回收率（包括重復性）的RSD，作為中間精密度結果。結果見表3，結果表明本方法重復性與中間精密度均良好。

表3 準確度、重復性及中間精密度結果

2.4 樣品測定

取3批賴諾普利原料藥，按“2.2”項下配制供試品溶液，計算元素雜質含量，結果見表4，3批次賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質含量均低于ICH規(guī)定限度。

表4 樣品中元素雜質測定結果

3 結語

本文建立ICP-MS法，簡單快速，靈敏度高，準確性好，可用于賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質的同時測定。